ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AMIOSTED (AMIOSTEDY)

Composizione:

principio attivo: amiodarone;

1 compressa contiene amiodarone cloridrato 200 mg;

eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro; sodio carbossimetilamido (intragranulare); lattosio monoidrato; povidone K-30; sodio carbossimetilamido (extragranulare); magnesio stearato; acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse rotonde biconvesse senza rivestimento, di colore da bianco a quasi bianco, con impressi «8» e «4» separati da una linea di frattura da un lato e «A» dall'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci antiaritmici di classe III. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Proprietà antiaritmiche. Prolungamento della fase 3 del potenziale d'azione del miocardio, principalmente dovuto all'inibizione dei canali del potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan-Williams). Riduzione della frequenza cardiaca grazie all'inibizione dell'automatismo del nodo senoatriale. Questo effetto non viene bloccato dall'atropina.

Azione antiadrenergica alfa e beta non competitiva.

Rallentamento della conduzione senoatriale, atriale e nodale, che diventa più marcato con l'aumento della frequenza cardiaca.

Assenza di modifiche della conduzione intraventricolare.

Aumento del periodo refrattario e riduzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari nei percorsi di conduzione atrioventricolari accessori.

Altre proprietà. Riduzione del consumo di ossigeno grazie a un moderato calo della resistenza vascolare periferica e della frequenza cardiaca.

Aumento del flusso ematico coronarico grazie all'azione diretta sui muscoli lisci dei vasi del miocardio e al mantenimento della gittata cardiaca nonostante la riduzione della pressione arteriosa e della resistenza vascolare periferica, in assenza di effetti inotropi negativi.

È stato effettuato un meta-analisi dei dati di 13 studi clinici prospettici randomizzati controllati, ai quali hanno partecipato 6553 pazienti recentemente colpiti da infarto miocardico (78%) o con insufficienza cardiaca cronica (22%).

La durata media del follow-up dei pazienti è stata compresa tra 0,4 e 2,5 anni. La dose giornaliera media di mantenimento del farmaco è variata da 200 a 400 mg.

Questo meta-analisi ha dimostrato che l'amiodarone riduce in modo statisticamente significativo la mortalità totale del 13% (IC 95%: 0,78–0,99; p=0,030) e la mortalità dovuta ad aritmie del 29% (IC 95%: 0,59–0,85; p=0,0003).

Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa dell'eterogeneità degli studi (differenze principalmente legate alle popolazioni incluse, alla durata del follow-up, alla metodologia utilizzata e ai risultati degli studi).

La percentuale di pazienti nei quali il farmaco è stato interrotto è risultata più alta nel gruppo trattato con amiodarone (41%) rispetto al gruppo placebo (27%).

Nel 7% dei pazienti trattati con amiodarone si è sviluppato ipotiroidismo, rispetto all'1% nel gruppo placebo. L'ipertiroidismo è stato diagnosticato nell'1,4% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

La pneumopatia interstiziale si è sviluppata nell'1,6% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati con partecipazione di bambini. Secondo dati pubblicati, la sicurezza dell'amiodarone è stata studiata in 1118 bambini con diversi tipi di aritmie.

Negli studi clinici, ai bambini sono state somministrate le seguenti dosi:

dose di carico: 10–20 mg/kg/die per 7–10 giorni (ovvero 500 mg/m²/die in base alla superficie corporea);
dose di mantenimento: deve essere utilizzata la dose efficace minima; in base alla risposta individuale, può variare tra 5 e 10 mg/kg/die (ovvero 250 mg/m²/die in base alla superficie corporea).

Farmacocinetica

L'amiodarone è una sostanza caratterizzata da un trasporto lento e da un'elevata affinità tissutale.

Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità dell'amiodarone può variare dal 30% all'80% (in media 50%), a seconda delle caratteristiche individuali del paziente. Dopo una singola dose, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 3–7 ore. L'attività terapeutica si manifesta mediamente entro una settimana dall'inizio del trattamento (da alcuni giorni a due settimane).

L'emivita dell'amiodarone è lunga e caratterizzata da una marcata variabilità interindividuale (da 20 a 100 giorni). Nei primi giorni di trattamento, il farmaco si accumula nella maggior parte dei tessuti corporei, in particolare nel tessuto adiposo. L'eliminazione inizia dopo alcuni giorni e il rapporto tra assunzione ed eliminazione raggiunge l'equilibrio entro uno o più mesi, a seconda del paziente.

Queste caratteristiche giustificano l'uso di dosi di carico per raggiungere rapidamente i livelli tissutali necessari all'attività terapeutica.

Una parte dello iodio viene separata dal composto ed eliminata con le urine sotto forma di ioduro; con una dose giornaliera di amiodarone di 200 mg, l'eliminazione di iodio è di 6 mg/24 ore. Il resto del composto, e quindi la maggior parte dello iodio, viene escreto con le feci dopo il transito epatico.

Poiché una quantità trascurabile di farmaco viene eliminata con le urine, nei pazienti con insufficienza renale possono essere utilizzate le dosi abituali.

Dopo l'interruzione del farmaco, l'eliminazione prosegue per diversi mesi. Si deve notare che l'attività residua del farmaco può persistere per un periodo compreso tra 10 giorni e 1 mese.

L'amiodarone viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4 e anche dal citocromo CYP2C8. L'amiodarone e il suo metabolita desetilamiodarone sono, in vitro, potenziali inibitori dei citocromi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e CYP2C8. L'amiodarone e il desetilamiodarone possono inoltre inibire la funzione di proteine trasportatrici come la glicoproteina P e il trasportatore di cationi organici di tipo 2 (OCT2). I risultati di uno studio indicano un aumento della concentrazione della creatinina dello 1,1% (substrato OCT2).

I dati degli studi in vivo indicano interazioni tra amiodarone e substrati del CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e della glicoproteina P.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati con partecipazione di bambini. I dati disponibili limitati non indicano differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini.

Dati degli studi preclinici. I risultati di uno studio di cancerogenicità di due anni sugli animali hanno mostrato che l'amiodarone provoca un aumento della frequenza di tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in animali di entrambi i sessi a esposizioni clinicamente rilevanti. Poiché i risultati degli studi sulla mutagenicità sono risultati negativi, lo sviluppo di questo tipo di tumori è probabilmente spiegato da un meccanismo epigenetico piuttosto che genotossico. Gli studi sugli animali non indicano lo sviluppo di carcinomi, ma si osserva una iperplasia follicolare della tiroide dose-dipendente. Questi effetti sulla tiroide negli animali potrebbero essere dovuti all'influenza dell'amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio degli ormoni tiroidei. Questi dati hanno un basso valore predittivo per l'uso del farmaco nell'uomo.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Prevenzione delle ricadute di:

tachicardia ventricolare che mette in pericolo la vita del paziente: il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con monitoraggio continuo dello stato del paziente;
tachicardia ventricolare sintomatica (documentata), che porta all'incapacità lavorativa;
tachicardia sopraventricolare (documentata), che richiede trattamento e nei casi in cui altri farmaci non hanno effetto terapeutico o sono controindicati;
fibrillazione ventricolare.

Trattamento della tachicardia sopraventricolare: rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Malattia coronarica e/o disfunzione del ventricolo sinistro (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni

Bradicardia sinusale, blocco cardiaco sinoatriale, salvo nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Sindrome del nodo del seno (rischio di arresto del nodo del seno), salvo nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Gravi disturbi della conduzione atrioventricolare, salvo nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Ipertiroidismo, a causa del possibile peggioramento con l'assunzione di amiodarone.

Ipersensibilità nota all'iodio, all'amiodarone o a uno degli eccipienti del medicinale.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento al seno.

Combinazione con farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsades de pointes» (esclusi gli agenti antiparassitari, i neurolettici e la metadone):

farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
altri medicinali, come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone i.v., domperidone, drenedaron, eritromicina i.v., levofloxacina, mechtazine, mizolastina, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina i.v., toremifene, vincamina i.v. (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
telaprevir;
cobicistat.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Antiaritmici

Molti farmaci antiaritmici inibiscono l'automatismo, la conduzione e la contrattilità miocardica.

L'uso contemporaneo di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può essere utile, ma generalmente richiede un attento monitoraggio clinico ed ECG. L'uso concomitante di farmaci antiaritmici che possono indurre «torsades de pointes» (come amiodarone, disopiramide, composti della chinidina, sotalolo) è controindicato.

L'uso concomitante di farmaci antiaritmici della stessa classe non è raccomandato, salvo in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di effetti collaterali cardiaci.

L'uso concomitante di amiodarone con medicinali che esercitano un effetto inotropo negativo favorisce la bradicardia e/o rallenta la conduzione atrioventricolare, pertanto richiede un attento monitoraggio clinico ed ECG.

Medicinali che possono indurre lo sviluppo di «torsades de pointes»

Questa aritmia grave può essere indotta da alcuni medicinali, indipendentemente dal fatto che appartengano o meno ai farmaci antiaritmici. I fattori favorevoli includono ipokaliemia (vedi sottosezione «Farmaci che riducono il potassio»), bradicardia (vedi sottosezione «Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco») o un allungamento congenito o acquisito preesistente dell'intervallo QT.

Tra i medicinali che possono indurre «torsades de pointes» rientrano, in particolare, gli antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vincamina, tale interazione si verifica solo con formulazioni per somministrazione endovenosa.

L'uso concomitante di due medicinali, ciascuno dei quali favorisce l'insorgenza di «torsades de pointes», è generalmente controindicato.

Tuttavia, metadone, farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) e neurolettici, quando il loro uso è considerato assolutamente necessario, non sono controindicati, ma non sono raccomandati per l'uso concomitante con altri medicinali che favoriscono l'insorgenza di «torsades de pointes».

Medicinali che rallentano il ritmo cardiaco

Molti medicinali possono causare bradicardia, in particolare antiaritmici di classe Ia, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, digitossici, pilocarpina e inibitori colinesterasici.

Effetti dell'amiodarone su altri medicinali

Amiodarone e/o il suo metabolita desetilamiodarone inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l'esposizione ai loro substrati. A causa della lunga durata dell'effetto dell'amiodarone, tali interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento con amiodarone.

Effetto di altri medicinali sull'amiodarone

Gli inibitori di CYP3A4 e CYP2C8 possono potenzialmente inibire il metabolismo dell'amiodarone e quindi aumentarne l'esposizione.

Gli inibitori di CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo e alcuni medicinali) in genere non devono essere assunti durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»)

Medicinali che possono indurre «torsades de pointes» (esclusi gli antiparassitari, i neurolettici e la metadone; vedi sottosezione «Combinazioni non raccomandate»):

farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);
altri medicinali, come: composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone i.v., domperidone, drenedaron, eritromicina i.v., levofloxacina, mechtazine, mizolastina, vincamina i.v., moxifloxacina, prucalopride, spiramicina i.v., toremifene.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Telaprevir. Disturbi dell'automatismo e della conduzione dei cardiomiociti con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di aumento delle reazioni avverse indotte da amiodarone a causa della riduzione del metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

Sofosbuvir. Solo nei pazienti che ricevono una terapia combinata doppia con daclatasvir/sofosbuvir o ledipasvir/sofosbuvir: bradicardia, potenzialmente sintomatica o addirittura letale. Se l'uso di tale combinazione non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio clinico e ECG, specialmente nelle prime settimane di terapia combinata.

Substrati di CYP3A4. Amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di CYP3A4, portando a un potenziale aumento della tossicità di questi substrati.

Ciclosporina. Aumento delle concentrazioni sieriche di ciclosporina a causa della riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici.

Durante il trattamento con amiodarone, è necessario effettuare la determinazione quantitativa della concentrazione di ciclosporina nel sangue, monitorare la funzionalità renale e adeguare le dosi di ciclosporina. Diltiazem per iniezione. Rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare. Se l'uso di questa combinazione non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti indotti da bradicardia, potenzialmente letale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi di compensazione adrenergica. Dopo la somministrazione della prima dose, è necessario un monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo per 24 ore.

Verapamil per iniezione. Rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare. Se l'uso di questa combinazione non può essere evitato, è estremamente importante effettuare un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Farmaci antiparassitari che possono indurre «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Se possibile, uno dei due farmaci deve essere sospeso. Se l'uso di questa combinazione non può essere evitato, è estremamente importante effettuare una valutazione preliminare dell'intervallo QT e un monitoraggio ECG.

Neurolettici che possono indurre «torsades de pointes» (amisulpride, clorpromazina, tiacemazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixolo). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Metadone. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Fluorochinoloni, esclusi levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Lassativi stimolanti. Rischi aumentati di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare «torsades de pointes» (il fattore scatenante è l'ipokaliemia). Prima della somministrazione del farmaco, è necessario correggere qualsiasi ipokaliemia e effettuare monitoraggio ECG, monitoraggio clinico e controllo dei livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento della concentrazione plasmatica di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso

Substrati della glicoproteina P. Amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede che l'uso concomitante con substrati della glicoproteina P aumenti la loro concentrazione nel sangue.

Digitossici. Inibizione dell'automatismo (bradicardia eccessiva) e alterazione della conduzione atrioventricolare.

Con l'uso di digossina si osserva un aumento del livello di digossina nel sangue a causa della riduzione del suo clearance, richiedendo monitoraggio ECG e clinico. Se necessario, è necessario controllare il livello di digossina nel sangue e adeguare la dose di digossina. Dabigatran. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran con aumento del rischio di emorragie. Se dabigatran viene utilizzato dopo un intervento chirurgico, è necessario un monitoraggio clinico e l'adeguamento della dose di dabigatran se necessario, ma la dose non deve superare 150 mg/giorno.

Poiché amiodarone ha un lungo emivita, le interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento con amiodarone. Substrati di CYP2C9. Amiodarone aumenta la concentrazione di sostanze che sono substrati di CYP2C9, come antagonisti della vitamina K o fenitoina, a causa dell'inibizione degli enzimi citocromo P450 2C9.

Antagonisti della vitamina K. Potenziamento degli effetti degli antagonisti della vitamina K e aumento del rischio di emorragie. Il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR) deve essere effettuato più frequentemente. La dose dell'antagonista della vitamina K deve essere adeguata durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua interruzione.

Fenitoina (per estrapolazione – anche fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con segni di sovradosaggio, in particolare segni neurologici (inibizione del metabolismo epatico della fenitoina). È necessario effettuare monitoraggio clinico, controllare la concentrazione di fenitoina nel plasma e, se necessario, adeguare la dose di fenitoina.

Substrati di CYP2D6:

Flecainide. Amiodarone aumenta la concentrazione plasmatica di flecainide inibendo il citocromo CYP2D6. Pertanto, è necessario adeguare la dose di flecainide.

Substrati di CYP3A4: amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di questo citocromo, aumentando così la tossicità di questi substrati.

Statiniche (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). L'uso concomitante di amiodarone e statine metabolizzate tramite CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina, aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). Nell'uso concomitante con amiodarone, si raccomanda l'uso di statine che non sono metabolizzate tramite CYP3A4.

Altri medicinali metabolizzati tramite CYP3A4 (lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, fentanil, midazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). Amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica di queste molecole, portando a un potenziale aumento della loro tossicità.

Lidocaina.* Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, che può portare a reazioni avverse neurologiche e cardiache a causa dell'inibizione da parte di amiodarone del metabolismo epatico. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG, e se necessario, determinazione quantitativa delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina. Se necessario, le dosi di lidocaina devono essere adeguati durante e dopo il trattamento con amiodarone.
Tacrolimus.* Aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue a causa dell'inibizione del suo metabolismo da parte di amiodarone. È necessario effettuare la determinazione quantitativa della concentrazione di tacrolimus nel sangue, monitorare la funzionalità renale e adeguare la dose di tacrolimus quando usato contemporaneamente ad amiodarone e dopo la sua interruzione.
Beta-bloccanti, esclusi sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (combinazione che richiede precauzioni nell'uso).* Alterazione dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi di compensazione simpatica). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.
Beta-bloccanti utilizzati per insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo).* Alterazione dell'automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG regolare. Esmololo. Alterazione della contrattilità, dell'automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi di compensazione simpatica). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.
Diltiazem per uso orale.* Rischio di bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.
Verapamil per uso orale.* Rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.
Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina).* Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico durante l'uso concomitante di questi farmaci.

Farmaci che riducono il potassio: diuretici che riducono il potassio (singoli o in combinazione), lassativi stimolanti, anfotericina B (per somministrazione i.v.), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes» (l'ipokaliemia è un fattore favorevole). È necessario correggere l'ipokaliemia prima della somministrazione del medicinale e effettuare controllo ECG, dei livelli di elettroliti e monitoraggio clinico.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco.* Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda monitoraggio clinico ed ECG. Orlistat. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, controllo ECG. Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti da tamsulosina a causa dell'inibizione del suo metabolismo epatico. È necessario effettuare monitoraggio clinico e, se necessario, adeguare la dose di tamsulosina durante e dopo il trattamento con un inibitore enzimatico.
Voriconazolo.* Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare «torsades de pointes », poiché è possibile una riduzione del metabolismo di amiodarone. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, adeguare la dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione

Pilocarpina.* Rischio di sviluppare bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che rallentano il ritmo cardiaco).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Effetti sul cuore. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessario eseguire un ECG e determinare il livello di potassio nel siero ematico.

Nei pazienti anziani, durante il trattamento con il medicinale, può manifestarsi un aumento del rallentamento della frequenza cardiaca.

L'amiodarone induce alterazioni dell'ECG. Queste alterazioni comprendono l'allungamento dell'intervallo QT dovuto ad un prolungamento della ripolarizzazione, con possibile comparsa dell'onda U. Tali modifiche rappresentano un segno dell'effetto terapeutico del medicinale e non della sua tossicità.

L'insorgenza, durante il trattamento, di blocco AV di II o III grado, di blocco sinoatriale o di blocco bifascicolare richiede l'interruzione del medicinale. L'insorgenza di un blocco AV di I grado richiede un monitoraggio più stretto del paziente.

Sono stati riportati casi di comparsa di una nuova aritmia o di peggioramento di un'aritmia già esistente (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tale effetto proaritmico può manifestarsi soprattutto in presenza di fattori predisponenti all'allungamento dell'intervallo QT, in particolare con l'uso di determinate associazioni di medicinali e in caso di ipokaliemia (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di tachicardia indotta da medicinali di tipo torsades de pointes con l'amiodarone è considerato inferiore rispetto ad altri antiaritmici in pazienti con analogo grado di allungamento dell'intervallo QT.

Disturbi della tiroide. Questo medicinale contiene iodio e pertanto influenza i risultati di alcuni parametri funzionali della tiroide (assorbimento di iodio radioattivo, livelli di iodio legato alle proteine). Tuttavia, i parametri funzionali della tiroide T3, T4 e l'analisi ad alta sensibilità per la TSH rimangono interpretabili. L'amiodarone può causare alterazioni della funzione tiroidea, specialmente nei pazienti con disfunzione tiroidea in anamnesi. Si raccomanda la determinazione quantitativa della TSH in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, regolarmente durante la terapia e per alcuni mesi dopo l'interruzione del medicinale, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi polmonari. L'insorgenza di dispnea o tosse non produttiva, isolata o associata a un peggioramento delle condizioni generali, deve essere considerata un possibile segno di tossicità polmonare del medicinale, ad esempio lo sviluppo di polmonite interstiziale, e richiede un esame radiologico del paziente (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica all'inizio dell'assunzione del medicinale e successivamente a intervalli periodici durante il trattamento con amiodarone (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi neuro-muscolari. L'amiodarone può causare neuropatia periferica sensitivo-motoria o mista e miopatia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi degli organi della vista. In caso di comparsa di visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, è necessario effettuare immediatamente un esame oculistico completo, compresa l'oftalmoscopia. Lo sviluppo di neuropatia o neurite ottica indotte dall'amiodarone richiede l'interruzione del medicinale, poiché la prosecuzione del trattamento può portare al peggioramento delle alterazioni fino alla cecità (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee gravi. Possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o letali, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di segni o sintomi indicativi di tali condizioni (ad esempio eruzione cutanea progressiva con formazione di bolle o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con amiodarone deve essere immediatamente interrotto.

Bradicardia grave. In pazienti trattati con amiodarone in associazione con sofosbuvir, da solo o in combinazione con altri farmaci antivirali diretti per il trattamento dell'epatite C, come daklatasvir, simeprevir o ledipasvir, sono stati riportati casi di bradicardia grave, potenzialmente pericolosa per la vita, e gravi disturbi della conduzione cardiaca. Pertanto, l'uso concomitante di questi medicinali con amiodarone non è raccomandato.

Se non è possibile evitare l'associazione di questi medicinali con amiodarone, è necessario effettuare un monitoraggio attento dei pazienti all'inizio del trattamento con sofosbuvir, da solo o in combinazione con altri farmaci antivirali diretti. I pazienti con noto alto rischio di bradiaritmia devono essere sottoposti a monitoraggio continuo per almeno 48 ore dopo l'inizio del trattamento con sofosbuvir.

A causa del lungo emivita dell'amiodarone, un monitoraggio adeguato deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto l'assunzione di amiodarone nei mesi precedenti l'inizio del trattamento con sofosbuvir, da solo o in combinazione con altri farmaci antivirali diretti.

I pazienti che ricevono questi medicinali per il trattamento dell'epatite C in combinazione con amiodarone, indipendentemente dall'assunzione di altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere informati sui sintomi della bradicardia e dei gravi disturbi della conduzione cardiaca e devono essere avvertiti di richiedere immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Disturbi legati alle interazioni con altri medicinali. Le associazioni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») con i seguenti medicinali:

beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (associazione controindicata) ed esmololo (associazione che richiede precauzioni);
verapamil e diltiazem

devono essere considerate solo per la prevenzione di aritmie ventricolari pericolose per la vita. L'uso concomitante di amiodarone non è raccomandato con i seguenti medicinali: ciclosporina, diltiazem (per iniezione) o verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, tiacemazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixolo), fluorochinoloni (ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Disturbi legati agli eccipienti. Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non è raccomandato nei pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio e galattosio (malattie ereditarie rare).

Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia: è importante considerare qualsiasi situazione in cui il paziente possa essere a rischio di ipokaliemia, poiché l'ipokaliemia può indurre effetti proaritmici. L'ipokaliemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con amiodarone.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono più frequentemente associati all'assunzione eccessiva del medicinale; possono essere evitati o minimizzati con un rigoroso rispetto della dose di mantenimento minima.

Durante il trattamento con il medicinale, ai pazienti si raccomanda di evitare l'esposizione al sole o di adottare misure di protezione contro i raggi solari.

La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati.

A causa del possibile aumento della soglia di defibrillazione e/o della soglia di stimolazione nei pazienti con defibrillatore cardiaco impiantato o pacemaker, è necessario verificare tale soglia prima dell'inizio del trattamento con amiodarone, più volte dopo l'inizio della terapia e ogni volta che si modifica la dose del medicinale.

Anestesia. L'anestesista deve essere informato prima dell'intervento chirurgico che il paziente sta assumendo amiodarone.

Gli effetti indesiderati del trattamento cronico con amiodarone possono aumentare il rischio emodinamico associato all'anestesia generale o locale. Tali effetti includono, in particolare, bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e alterazioni della conduzione cardiaca.

Inoltre, sono stati osservati alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto nel periodo postoperatorio precoce in pazienti trattati con amiodarone. Per tale motivo, si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti durante la ventilazione meccanica (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disfunzione primaria del trapianto dopo trapianto cardiaco

Studi retrospettivi hanno associato l'uso di amiodarone da parte del ricevente prima del trapianto cardiaco a un aumentato rischio di disfunzione primaria del trapianto (DPT). La DPT è una complicanza potenzialmente letale dopo il trapianto cardiaco, caratterizzata da disfunzione del ventricolo sinistro, destro o di entrambi, che si manifesta entro le prime 24 ore dall'intervento e non ha una causa secondaria identificabile (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La DPT grave può essere irreversibile.

Nei pazienti in lista d'attesa per trapianto cardiaco, si deve considerare la possibilità di utilizzare un antiaritmico alternativo il più presto possibile prima del trapianto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni, pertanto non si prevedono effetti malformativi nell'uomo. Attualmente, le sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi ben condotti su due specie.

I dati clinici disponibili non sono sufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o fetotossici dell'amiodarone quando somministrato a dosi terapeutiche nel I trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a legare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se il medicinale è stato assunto prima di tale periodo. Tuttavia, l'eccesso di iodio fornito con l'uso di questo medicinale durante il periodo di assunzione può causare ipotiroidismo nel feto o addirittura lo sviluppo di un quadro clinico di ipotiroidismo fetale (sviluppo di gozzo).

A causa dell'effetto dell'amiodarone sulla tiroide fetale, questo medicinale è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio del trattamento superi il rischio associato.

Allattamento. L'amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, vengono escreti nel latte materno in quantità maggiori rispetto a quelle presenti nel plasma materno. A causa del rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Si deve considerare la possibilità di sviluppare effetti indesiderati a carico del sistema nervoso e degli organi della vista.

Modalità e posologia di somministrazione

Trattamento iniziale. La dose raccomandata abituale del medicinale è di 200 mg (1 compressa) 3 volte al giorno per 8–10 giorni. In alcuni casi, per il trattamento iniziale vengono utilizzate dosi più elevate (4–5 compresse al giorno), ma sempre per un breve periodo e sotto controllo elettrocardiografico.

Trattamento di mantenimento. Deve essere utilizzata la dose efficace minima. A seconda della risposta del paziente al trattamento, la dose di mantenimento negli adulti può variare da ½ compressa al giorno (1 compressa ogni 2 giorni) fino a 2 compresse al giorno.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di amiodarone nei bambini non sono state valutate; pertanto, l'uso del medicinale nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto di amiodarone per somministrazione orale non sono sufficientemente documentati. Sono stati riportati alcuni casi di insorgenza di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes», e danni epatici. Il trattamento deve essere sintomatico. Data il profilo farmacocinetico di questo medicinale, si raccomanda di monitorare lo stato del paziente, in particolare la funzione cardiaca, per un periodo di tempo piuttosto lungo. L'amiodarone e i suoi metaboliti non vengono eliminati mediante dialisi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza:

molto comune (> 10 %); comune (> 1 %, < 10 %); non comune (> 0,1 %, < 1 %); raro (> 0,01 %, < 0,1 %); molto raro (< 0,01 %); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Disturbi dell'organo della vista

Molto comune. Depositi microscopici nella cornea in quasi tutti gli adulti, generalmente localizzati sotto l'iride, che non richiedono la sospensione di amiodarone. In casi eccezionali, questi depositi sono associati a fenomeni di aloni colorati in presenza di luce abbagliante o a offuscamento della vista.

I depositi microscopici nella cornea consistono in complessi depositi lipidici ed sono sempre completamente reversibili dopo la sospensione del farmaco.

Molto raro. Neuropatia del nervo ottico (neurite ottica), che può progredire fino alla cecità totale, e, in base all'esame del fondo oculare, edema della papilla ottica, che può progredire fino a un calo più o meno grave dell'acuità visiva. La relazione causale di questo effetto indesiderato con l'assunzione di amiodarone non è stata stabilita al giorno d'oggi. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti di tale effetto indesiderato, si raccomanda la sospensione di amiodarone.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune. Fotosensibilizzazione. Si raccomanda di evitare l'esposizione alla radiazione solare (e alla radiazione ultravioletta in generale) durante il trattamento con il farmaco. Comune. Pigmentazione cutanea di colore bluastro o grigio-bluastro, che si manifesta dopo un trattamento prolungato con dosi giornaliere elevate del farmaco e scompare lentamente dopo la sua interruzione (nell'arco di 10-24 mesi).

Molto raro. Eritema in seguito a radioterapia. Eruzioni cutanee, generalmente aspecifiche. Dermatite esfoliativa, sebbene la relazione causale di questo effetto indesiderato con l'assunzione del farmaco non sia chiaramente stabilita al giorno d'oggi. Alopecia.

Frequenza non nota. Eczema. Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, tra cui necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson. Dermatite bollosa. Sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi endocrini

Disturbi del sistema endocrino

Effetti indesiderati sulla tiroide.

Molto comune. A meno che non siano presenti segni clinici di disfunzione tiroidea, le alterazioni dei livelli ormonali tiroidei nel sangue ("non correlate all'assunzione del farmaco"), come aumento del livello di T4 e livello normale o leggermente ridotto di T3, non richiedono la sospensione del farmaco.

Comune. Ipotiroidismo caratterizzato da sintomi tipici: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, sonnolenza. Un significativo aumento del livello di TSH conferma tale diagnosi. Dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco, la funzione tiroidea normale si ripristina gradualmente nell'arco di 1-3 mesi. La sospensione del farmaco non è obbligatoria: se l'uso di amiodarone è necessario, il trattamento può essere continuato in combinazione con terapia sostitutiva ormonale tiroidea mediante levotiroxina. Le dosi di L-tiroxina possono essere aggiustate in base al livello di TSH.

L'ipertiroidismo è più difficile da diagnosticare: la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso senza causa apparente, ridotta efficacia dei farmaci antianginosi e/o antiaritmici); nei pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici, fino al tireotossicosi.

Un significativo abbassamento del livello di TSH ad alta sensibilità conferma tale diagnosi. In tal caso è necessario sospendere obbligatoriamente amiodarone, il che di solito è sufficiente per ottenere la normalizzazione clinica entro 3-4 settimane. Poiché casi gravi di questo effetto indesiderato possono essere letali, è necessario iniziare immediatamente un'adeguata terapia. Se il problema è causato da tireotossicosi (direttamente o per il suo impatto sull'equilibrio cardiaco instabile), la variabilità dell'efficacia dei farmaci antitiroidei sintetici impone la raccomandazione di assumere alte dosi di corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo sufficientemente lungo (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo che si protraggono per diversi mesi dopo la sospensione di amiodarone.

Altri disturbi endocrini

Casi molto rari di SAIA (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), specialmente se amiodarone viene somministrato contemporaneamente a farmaci che possono indurre iponatriemia. Vedere anche "Risultati degli studi".

Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino

Comune. Sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale diffusa o alveolare e bronchiolite oblitterante con polmonite di tipo sclerotico, talvolta con esito letale. L'insorgenza di dispnea durante sforzo fisico o tosse secca, isolata o associata a peggioramento delle condizioni generali (affaticamento aumentato, perdita di peso e lieve aumento della temperatura corporea), richiede un esame radiologico e, se necessario, la sospensione del farmaco, poiché queste malattie polmonari possono portare a fibrosi polmonare.

La precoce sospensione di amiodarone, con o senza terapia con corticosteroidi, porta alla graduale scomparsa della sintomatologia. I sintomi clinici di solito scompaiono entro 3-4 settimane; il miglioramento radiologico e della funzionalità polmonare avviene più lentamente (nell'arco di alcuni mesi).

Sono stati registrati alcuni casi di sviluppo di pleurite, solitamente associata a pneumopatia interstiziale.

Molto raro. Broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria acuta, specialmente in pazienti con asma bronchiale. Sindrome da distress respiratorio acuto, in singoli casi con esito letale, talvolta nei primi periodi dopo interventi chirurgici (si sospettava una possibile interazione con alte dosi di ossigeno) (vedere sezione "Proprietà particolari").

Frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Sono stati riportati casi di emorragia polmonare, che in alcuni casi può manifestarsi con emottisi. Questi effetti indesiderati polmonari sono spesso associati a pneumopatia indotta da amiodarone.

Disturbi del sistema nervoso

Comune. Tremore o altra sintomatologia extrapiramidale. Disturbi del sonno, inclusi incubi notturni. Neuropatia periferica sensorio-motoria o neuropatia periferica mista. Non comune. Miotite. Neuropatie periferiche sensoriali, motorie o miste e miopatie possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, ma talvolta insorgono dopo diversi anni. Questi effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Tuttavia, il recupero può essere incompleto, molto lento e osservato solo dopo alcuni mesi dall'interruzione del farmaco.

Molto raro. Atassia cerebellare. Ipertensione endocranica benigna, cefalea. In caso di insorgenza di cefalea, è necessario effettuare un esame per determinarne la possibile causa.

Frequenza non nota. Sindrome parkinsoniana, parosmia.

Disturbi epatici e delle vie biliari

Sono stati riportati casi di danno epatico; questi casi sono stati diagnosticati in base all'aumento dei livelli di transaminasi nel siero. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati. Molto comune. Aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (1,5-3 volte superiore al normale), che scompare dopo la riduzione della dose del farmaco o persino spontaneamente.

Comune. Danno epatico acuto con aumento delle transaminasi nel sangue e/o con ittero, inclusa insufficienza epatica, talvolta letale, che richiede la sospensione del farmaco.

Molto raro. Danno epatico cronico, che richiede un trattamento prolungato. Le alterazioni istologiche corrispondono a un quadro di epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica. Poiché i segni clinici e di laboratorio sono poco evidenti (epatomegalia variabile, aumento delle transaminasi nel sangue da 1,5 a 5 volte il normale), è indicato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. In caso di aumento delle transaminasi nel sangue, anche moderato, che insorge dopo più di 6 mesi di assunzione del farmaco, è necessario sospettare lo sviluppo di danno epatico cronico. Questi cambiamenti clinici e biologici scompaiono generalmente dopo la sospensione del farmaco. Sono stati registrati diversi casi reversibili di tali alterazioni.

Disturbi del cuore

Comune. Bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.

Non comune. Disturbi di conduzione del miocardio (blocco seno-atriale, blocco AV di diverso grado).

Molto raro. Bradicardia marcata e, in casi eccezionali, arresto del nodo seno-atriale, riportati in alcuni casi (in pazienti con disfunzione del nodo seno-atriale, pazienti anziani). Insorgenza o peggioramento di aritmie preesistenti, talvolta associate ad arresto cardiaco.

Frequenza non nota. Tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsade de pointes».

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto comune. Disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che si manifestano generalmente all'inizio del trattamento con il farmaco e scompaiono dopo la riduzione della dose. Frequenza non nota. Pancreatite/pancreatite acuta, secchezza della bocca, stitichezza.

Disturbi delle ghiandole mammarie e del sistema riproduttivo

Molto raro. Epididimite. La relazione causale di questo effetto indesiderato con l'assunzione di questo farmaco non è chiaramente stabilita al giorno d'oggi.

Frequenza non nota. Perdita di libido.

Disturbi vascolari

Molto raro. Vasculite.

Risultati degli studi

Raro. Casi rari di iponatriemia possono indicare lo sviluppo di SAIA.

Molto raro. Danno renale con lieve aumento del livello di creatinina.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Molto raro. Trombocitopenia, anemia emolitica, anemia aplastica.

Frequenza non nota. Neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Sono stati registrati casi di angioedema (edema di Quincke) e/o orticaria. Shock anafilattico/reazione anafilattoide, inclusa reazione da shock.

Disturbi generali

Frequenza non nota. Sono stati registrati casi di granuloma, principalmente granuloma del midollo osseo.

Disturbi metabolici e nutrizionali

Frequenza non nota. Diminuzione dell'appetito.

Disturbi psichici

Comune. Diminuzione della libido.

Frequenza non nota. Confusione mentale, delirio, allucinazioni.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota. Lupus eritematoso.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali

Frequenza non nota. Disfunzione primaria del trapianto dopo trapianto cardiaco, potenzialmente letale (vedere sezione "Proprietà particolari").

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione

10 compresse in blister, 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Aurbindo Pharma Limited – Unit VII/Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.

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