Amiosted

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AMIOSTEDY (AMIOSTEDY)

Composición:

Principio activo: amiodarona;

1 tableta contiene 200 mg de clorhidrato de amiodarona;

Excipientes: dióxido de silicio coloidal anhidro; carboximetilalmidón sódico (intragranular); lactosa monohidrato; povidona K-30; carboximetilalmidón sódico (extragranular); estearato de magnesio; agua purificada.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, sin recubrimiento, de color blanco a casi blanco, con las marcas «8» y «4» separadas por una línea de fractura en un lado y «A» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico

Antiarrítmicos de clase III. Código ATC C01B D01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Propiedades antiarrítmicas. Alargamiento de la fase 3 del potencial de acción del miocardio, principalmente debido a la inhibición de los canales de potasio (clase III según la clasificación de Vaughan-Williams). Disminución de la frecuencia cardíaca por supresión de la automática del nódulo sinusal. Este efecto no es bloqueado por la atropina.

Acción antiadrenérgica no competitiva alfa y beta.

Retraso en la conducción sinoauricular, auricular y nodal, que se vuelve más pronunciado con aceleración del ritmo cardíaco.

Ausencia de cambios en la conducción intraventricular.

Aumento del período refractario y disminución de la excitabilidad del miocardio a nivel auricular, nodal y ventricular.

Retraso en la conducción y prolongación de los períodos refractarios en las vías accesorias atrioventriculares.

Otras propiedades. Disminución del consumo de oxígeno debido a una reducción moderada de la resistencia vascular periférica y de la frecuencia cardíaca.

Aumento del flujo sanguíneo coronario gracias a la acción directa sobre los músculos lisos vasculares del miocardio y al mantenimiento del gasto cardíaco a pesar de la reducción de la presión arterial y de la resistencia vascular periférica, y en ausencia de efectos inotrópicos negativos.

Se realizó un metaanálisis de los datos de 13 estudios controlados aleatorizados prospectivos, en los que participaron 6553 pacientes que habían sufrido recientemente un infarto de miocardio (78 %) o insuficiencia cardíaca crónica (22 %).

La duración media del seguimiento de los pacientes osciló entre 0,4 y 2,5 años. La dosis diaria media de mantenimiento del fármaco varió entre 200 y 400 mg.

Este metaanálisis demostró que la amiodarona reduce estadísticamente la mortalidad total en un 13 % (IC 95 %: 0,78–0,99; p = 0,030) y la mortalidad por arritmias en un 29 % (IC 95 %: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con precaución debido a la heterogeneidad de los diferentes estudios (diferencias principalmente relacionadas con las poblaciones incluidas, la duración del período de seguimiento, la metodología utilizada y los resultados de los estudios).

El porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento fue mayor en el grupo que recibió amiodarona (41 %) que en el grupo placebo (27 %).

El hipotiroidismo se desarrolló en un 7 % de los pacientes que recibieron amiodarona, en comparación con un 1 % en el grupo placebo. El hipertiroidismo se diagnosticó en un 1,4 % de los pacientes del grupo amiodarona frente a un 0,5 % en el grupo placebo.

La neumopatía intersticial se desarrolló en un 1,6 % de los pacientes del grupo amiodarona en comparación con un 0,5 % en el grupo placebo.

Población pediátrica. No se han realizado estudios clínicos controlados con participación de niños. Según datos publicados, la seguridad del uso de amiodarona se ha estudiado en 1118 niños con diferentes tipos de arritmias.

En el marco de estudios clínicos, a los niños se les administraron las siguientes dosis del fármaco:

• Dosis de carga: 10–20 mg/kg/día durante 7–10 días (es decir, 500 mg/m²/día ajustado por superficie corporal);
• Dosis de mantenimiento: debe administrarse la dosis mínima eficaz; según la respuesta individual, puede oscilar entre 5 y 10 mg/kg/día (es decir, 250 mg/m²/día ajustado por superficie corporal).

Farmacocinética

La amiodarona es un compuesto con transporte lento y alta afinidad tisular.

Tras la administración oral, la biodisponibilidad de la amiodarona puede oscilar entre el 30 y el 80 % (en promedio, 50 %), dependiendo de las características individuales del paciente. Tras una dosis única, la concentración máxima en plasma se alcanza entre las 3 y 7 horas. La actividad terapéutica se manifiesta en promedio a la semana de tratamiento (desde varios días hasta dos semanas).

La vida media de eliminación de la amiodarona es prolongada y muestra una gran variabilidad interindividual (de 20 a 100 días). Durante los primeros días de tratamiento, el fármaco se acumula en la mayoría de los tejidos del organismo, especialmente en el tejido adiposo. La eliminación comienza tras varios días, y el equilibrio entre entrada y salida del fármaco se alcanza en uno o varios meses, dependiendo del paciente.

Estas características justifican el uso de dosis de carga para lograr rápidamente niveles tisulares del fármaco necesarios para su actividad terapéutica.

Parte del yodo se separa del compuesto y se excreta por la orina como yoduro; con una dosis diaria de amiodarona de 200 mg, la excreción de yodo es de 6 mg/24 horas. El resto del compuesto, y por tanto la mayor parte del yodo, se excreta por heces tras el tránsito hepático.

Dado que se elimina una cantidad insignificante del fármaco por orina, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir las dosis habituales.

Tras la interrupción del tratamiento, la eliminación del fármaco continúa durante varios meses. Cabe señalar que la actividad residual del fármaco puede persistir desde 10 días hasta 1 mes.

La amiodarona se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4, así como por el citocromo CYP2C8. La amiodarona y su metabolito desetilamiodarona son, in vitro, inhibidores potenciales de los citocromos CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 y CYP2C8. La amiodarona y la desetilamiodarona también pueden inhibir la función de proteínas de transporte, como la glucoproteína P y el transportador de cationes orgánicos tipo 2 (OCT2). Un estudio indica un aumento del 1,1 % en la concentración de creatinina (substrato de OCT2).

Los datos de estudios in vivo indican interacciones entre la amiodarona y los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y glucoproteína P.

Población pediátrica. No se han realizado estudios clínicos controlados con participación de niños. Los datos limitados disponibles no indican diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre adultos y niños.

Datos de estudios preclínicos. Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 2 años en animales mostraron que la amiodarona provoca un aumento en la incidencia de tumores foliculares de la glándula tiroides (adenomas y/o carcinomas) en animales de ambos sexos a exposiciones clínicamente relevantes. Dado que los resultados de los estudios de mutagenicidad fueron negativos, el desarrollo de este tipo de tumores se explica probablemente por un mecanismo epigenético, más que genotóxico. Los estudios en animales no indican desarrollo de carcinomas, pero sí se observó una hiperplasia folicular tiroidea dependiente de la dosis. Estos efectos en la glándula tiroides en animales podrían deberse al impacto de la amiodarona sobre la síntesis y/o liberación de hormonas tiroideas. Estos datos tienen baja relevancia para la aplicación del fármaco en humanos.

Características clínicas

Indicaciones

Prevención de recidivas de:

• taquicardia ventricular amenazante para la vida: el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con control continuo del estado del paciente;
• taquicardia ventricular sintomática (documentalmente confirmada) que conduce a la incapacidad laboral;
• taquicardia supraventricular (documentalmente confirmada) que requiere tratamiento y en casos en los que otros fármacos no muestran efecto terapéutico o están contraindicados;
• fibrilación ventricular.

Tratamiento de la taquicardia supraventricular: ralentización o reducción de la fibrilación o aleteo auricular.

Enfermedad coronaria y/o alteración de la función del ventrículo izquierdo (ver sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones

Bradicardia sinusal, bloqueo cardíaco sinoauricular, salvo en casos con marcapasos implantado.

Síndrome del seno enfermo (riesgo de paro del nódulo sinusal), salvo en casos con marcapasos implantado.

Alteraciones graves de la conducción auriculoventricular, salvo en casos con marcapasos implantado.

Hipertiroidismo, debido al posible empeoramiento con la administración de amiodarona.

Hipersensibilidad conocida al yodo, a la amiodarona o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Segundo y tercer trimestre del embarazo.

Periodo de lactancia.

Combinación con fármacos capaces de provocar taquicardia ventricular paroxística tipo «torsades de pointes» (excepto antiparasitarios, neurolépticos y metadona):

• fármacos antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• fármacos antiarrítmicos de clase III (sotalol, dofetilida, ibutilida);
• otros medicamentos como: compuestos de arsénico, bepridil, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrón i.v., domperidona, dronedarona, eritromicina i.v., levofloxacino, mequitazina, mizolastina, moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina i.v., toremifeno, vinpocetina i.v. (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»);
• telaprevir;
• cobicistat.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción

Antiarrítmicos

Muchos fármacos antiarrítmicos inhiben el automatismo, la conducción y la contractilidad miocárdica.

La administración concomitante de antiarrítmicos pertenecientes a diferentes clases puede ser beneficiosa, pero generalmente requiere un monitoreo clínico y electrocardiográfico riguroso. Está contraindicada la administración concomitante de antiarrítmicos que puedan inducir «torsades de pointes» (como amiodarona, disopiramida, derivados de la quinidina, sotalol).

No se recomienda la administración concomitante de antiarrítmicos de la misma clase, salvo en casos excepcionales, ya que aumenta el riesgo de efectos adversos cardíacos.

La administración concomitante de amiodarona con fármacos que tienen un efecto inotrópico negativo favorece la bradicardia y/o ralentiza la conducción auriculoventricular, por lo que requiere un monitoreo clínico y electrocardiográfico riguroso.

Fármacos que pueden inducir el desarrollo de «torsades de pointes»

Esta arritmia grave puede ser inducida por ciertos medicamentos, independientemente de que sean o no antiarrítmicos. Los factores favorecedores incluyen hipokalemia (ver subsección «Fármacos que reducen el contenido de potasio»), bradicardia (ver subsección «Fármacos que ralentizan el ritmo cardíaco») o alargamiento del intervalo QT congénito o adquirido previo.

Entre los fármacos que pueden provocar «torsades de pointes» se incluyen, en particular, antiarrítmicos de clase Ia y III, así como ciertos neurolépticos. Para dolasetrón, eritromicina, espiramicina y vinpocetina, esta interacción ocurre únicamente con formas inyectables.

Generalmente está contraindicada la administración concomitante de dos fármacos, cada uno de los cuales favorece la aparición de «torsades de pointes».

Sin embargo, el metadona, los antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) y los neurolépticos, cuyo uso se considera absolutamente necesario, no están contraindicados, pero no se recomienda su administración concomitante con otros fármacos que favorezcan la aparición de «torsades de pointes».

Fármacos que ralentizan el ritmo cardíaco

Muchos medicamentos pueden provocar bradicardia, como antiarrítmicos de clase Ia, betabloqueantes, ciertos antiarrítmicos de clase III, algunos bloqueadores de canales de calcio, digitálicos, pilocarpina y anticolinesterásicos.

Efectos de la amiodarona sobre otros medicamentos

La amiodarona y/o su metabolito desetilamiodarona inhiben CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y la glucoproteína P, y pueden aumentar la exposición a sus sustratos. Debido a la larga duración del efecto de la amiodarona, estas interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento.

Efecto de otros medicamentos sobre la amiodarona

Los inhibidores de CYP3A4 y CYP2C8 pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la amiodarona y, por tanto, aumentar su exposición.

Generalmente no se deben administrar inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, zumo de pomelo y ciertos medicamentos) durante el tratamiento con amiodarona.

Combinaciones contraindicadas (ver sección «Contraindicaciones»)

Fármacos que pueden inducir «torsades de pointes» (excepto antiparasitarios, neurolépticos y metadona; ver subsección «Combinaciones no recomendadas»):

• antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (dofetilida, ibutilida, sotalol);
• otros medicamentos como: compuestos de arsénico, bepridil, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrón i.v., domperidona, dronedarona, eritromicina i.v., levofloxacino, mequitazina, mizolastina, vinpocetina i.v., moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina i.v., toremifeno.

Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Telaprevir. Alteraciones del automatismo y conducción de los cardiomiocitos con riesgo de bradicardia excesiva. Cobicistat. Riesgo de aumento de reacciones adversas inducidas por amiodarona debido a la reducción del metabolismo.

Combinaciones no recomendadas (ver sección «Precauciones de uso»)

Sofosbuvir. Solo en pacientes que reciben terapia combinada doble con daclatasvir/sofosbuvir o ledipasvir/sofosbuvir: bradicardia, posiblemente sintomática o incluso letal. Si no puede evitarse esta combinación, es necesario realizar un monitoreo clínico riguroso y monitoreo de ECG, especialmente durante las primeras semanas de terapia combinada.

Sustratos de CYP3A4. La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta la concentración plasmática de sus sustratos, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad.

Ciclosporina. Aumento de las concentraciones séricas de ciclosporina por reducción de su metabolismo hepático, con riesgo de efectos nefrotóxicos. Durante el tratamiento con amiodarona, debe realizarse determinación cuantitativa de la concentración de ciclosporina en sangre, monitoreo de la función renal y ajuste de la dosis de ciclosporina.

Diltiazem inyectable. Riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular. Si no puede evitarse esta combinación, debe realizarse un seguimiento clínico riguroso y monitoreo continuo de ECG.

Fingolimod. Potenciación de los efectos inducidos por bradicardia, posiblemente con resultado letal. Esto es especialmente relevante para betabloqueantes que inhiben los mecanismos de compensación adrenérgica. Tras la primera dosis, debe realizarse seguimiento clínico y monitoreo continuo de ECG durante 24 horas.

Verapamilo inyectable. Riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular. Si no puede evitarse esta combinación, es extremadamente importante realizar un seguimiento clínico riguroso y monitoreo continuo de ECG.

Antiparasitarios que pueden inducir «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Si es posible, debe suspenderse uno de los dos fármacos. Si no puede evitarse esta combinación, es extremadamente importante realizar una evaluación previa del intervalo QT y monitoreo de ECG.

Neurolépticos que pueden inducir «torsades de pointes» (amisulprida, clorpromacina, tiaciclazina, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levomepromacina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Metadona. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Fluoroquinolonas, excepto levofloxacino y moxifloxacino (combinaciones contraindicadas). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes».

Laxantes estimulantes. Mayor riesgo de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular «torsades de pointes» (el factor desencadenante es la hipokalemia). Antes de la administración del fármaco, debe corregirse cualquier hipokalemia y realizarse monitoreo de ECG, seguimiento clínico y control de electrolitos.

Fidaxomicina. Aumento de la concentración plasmática de fidaxomicina.

Combinaciones que requieren precauciones

Sustratos de glucoproteína P. La amiodarona es un inhibidor de la glucoproteína P. Se espera que la administración concomitante con sus sustratos aumente su concentración plasmática.

Digitálicos. Inhibición del automatismo (bradicardia excesiva) y alteración de la conducción auriculoventricular. Con digoxina, se observa un aumento del nivel sérico de digoxina debido a la reducción de su aclaramiento, lo que requiere monitoreo de ECG y estado clínico. Si es necesario, debe controlarse el nivel sérico de digoxina y ajustarse la dosis.

Dabigatrán. Aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán con mayor riesgo de hemorragias. Si se administra dabigatrán tras una intervención quirúrgica, debe realizarse monitoreo clínico y ajuste de la dosis si es necesario, pero la dosis no debe exceder los 150 mg/día.

Dado que la amiodarona tiene un periodo de semivida prolongado, las interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento.

Sustratos de CYP2C9. La amiodarona aumenta la concentración de sustancias que son sustratos de CYP2C9, como antagonistas de la vitamina K o fenitoína, mediante la inhibición de la enzima citocromo P450 2C9.

Antagonistas de la vitamina K. Potenciación de los efectos de los antagonistas de la vitamina K y aumento del riesgo de hemorragias. El monitoreo de la relación internacional normalizada (INR) debe realizarse con mayor frecuencia. La dosis del antagonista de vitamina K debe ajustarse durante el tratamiento con amiodarona y durante 8 días tras su finalización.

Fenitoína (por extrapolación, también fosfenitoína). Aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína con signos de sobredosis, especialmente neurológicos (por inhibición del metabolismo hepático de fenitoína). Debe realizarse monitoreo clínico, control de la concentración plasmática de fenitoína y, si es necesario, ajuste de la dosis.

Sustratos de CYP2D6:

• Flecainida. La amiodarona aumenta la concentración plasmática de flecainida mediante la inhibición del citocromo CYP2D6. Por tanto, debe ajustarse la dosis de flecainida.

Sustratos de CYP3A4: La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta la concentración plasmática de sus sustratos, lo que incrementa su toxicidad.

• Estatinas (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). Al administrar conjuntamente amiodarona con estatinas metabolizadas por CYP3A4 (como simvastatina, atorvastatina y lovastatina), aumenta el riesgo de toxicidad muscular (por ejemplo, rabdomiólisis). Se recomienda usar estatinas que no sean metabolizadas por CYP3A4 cuando se administren concomitantemente con amiodarona.

Otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (lidocaína, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, fentanilo, midazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta la concentración plasmática de estas moléculas, lo que puede aumentar su toxicidad.

Lidocaína. Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de lidocaína, lo que puede provocar efectos adversos neurológicos y cardíacos por inhibición del metabolismo hepático por amiodarona. Debe realizarse monitoreo clínico y electrocardiográfico, y si es necesario, determinación cuantitativa de las concentraciones plasmáticas de lidocaína. Si es necesario, deben ajustarse las dosis de lidocaína durante y tras el tratamiento con amiodarona.

Tacrolimus. Aumento de la concentración de tacrolimus en sangre por inhibición de su metabolismo por amiodarona. Debe realizarse determinación cuantitativa de la concentración de tacrolimus en sangre, monitoreo de la función renal y ajuste de la dosis durante y tras la administración concomitante con amiodarona.

Betabloqueantes, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precauciones). Alteración del automatismo y conducción (inhibición de mecanismos compensatorios simpáticos). Se recomienda monitoreo de ECG y clínico.

Betabloqueantes usados en insuficiencia cardíaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol). Alteración del automatismo y conducción miocárdica con riesgo de bradicardia excesiva. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitoreo clínico y electrocardiográfico regular.

Esmolol. Alteración de la contractilidad, automatismo y conducción (inhibición de mecanismos compensatorios simpáticos). Se recomienda monitoreo de ECG y clínico.

Diltiazem por vía oral. Riesgo de bradicardia o bloqueo auriculoventricular, especialmente en pacientes ancianos. Se recomienda monitoreo de ECG y clínico.

Verapamilo por vía oral. Riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular, especialmente en pacientes ancianos. Se recomienda monitoreo de ECG y clínico.

Algunos macrólidos (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitoreo de ECG y clínico durante la administración concomitante.

Fármacos que reducen el contenido de potasio: diuréticos hipokalemiantes (aislados o en combinación), laxantes estimulantes, anfotericina B (i.v.), glucocorticoides (por vía sistémica), tetracosactido.

Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes» (la hipokalemia es un factor favorecedor). Debe corregirse la hipokalemia antes de iniciar el tratamiento y realizarse control de ECG, electrolitos y monitoreo clínico.

Fármacos que ralentizan el ritmo cardíaco. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes». Se recomienda monitoreo clínico y electrocardiográfico.

Orlistat. Riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas de amiodarona y su metabolito activo. Se recomienda monitoreo clínico y, si es necesario, control de ECG.

Tamsulosina. Riesgo de potenciación de efectos adversos debidos a tamsulosina por inhibición de su metabolismo hepático. Debe realizarse monitoreo clínico y, si es necesario, ajuste de la dosis de tamsulosina durante y tras el tratamiento con un inhibidor enzimático.

Voriconazol. Mayor riesgo de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular «torsades de pointes», debido a posible reducción del metabolismo de amiodarona. Debe realizarse seguimiento clínico, monitoreo de ECG y, si es necesario, ajuste de la dosis de amiodarona.

Combinaciones que requieren especial atención

Pilocarpina. Riesgo de bradicardia excesiva (efectos aditivos de fármacos que ralentizan el ritmo cardíaco).

Características de uso

Efectos sobre el corazón. Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un ECG y determinar el nivel de potasio en suero sanguíneo.

En pacientes de edad avanzada, el uso del medicamento puede intensificar la disminución de la frecuencia cardíaca.

La amiodarona induce cambios en el ECG. Estos cambios incluyen la prolongación del intervalo QT debido a una repolarización prolongada, con posible aparición de la onda U. Esto representa un signo de acción terapéutica del medicamento y no de su toxicidad.

La aparición de bloqueo AV de grado II o III, bloqueo sinoauricular o bloqueo bifascicular durante el tratamiento requiere la suspensión inmediata del medicamento. La aparición de bloqueo AV de grado I requiere una vigilancia más estrecha del paciente.

Se han notificado casos de aparición de una nueva arritmia o empeoramiento de una arritmia preexistente que se está tratando (ver sección «Reacciones adversas»). Este efecto proarrítmico puede ocurrir especialmente en presencia de factores que favorecen la prolongación del intervalo QT, como el uso de ciertas combinaciones de medicamentos o la presencia de hipopotasemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). Se considera que el riesgo de taquicardia inducida por medicamentos tipo torsades de pointes con amiodarona es menor en comparación con otros antiarrítmicos en pacientes con el mismo grado de prolongación del intervalo QT.

Alteraciones de la glándula tiroides. Este medicamento contiene yodo, lo que influye en los resultados de ciertos parámetros funcionales de la glándula tiroides (captación de yodo radiactivo, niveles de yodo ligado a proteínas). Sin embargo, los parámetros funcionales T3, T4 y el análisis de alta sensibilidad para TSH permanecen interpretables. La amiodarona puede provocar disfunción tiroidea, especialmente en pacientes con antecedentes de alteraciones tiroideas. Se recomienda la determinación cuantitativa de TSH en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente de forma periódica durante el tratamiento y durante varios meses tras la suspensión del medicamento, así como en caso de sospecha clínica de disfunción tiroidea (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones pulmonares. La aparición de disnea o tos no productiva, ya sea aislada o asociada con empeoramiento del estado general, debe considerarse como un posible signo de toxicidad pulmonar del medicamento, por ejemplo, el desarrollo de neumonitis intersticial, y requiere una evaluación radiológica del paciente (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones hepáticas. Se recomienda el monitoreo regular de la función hepática al inicio del tratamiento y periódicamente durante la terapia con amiodarona (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones neuromusculares. La amiodarona puede provocar neuropatía sensorial-motora periférica o neuropatía mixta, así como miositis (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones oculares. Ante la aparición de visión borrosa o disminución de la agudeza visual, se debe realizar inmediatamente un examen oftalmológico completo, incluyendo oftalmoscopia. El desarrollo de neuropatía u oftalmopatía óptica inducida por amiodarona requiere la suspensión del medicamento, ya que la continuación del tratamiento puede conducir a un progreso de las alteraciones hasta la ceguera (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones cutáneas graves. Pueden presentarse reacciones cutáneas potencialmente mortales o incluso letales, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. En caso de aparición de signos o síntomas que sugieran estas condiciones (por ejemplo, erupción progresiva con formación de ampollas o lesiones en membranas mucosas), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con amiodarona.

Bradycardia grave. En pacientes que han recibido amiodarona en combinación con sofosbuvir solo o en combinación con otros antivirales de acción directa para el tratamiento de la hepatitis C, como daklatasvir, simprevir o ledipasvir, se han notificado casos de bradicardia grave, potencialmente mortal, y trastornos graves de la conducción cardíaca. Por ello, no se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con amiodarona.

Si no puede evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con amiodarona, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente al inicio del tratamiento con sofosbuvir solo o en combinación con otros antivirales de acción directa. Los pacientes con alto riesgo conocido de bradiarritmias deben mantenerse bajo monitoreo continuo durante al menos 48 horas tras el inicio del tratamiento con sofosbuvir.

Debido al largo periodo de semivida de la amiodarona, un monitoreo adecuado también debe realizarse en pacientes que hayan suspendido la amiodarona varios meses antes del inicio del tratamiento con sofosbuvir solo o en combinación con otros antivirales de acción directa.

Los pacientes que reciben estos medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C en combinación con amiodarona, independientemente del uso de otros fármacos que disminuyan la frecuencia cardíaca, deben ser advertidos sobre los síntomas de bradicardia y trastornos graves de la conducción cardíaca, y deben informarse de que deben buscar atención médica de emergencia si estos síntomas aparecen.

Alteraciones relacionadas con interacciones con otros medicamentos. Las combinaciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») con los siguientes medicamentos:

• betabloqueantes, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precauciones);
• verapamilo y diltiazem

solo deben considerarse para la prevención de arritmias ventriculares potencialmente mortales. No se recomienda el uso concomitante de amiodarona con los siguientes medicamentos: ciclosporina, diltiazem (inyectable) o verapamilo (inyectable), ciertos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina y pentamidina), ciertos neurolépticos (amisulprida, clorpromacina, tiacida, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levomepromazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sultoprida, tiaprida, zuclopentixol), fluorquinolonas (excepto levofloxacino y moxifloxacino), estimulantes nasales, metadona o fingolimod (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones relacionadas con excipientes. Este medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa (enfermedades hereditarias raras).

Alteraciones electrolíticas, especialmente hipopotasemia: Es importante considerar cualquier situación en la que el paciente pueda tener riesgo de hipopotasemia, ya que esta condición puede provocar efectos proarrítmicos. La hipopotasemia debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con amiodarona.

Los efectos indeseables indicados a continuación están generalmente asociados con el uso excesivo del medicamento; pueden evitarse o minimizarse mediante un estricto cumplimiento de la dosis mínima de mantenimiento.

Durante el tratamiento con este medicamento, se recomienda a los pacientes evitar la exposición solar o tomar medidas preventivas contra la radiación solar.

La seguridad y eficacia del uso de amiodarona en niños no han sido evaluadas en estudios clínicos controlados.

Debido al posible aumento del umbral de desfibrilación y/o del umbral de estimulación en pacientes con desfibriladores cardíacos implantables o marcapasos, se debe verificar este umbral antes de iniciar la amiodarona, varias veces tras el inicio del tratamiento y cada vez que se ajuste la dosis.

Anestesia. El anestesiólogo debe ser informado antes de la cirugía de que el paciente está tomando amiodarona.

Los efectos adversos del tratamiento crónico con amiodarona pueden aumentar el riesgo hemodinámico asociado con anestesia general o local. Estos efectos incluyen, entre otros, bradicardia, hipotensión arterial, disminución del gasto cardíaco y alteraciones de la conducción cardíaca.

Además, se han observado algunos casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda en el período posoperatorio temprano en pacientes que recibieron amiodarona. Por ello, se recomienda un monitoreo cuidadoso durante la ventilación mecánica (ver sección «Reacciones adversas»).

Dysfunción primaria del injerto tras el trasplante cardíaco

En estudios retrospectivos, el uso previo de amiodarona por el receptor antes del trasplante cardíaco se ha asociado con un mayor riesgo de disfunción primaria del injerto (DPI). La DPI es una complicación potencialmente mortal tras el trasplante cardíaco, que se manifiesta como disfunción del ventrículo izquierdo, derecho o de ambos, que ocurre dentro de las primeras 24 horas tras la cirugía y no tiene causa secundaria identificada (ver sección «Reacciones adversas»). La DPI grave puede ser irreversible.

A los pacientes en lista de espera para trasplante cardíaco se les debe considerar la posibilidad de usar un agente antiarrítmico alternativo lo antes posible antes del trasplante.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. En estudios en animales no se han observado efectos teratogénicos, por lo que no se espera que cause malformaciones en humanos. Hasta la fecha, las sustancias que han provocado malformaciones en humanos han demostrado ser teratogénicas en animales en estudios bien realizados con dos especies.

No hay suficientes datos clínicos para evaluar posibles efectos teratogénicos o fetotóxicos de la amiodarona cuando se administra en dosis terapéuticas durante el primer trimestre del embarazo.

Dado que la glándula tiroides fetal comienza a fijar yodo a partir de la semana 14, no se espera ningún efecto sobre la tiroides embrionaria si el medicamento se ha usado antes de este momento. Sin embargo, la cantidad excesiva de yodo que entra al organismo con este medicamento puede provocar hipotiroidismo fetal o incluso el desarrollo de bocio.

Debido al efecto de la amiodarona sobre la tiroides fetal, este medicamento está contraindicado durante el embarazo, excepto en casos donde el beneficio del tratamiento supere el riesgo asociado.

Período de lactancia. La amiodarona, sus metabolitos y el yodo se excretan en la leche materna en mayor concentración que en el plasma materno. Debido al riesgo de hipotiroidismo en el lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con amiodarona.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas sobre el sistema nervioso y los órganos de la visión.

Vía de administración y dosis

Tratamiento inicial. La dosis habitual recomendada del medicamento es de 200 mg (1 tableta) 3 veces al día durante 8–10 días. En algunos casos, para el tratamiento inicial se pueden utilizar dosis más altas (4–5 tabletas por día), pero siempre durante un período corto de tiempo y bajo control electrocardiográfico.

Tratamiento de mantenimiento. Debe emplearse la dosis mínima eficaz. Dependiendo de la respuesta del paciente al medicamento, la dosis de mantenimiento en adultos puede oscilar entre ½ tableta al día (1 tableta cada 2 días) y 2 tabletas al día.

Niños

No se han evaluado la seguridad y eficacia del uso de amiodarona en niños, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población.

Sobredosis

Los casos de sobredosis aguda de amiodarona por vía oral no están suficientemente documentados. Se han descrito varios casos de aparición de bradicardia sinusal, arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes», y afectación hepática. El tratamiento debe ser sintomático. Debido al perfil farmacocinético de este medicamento, se recomienda realizar un control del estado del paciente, especialmente la función cardíaca, durante un período de tiempo bastante prolongado. La amiodarona y sus metabolitos no se eliminan mediante diálisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición:

muy frecuentes (> 10 %); frecuentes (> 1 %, < 10 %); poco frecuentes (> 0,1 %, < 1 %); raras (> 0,01 %, < 0,1 %); muy raras (< 0,01 %); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos oculares

Muy frecuentes. Microdepósitos en la córnea en casi todos los adultos, generalmente localizados en el área bajo la pupila, que no requieren suspensión de amiodarona. En casos excepcionales, pueden asociarse con halos de colores en presencia de luz deslumbrante o visión borrosa.

Los microdepósitos en la córnea consisten en depósitos lipídicos complejos y son completamente reversibles tras la suspensión del fármaco.

Muy raras. Neuropatía del nervio óptico (neuritis óptica), que puede progresar a ceguera total, así como hallazgos de fondo de ojo con edema de la papila óptica, que puede progresar a una disminución más o menos grave de la agudeza visual. La relación causal de este efecto adverso con la administración de amiodarona no se ha establecido hasta la fecha. Sin embargo, si no existen otras causas evidentes del desarrollo de este efecto adverso, se recomienda suspender la amiodarona.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes. Fotosensibilización. Se recomienda evitar la exposición a la radiación solar (y a la radiación ultravioleta en general) durante el tratamiento con este medicamento. Frecuentes. Pigmentación de la piel de color azulado o gris azulado, que aparece tras el uso prolongado de dosis diarias altas del fármaco y que desaparece lentamente tras su suspensión (en un período de 10 a 24 meses).

Muy raras. Eritema asociado a radioterapia. Exantemas cutáneos, generalmente inespecíficos. Dermatitis exfoliativa, aunque la relación causal de este efecto adverso con la administración del fármaco no se ha establecido claramente hasta la fecha. Alopecia.

Frecuencia desconocida. Eccema. Reacciones cutáneas graves, a veces letales, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis ampollar y síndrome DRESS (exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Trastornos endocrinos

Trastornos del sistema endocrino

Efectos adversos relacionados con la glándula tiroides.

Muy frecuentes. A excepción de los casos con signos clínicos de disfunción tiroidea, los cambios «no relacionados con el fármaco» en los niveles hormonales tiroideos en sangre (aumento de T4, niveles normales o ligeramente reducidos de T3) no requieren suspensión del fármaco.

Frecuentes. Hipotiroidismo, que produce síntomas típicos: aumento de peso, intolerancia al frío, apatía y somnolencia. Un aumento significativo del nivel de TSH confirma este diagnóstico. Tras la interrupción del tratamiento, la función tiroidea normal se recupera progresivamente en un período de 1 a 3 meses. La suspensión del fármaco no es obligatoria: si el uso de amiodarona es necesario, el tratamiento puede continuar combinado con terapia sustitutiva con hormonas tiroideas (levotiroxina). Las dosis de L-tiroxina pueden ajustarse según el nivel de TSH.

El hipertiroidismo es más difícil de diagnosticar: la sintomatología es menos evidente (ligera pérdida de peso sin causa aparente, falta de eficacia de los fármacos antianginosos y/o antiarrítmicos); en pacientes de edad avanzada pueden observarse síntomas psiquiátricos, incluso tirotoxicosis.

Una disminución significativa del nivel de TSH de alta sensibilidad confirma este diagnóstico. En tal caso, es obligatorio suspender la amiodarona, lo cual generalmente es suficiente para lograr la normalización clínica en un período de 3 a 4 semanas. Dado que los casos graves de este efecto adverso pueden ser letales, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento adecuado. Si el problema se debe a tirotoxicosis (directamente o por su impacto en el equilibrio cardíaco frágil), la eficacia variable de los fármacos antitiroideos sintéticos hace necesario recomendar el uso de altas dosis de corticosteroides (1 mg/kg) durante un período suficientemente prolongado (3 meses). Se han notificado casos de hipertiroidismo que persistieron durante varios meses tras la suspensión de amiodarona.

Otros trastornos endocrinos

Casos muy raros de SHAD (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética), especialmente si la amiodarona se administra junto con medicamentos que pueden inducir hiponatremia. Véase también «Resultados de los estudios».

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Frecuentes. Se han notificado casos de neumonitis intersticial difusa o alveolar y bronquiolitis obliterante con neumonía de tipo esclerótico, a veces con resultado letal. La aparición de disnea durante el ejercicio o tos seca, aislada o asociada con empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y ligera fiebre), requiere una evaluación radiológica y, si es necesario, la suspensión del fármaco, ya que estas enfermedades pulmonares pueden conducir a fibrosis pulmonar.

La suspensión temprana de amiodarona, con o sin tratamiento con corticosteroides, conduce a la desaparición progresiva de la sintomatología. Los síntomas clínicos suelen desaparecer en 3 a 4 semanas; la mejoría radiológica y de la función pulmonar es más lenta (en varios meses).

Se han registrado varios casos de pleuritis, generalmente asociados con neumopatía intersticial.

Muy raras. Broncoespasmo en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda, especialmente en pacientes con asma bronquial. Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en casos aislados con resultado letal, a veces en el período temprano tras una intervención quirúrgica (se sospechó una posible interacción con altas dosis de oxígeno) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Se han notificado casos de hemorragia pulmonar, que en algunos casos puede manifestarse como hemoptisis. Estos efectos adversos pulmonares suelen asociarse con neumopatía inducida por amiodarona.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes. Temblor u otra sintomatología extrapiramidal. Trastornos del sueño, incluyendo pesadillas nocturnas. Neuropatía periférica sensorio-motora o mixta. Poco frecuentes. Miotomía. La neuropatía periférica sensorial, motora o mixta y la miopatía pueden desarrollarse varios meses después del inicio del tratamiento, aunque a veces aparecen tras varios años. Estos efectos adversos son generalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. Sin embargo, la recuperación puede ser incompleta, muy lenta y observarse solo varios meses tras la suspensión del fármaco.

Muy raras. Ataxia cerebelosa. Hipertensión intracraneal benigna, cefalea. En caso de aparición de cefalea, debe realizarse una evaluación para determinar su posible causa.

Frecuencia desconocida. Síndrome parkinsoniano, parosmia.

Trastornos hepáticos y biliares

Se han notificado casos de afectación hepática; estos casos se diagnosticaron por elevación de las transaminasas en suero. Se han notificado las siguientes reacciones adversas. Muy frecuentes. Aumento generalmente moderado e aislado de las transaminasas (1,5 a 3 veces por encima del valor normal), que desaparece tras la reducción de la dosis del fármaco o incluso espontáneamente.

Frecuentes. Afectación hepática aguda con elevación de las transaminasas en sangre y/o ictericia, incluyendo insuficiencia hepática, a veces letal, que requiere suspensión del fármaco.

Muy raras. Afectación hepática crónica que requiere tratamiento prolongado. Los cambios histológicos corresponden a una imagen de hepatitis pseudoalcohólica o cirrosis hepática. Dado que los signos clínicos y de laboratorio son poco definidos (hepatomegalia variable, elevación de las transaminasas en sangre de 1,5 a 5 veces el valor normal), se recomienda un monitoreo regular de la función hepática. Si se observa un aumento de las transaminasas en sangre, incluso moderado, tras más de 6 meses de tratamiento, debe sospecharse el desarrollo de una afectación hepática crónica. Estos cambios clínicos y biológicos suelen desaparecer tras la suspensión del fármaco. Se han registrado varios casos reversibles de estos cambios.

Trastornos cardíacos

Frecuentes. Bradicardia, generalmente moderada y dependiente de la dosis.

Poco frecuentes. Trastornos de la conducción miocárdica (bloqueo sinoauricular, bloqueo AV de diversos grados).

Muy raras. Bradicardia marcada y, en casos excepcionales, fallo del nódulo sinusal, notificado en algunos casos (en pacientes con disfunción del nódulo sinusal, en personas de edad avanzada). Aparición o empeoramiento de una arritmia preexistente, que a veces se asocia con paro cardíaco.

Frecuencia desconocida. Taquicardia ventricular paroxística del tipo «torsade de pointes».

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes. Trastornos digestivos leves (náuseas, vómitos, disgeusia), que generalmente aparecen al inicio del tratamiento y desaparecen tras reducir la dosis del fármaco. Frecuencia desconocida. Pancreatitis/pancreatitis aguda, sequedad de boca, estreñimiento.

Trastornos de las glándulas mamarias y del sistema reproductivo

Muy raras. Epididimitis. La relación causal de este efecto adverso con la administración de este medicamento no se ha establecido claramente hasta la fecha.

Frecuencia desconocida. Pérdida de libido.

Trastornos vasculares

Muy raras. Vasculitis.

Resultados de los estudios

Poco frecuentes. Casos raros de hiponatremia pueden indicar el desarrollo de SHAD.

Muy raras. Afectación renal con aumento moderado del nivel de creatinina.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy raras. Trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica.

Frecuencia desconocida. Neutropenia, agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuencia desconocida (no puede evaluarse a partir de los datos disponibles). Se han registrado casos de angioedema (edema de Quincke) y/o urticaria. Shock anafiláctico/reacción anafilactoide, incluyendo shock.

Trastornos generales

Frecuencia desconocida. Se han registrado casos de granuloma, principalmente granuloma de médula ósea.

Trastornos metabólicos y nutricionales

Frecuencia desconocida. Disminución del apetito.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes. Disminución de la libido.

Frecuencia desconocida. Confusión mental, delirio, alucinaciones.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Frecuencia desconocida. Lupus eritematoso sistémico.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales

Frecuencia desconocida. Disfunción primaria del injerto tras el trasplante cardíaco, potencialmente letal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Aurbindo Pharma Limited – Unidad VII / Aurbindo Pharma Limited – Unidad VII.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Zona Económica Especial, TSIIC, Parcela No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P y 458/P, Green Industrial Park, Poblado Polepally, Mandal Jedcherla, Distrito Mahabubnagar, Estado Telangana, 509302, India / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.