Amitriptilina cloridrato-ZN

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AMITRIPTILINA CLORIDRATO-ZN (AMITRIPTYLINE HYDROCHLORID-ZN)

Composizione:

principio attivo: amitriptiline;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di amitriptilina, calcolato in base all'amitriptilina, 10 mg;

eccipienti: glucosio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidepressivi. Inibitori non selettivi del reuptake neuronale dei monoamini. Codice ATC N06A A09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. Amitriptilina cloridrato-ZN è un antidepressivo triciclico, inibitore non selettivo del reuptake neuronale dei monoamini. Esso esercita un marcato effetto timoleptico, appartenendo al gruppo degli antidepressivi maggiori. L'effetto timolettico si associa ad un pronunciato effetto sedativo. Amitriptilina cloridrato-ZN esercita inoltre effetti antisertoninici, antistaminici e anticolinergici.

Farmacocinetica. Amitriptilina cloridrato-ZN si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 90%. Viene metabolizzato nel fegato con formazione di metaboliti farmacologicamente attivi – nortriptilina e dinorotriptilina. L'emivita di eliminazione è di circa 17-30 ore, talvolta più lunga. Viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti con le urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Depressioni endogene, compreso episodio depressivo, disturbo depressivo ricorrente; disturbo bipolare, episodio depressivo attuale.

Controindicazioni. Ipersensibilità all'amitriptilina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Glaucoma, ipertrofia prostatica, atonia della vescica urinaria.

Infarto miocardico recente. Qualsiasi tipo di blocco o alterazione del ritmo cardiaco, nonché insufficienza delle arterie coronariche.

La somministrazione contemporanea di amitriptilina e inibitori della monoamminossidasi (IMAO) è controindicata a causa del rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico (insieme di sintomi che può includere agitazione ansiosa, confusione mentale, tremore, mioclono e ipertermia).

Il trattamento con amitriptilina può essere iniziato 14 giorni dopo l’interruzione dell’assunzione di IMAO irreversibili non selettivi, e non prima di 1 giorno dall’interruzione dell’uso di farmaci a azione reversibile come moclobemide e selegilina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Combinazioni controindicate

Inibitori della MAO (non selettivi, nonché selettivi A (moclobemide) e B (selegilina)) – rischio di sindrome serotoninergica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Combinazioni indesiderabili

Simpaticomimetici: l’amitriptilina può potenziare gli effetti cardiovascolari di adrenalina, efedrina, isoprenalina, noradrenalina, fenilefrina e fenilpropanolammina.

Bloccanti neuronali adrenergici: gli antidepressivi triciclici possono interferire con gli effetti antipertensivi di guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e metildopa.

Si raccomanda di rivedere l’intero schema terapeutico antipertensivo durante il trattamento con antidepressivi triciclici.

Agenti anticolinergici: gli antidepressivi triciclici possono potenziare gli effetti di questi farmaci sugli organi visivi, sul SNC, sull’intestino e sulla vescica urinaria; si deve evitare l’uso contemporaneo a causa del rischio aumentato di ostruzione intestinale paralitica e iperpiressia.

Medicinali che causano allungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma, tra cui farmaci antiaritmici (chinidina), antistaminici (astemizolo e terfenadina), alcuni farmaci antipsicotici (in particolare pimozide e sertindolo), cisapride, galofantrina e solatolo possono aumentare la probabilità di aritmie ventricolari se assunti contemporaneamente agli antidepressivi triciclici.

Antifungini, come fluconazolo e terbinafina, possono causare un aumento della concentrazione plasmatica degli antidepressivi triciclici e della tossicità associata. Sono stati riportati casi di perdita di coscienza e insorgenza di tachicardia ventricolare polimorfa caotica.

Depressori del SNC: l’amitriptilina può potenziare gli effetti dell’alcol, dei barbiturici e di altri agenti depressori del SNC.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica degli antidepressivi triciclici

Gli antidepressivi triciclici, inclusa l’amitriptilina, sono metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 epatico. L’attività del CYP2D6 è polimorfica nella popolazione ed è inibita da numerosi farmaci psicotropi e da altri medicinali, come neurolettici, inibitori della ricaptazione della serotonina (ad eccezione del citalopram, che è un inibitore molto debole di questo isoenzima), beta-bloccanti e farmaci antiaritmici.

Esempi di inibitori forti del CYP2D6 sono bupropione, fluoxetina, paroxetina e chinidina. Questi farmaci possono causare una riduzione significativa del metabolismo e un aumento marcato della concentrazione plasmatica degli antidepressivi triciclici. È necessario monitorare il livello plasmatico degli antidepressivi triciclici quando vengono somministrati contemporaneamente a un altro farmaco noto come inibitore forte del CYP2D6. È necessario adeguare la dose di amitriptilina. Si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo di amitriptilina con duloxetina, un inibitore moderato del CYP2D6.

Negli enzimi CYP2C19 e CYP3A è coinvolto anche il metabolismo dell’amitriptilina.

Barbiturici e altri induttori enzimatici, come rifampicina e carbamazepina, possono aumentare il metabolismo e quindi ridurre i livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici, riducendone l’effetto antidepressivo.

Cimetidina e metilfenidato, nonché farmaci bloccanti dei canali del calcio, aumentano i livelli plasmatici delle sostanze tricicliche e la corrispondente tossicità.

Gli antidepressivi triciclici e i neurolettici inibiscono reciprocamente il proprio metabolismo; ciò può portare a una riduzione della soglia convulsiva e all’insorgenza di convulsioni. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di questi farmaci.

Antifungini come fluconazolo e terbinafina aumentano i livelli sierici di amitriptilina e nortriptilina. In presenza di etanolo, le concentrazioni plasmatiche libere di amitriptilina e di nortriptilina risultano aumentate.

Caratteristiche di impiego.

L'amitriptilina è controindicata in associazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di dosi elevate del farmaco aumenta la probabilità di sviluppare aritmie cardiache e grave ipotensione arteriosa. Tali condizioni possono manifestarsi anche con dosi normali in pazienti già affetti da patologie cardiache.

L'amitriptilina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi, ritenzione urinaria, ipertiroidismo, sintomi paranoici, nonché in caso di malattie epatiche o cardiovascolari.

Il rischio di depressione associata a un aumentato rischio di suicidio può persistere fino al raggiungimento di una remissione stabile e può insorgere spontaneamente durante il corso della terapia. Durante il trattamento con antidepressivi, i pazienti devono essere attentamente monitorati, specialmente all'inizio della terapia, per rilevare eventuali peggioramenti clinici e/o l'insorgenza di pensieri e comportamenti suicidari.

I pazienti con tendenze suicide non devono avere accesso a un elevato numero di medicinali.

La depressione è associata a un aumentato rischio di suicidio. Tale rischio può persistere fino al raggiungimento di una remissione stabile e può insorgere spontaneamente durante il corso della terapia. Poiché il miglioramento clinico può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o addirittura più tardi, i pazienti devono essere attentamente controllati finché non si verifica tale miglioramento. L'esperienza clinica generale indica che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali del recupero. I pazienti con anamnesi di eventi suicidari o con un elevato grado di pensieri suicidari prima dell'inizio del trattamento sono noti essere a maggior rischio di suicidio o tentativi di suicidio e devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio durante la terapia. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sugli antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni. Un'attenta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli a rischio elevato, deve accompagnare la terapia farmacologica, specialmente all'inizio del trattamento e dopo ogni modifica della dose. I pazienti (e i caregiver) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti nel comportamento, e di richiedere assistenza medica qualora tali sintomi si manifestino.

Particolare attenzione è richiesta quando si somministra amitriptilina a pazienti affetti da ipertiroidismo o a coloro che assumono farmaci contenenti ormoni tiroidei, poiché potrebbe svilupparsi aritmia cardiaca.

I pazienti anziani sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ipotensione ortostatica durante il trattamento con amitriptilina.

Nei pazienti con disturbi depressivo-maniacali è possibile una transizione verso la fase maniacale; in tal caso, il trattamento con amitriptilina deve essere interrotto immediatamente.

Nel trattamento del componente depressivo della schizofrenia, l'amitriptilina può causare un peggioramento dei sintomi psicotici. L'amitriptilina deve essere somministrata in combinazione con neurolettici.

In pazienti con una rara condizione di camera oculare poco profonda e angolo stretto, l'uso di amitriptilina può indurre attacchi acuti di glaucoma a causa della midriasi (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso di anestetici durante la terapia con antidepressivi triciclici o tetraciclici può aumentare il rischio di aritmie e ipotensione arteriosa. Se possibile, l'uso di amitriptilina deve essere sospeso alcuni giorni prima di un intervento chirurgico. In caso di intervento d'urgenza, è obbligatorio informare l'anestesista del trattamento in corso con amitriptilina.

Come altri farmaci psicotropi, l'amitriptilina può alterare la sensibilità all'insulina e al glucosio, richiedendo un aggiustamento della terapia antidiabetica nei pazienti affetti da diabete mellito; inoltre, la depressione stessa può manifestarsi con alterazioni dell'equilibrio glicemico nel paziente.

Sono stati riportati casi di iperpiressia durante l'uso di antidepressivi triciclici quando somministrati contemporaneamente ad agenti anticolinergici o neurolettici, specialmente in condizioni di caldo estremo.

L'interruzione improvvisa della terapia dopo un trattamento prolungato può causare sintomi di astinenza come cefalea, malessere, insonnia e irritabilità. Tali sintomi non sono segni di dipendenza farmacologica.

Durante il trattamento non si deve assumere alcol.

Reazioni cutanee gravi

Sono state riportate reazioni cutanee gravi con l'uso di amitriptilina, inclusa la sindrome da reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), potenzialmente letale o con esito fatale. Tali reazioni si verificano generalmente entro 2-6 settimane.

Durante la prescrizione del farmaco, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, il farmaco deve essere immediatamente sospeso. In nessun caso si deve riprendere il trattamento con amitriptilina in questi pazienti. Si deve valutare la possibilità di un trattamento alternativo (se necessario).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento. Il farmaco è controindicato durante la gravidanza.

Durante il trattamento deve essere interrotto l'allattamento al seno.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il farmaco è destinato all'uso in ambiente ospedaliero.

Nei pazienti in trattamento con Amitriptilina cloridrato-ZN si può verificare una compromissione dell'attenzione generale e della capacità di concentrazione, pertanto è proibito guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Nelle depressioni gravi, il trattamento può essere iniziato con la somministrazione parenterale del farmaco – per via intramuscolare o per infusione endovenosa lenta – in adulti alla dose di 25-40 mg da 3 a 4 volte al giorno. La durata del trattamento è di 3-12 somministrazioni. Successivamente è opportuno passare all’assunzione orale di amitriptilina cloridrato in forma di compresse.

Negli anziani il farmaco deve essere somministrato a dosi ridotte.

Compromissione renale di grado moderato: utilizzare con cautela.

Compromissione epatica di grado moderato: si raccomanda un’attenta titolazione della dose e, se possibile, la determinazione della concentrazione plasmatica del farmaco.

Popolazione pediatrica. L’amitriptilina cloridrato è controindicata nel trattamento della depressione nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) a causa dell’insufficiente disponibilità di dati sulla sicurezza ed efficacia. Il trattamento con amitriptilina è associato al rischio di reazioni avverse cardiovascolari in tutte le fasce d’età.

Sovradosaggio.

Manifestazioni cliniche: la sintomatologia può manifestarsi lentamente e in forma mascherata, ma talvolta in modo improvviso e acuto. Nelle prime fasi si osserva sonnolenza oppure eccitazione e allucinazioni. I sintomi anticolinergici comprendono midriasi, tachicardia, ritenzione urinaria, secchezza delle mucose e depressione della motilità intestinale. Sono possibili convulsioni, febbre, rapido sviluppo di depressione del sistema nervoso centrale (SNC). Il calo di coscienza può progredire fino al coma con depressione della funzione respiratoria.

Sintomi cardiaci: aritmie (tachiaritmie ventricolari, aleteamento-ritmo fibrillatorio, fibrillazione ventricolare). All’ECG si riscontrano tipicamente allungamento dell’intervallo PR, allargamento del complesso QRS, allungamento del QT, inversione o appiattimento dell’onda T, depressione del segmento ST, nonché blocchi cardiaci di grado variabile fino all’arresto cardiaco. L’allargamento del complesso QRS correla generalmente in modo chiaro con la gravità della tossicità dopo un’intossicazione acuta. Si sviluppa insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa e shock cardiogeno. Si instaura acidosi metabolica e ipokaliemia. Le segnalazioni post-marketing e la letteratura riportano casi di svelamento del sindrome di Brugada e di tracciati ECG tipo Brugada in seguito a sovradosaggio di amitriptilina.

Il sovradosaggio nei bambini può avere conseguenze gravi. I bambini sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di coma, cardiotoxicità, depressione respiratoria, convulsioni, iponatriemia, apatia, tachicardia sinusale, sonnolenza, nausea, vomito e iperglicemia.

Dopo il risveglio possono nuovamente manifestarsi confusione mentale, agitazione ansiosa, allucinazioni e atassia.

Trattamento: ricovero ospedaliero (in reparto di terapia intensiva). Il trattamento è di tipo sintomatico e di supporto. È indicato lo svuotamento gastrico mediante sondino e lavanda gastrica, anche in ritardo rispetto all’ingestione orale, nonché l’assunzione di carbone attivo. È indispensabile un accurato monitoraggio clinico anche nei casi apparentemente lievi. È necessario valutare lo stato di coscienza, il tipo di polso, la pressione arteriosa e la funzione respiratoria; a intervalli regolari vanno determinati gli elettroliti e i gas ematici. La pervietà delle vie aeree deve essere garantita, se necessario mediante intubazione. In generale, si raccomanda il ricorso alla ventilazione meccanica per prevenire possibili arresti respiratori. È necessario effettuare un monitoraggio ECG continuo per 3-5 giorni. In caso di allargamento dell’intervallo QRS, insufficienza cardiaca e aritmie ventricolari, può essere efficace la modulazione del pH ematico verso valori alcalini (somministrazione di soluzione di bicarbonato o iperventilazione) con rapida infusione di soluzione ipertonica di sodio cloruro (100-200 mmol di Na+).

Nelle aritmie ventricolari può essere impiegato un farmaco antiaritmico tradizionale, come ad esempio 50-100 mg di lidocaina (1-1,5 mg/kg) per via endovenosa, seguita da infusione continua alla velocità di 1-3 mg/min.

Se necessario, si proceda con cardioversione e defibrillazione. L’insufficienza circolatoria va corretta mediante plasmaespansori; nei casi gravi, con infusione di dobutamina (inizialmente 2-3 mcg/kg al minuto), aumentando il dosaggio in base all’effetto ottenuto. L’eccitazione e le convulsioni possono essere controllate con la somministrazione di diazepam.

La sensibilità al sovradosaggio è in larga misura individuale.

Negli adulti, dosi superiori a 500 mg possono causare intossicazione di grado medio o grave; dosi appena inferiori a 1000 mg sono state letali.

Effetti indesiderati

Nell'elenco degli effetti indesiderati riportato di seguito, per le classi di sistemi organici vengono utilizzati i termini MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

* - Sono stati segnalati casi di pensieri o comportamenti suicidali durante il trattamento o immediatamente dopo l’interruzione della terapia con amitriptilina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Studi epidemiologici, condotti principalmente in pazienti di età pari o superiore a 50 anni, hanno mostrato un aumentato rischio di fratture ossee nei pazienti in trattamento con SSRI e TCA. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Non mescolare con altri medicinali.

Confezionamento. 2 ml in una fiala. 5 fiale in un blister. 2 blister in una confezione.

2 ml in una fiala. 10 fiale in un blister. 1 blister in una confezione.

2 ml in una fiala. 10 fiale in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società a responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya narodu».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 61002, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykivs’ka, 41.

(Società a responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya narodu»)

Ucraina, 61013, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA»)