Alfarekin® interferone alfa-2b ricombinante umano

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Alfarekin® interferone alfa-2b ricombinante umano

Composizione:

Principio attivo: interferone alfa-2b ricombinante umano;

1 flaconcino contiene 3 milioni di UI di interferone alfa-2b ricombinante umano;

Eccipienti: sodio cloruro, destrano 70, potassio diidrogenofosfato, sodio fosfato anidro.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere liofilizzata o massa porosa di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.
Immunostimolanti. Interferone alfa-2b. Codice ATC L03AB05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Alfarekin® interferone alfa-2b ricombinante umano – è una forma farmaceutica dell'interferone alfa-2b ricombinante umano, sintetizzato da cellule di Escherichia coli a partire da un gene che codifica un prodotto identico all'interferone alfa-2b umano, ottenuto mediante tecnologia biotecnologica fago-dipendente. L'attività specifica di Alfarekin® viene espressa in unità internazionali. Il medicinale viene prodotto sotto forma di liofilizzato.

Alfarekin®, come l'interferone leucocitario naturale, possiede tre tipi principali di attività biologica: immunomodulante, antivirale e antitumorale.

Il meccanismo d'azione di Alfarekin® si basa sul fatto che l'interferone, legandosi ai recettori cellulari specifici, induce un complesso di meccanismi intracellulari che portano alla formazione di enzimi in grado di impedire la replicazione virale, aumentare l'attività fagocitaria dei macrofagi, potenziare la citotossicità specifica dei linfociti verso le cellule bersaglio e inibire la proliferazione delle cellule metastatiche.

Farmacocinetica

Non studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Alfarekin® è indicato nel trattamento combinato di:

• epatite virale B acuta e cronica (di media e grave intensità);
• epatite cronica C;
• melanoma della pelle e dell'occhio;
• mieloma multiplo;
• leucemia a cellule pelose;
• linfomi non-Hodgkin, in particolare linfoma follicolare.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'interferone alfa-2b o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• gravi malattie cardiovascolari (inclusa insufficienza cardiaca in fase di scompenso, recente infarto del miocardio, aritmia grave);
• grave disfunzione renale o epatica, anche in relazione a metastasi;
• epilessia e/o altri disturbi del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi quelli di tipo funzionale;
• epatite cronica con cirrosi epatica scompensata;
• epatite cronica in pazienti sottoposti o recentemente sottoposti a terapia immunosoppressiva, ad eccezione di un breve ciclo di terapia con corticosteroidi;
• epatite autoimmune o malattia autoimmune in anamnesi; è controindicato nei riceventi di trapianto dopo terapia immunosoppressiva;
• preesistente malattia della tiroide non controllata con terapia convenzionale;
• presenza di gravi alterazioni viscerali nei pazienti con sarcoma di Kaposi;
• psoriasi, sarcoidosi, qualora il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale;
• combinazione del medicinale Alfarekin® con telbivudina;
• gravidanza (la sicurezza d'uso del medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita).

Nei bambini e negli adolescenti

Stato psichico grave, in particolare depressione grave, pensieri suicidi o tentativi di suicidio, attuali o in anamnesi.

Terapia combinata con ribavirina

Nel trattamento combinato con Alfarekin® e ribavirina per l'epatite cronica C, occorre considerare anche le informazioni relative alle controindicazioni della ribavirina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché l'interferone alfa modifica il metabolismo cellulare, esiste una potenziale possibilità di modificazione dell'effetto di altri farmaci. Possono essere alterati i processi metabolici ossidativi; ciò deve essere tenuto in considerazione quando si somministrano contemporaneamente farmaci metabolizzati attraverso questo percorso (cimetidina, fenitoina, warfarin, teofillina, aminofillina, diazepam, propranololo). È necessario monitorare la concentrazione sierica di teofillina e, se necessario, regolare il regime posologico.

Deve essere usato con cautela in associazione con farmaci oppioidi, analgesici, ipnotici e sedativi (potenzialmente in grado di indurre effetti mielosoppressivi).

Disturbi polmonari, infiltrati, polmonite (in alcuni casi letali) sono stati raramente osservati in pazienti in trattamento con interferone alfa. L'eziologia non è stata definita. Tali sintomi sono stati riportati più frequentemente in pazienti che assumevano contemporaneamente «shosaikoto» (preparato a base di erbe cinesi) e interferone alfa.

L'uso concomitante di Alfarekin® con agenti chemioterapici (citarabina, doxorubicina, teniposide, ciclofosfamide) aumenta il rischio di effetti tossici gravi (per gravità e durata).

Un sinergismo degli effetti collaterali (in rapporto al conteggio dei leucociti) è stato descritto con l'uso concomitante di interferone alfa e zidovudina. Nei pazienti trattati con entrambi i farmaci, la frequenza di neutropenia è risultata maggiore rispetto a quella osservata nei pazienti trattati solo con zidovudina.

Quando Alfarekin® viene somministrato in combinazione con ribavirina ai pazienti con epatite cronica C, si rimanda anche al foglio illustrativo della ribavirina.

Uno studio clinico sulla combinazione di telbivudina 600 mg al giorno con interferone alfa-2a pegilato 180 mcg una volta alla settimana per via sottocutanea ha mostrato che questa combinazione è associata a un aumento del rischio di neuropatia periferica. Il meccanismo di tale reazione non è noto. Inoltre, la sicurezza ed efficacia della telbivudina in combinazione con interferoni per il trattamento dell'epatite cronica B non sono state dimostrate. Pertanto, la combinazione di Alfarekin® con telbivudina è controindicata.

Caratteristiche d'uso.

Alfarekin® deve essere utilizzato sotto la supervisione di un medico. I pazienti devono essere informati sui benefici di tale terapia e sulle possibili reazioni avverse.

Se gli effetti collaterali non migliorano o peggiorano, la dose del farmaco deve essere ridotta del 50% o la terapia deve essere interrotta. A seconda della sensibilità individuale e della dose prescritta, nei pazienti può verificarsi un rallentamento della velocità delle reazioni psicomotorie, manifestato da sonnolenza, debolezza e aumento della stanchezza.

Febbre

Poiché la febbre può verificarsi nel quadro del sindrome simil-influenzale, comune durante la terapia con interferone, è necessario escludere altre cause di febbre persistente. Si raccomanda di somministrare il medicinale in concomitanza con terapia antistaminica e antipiretica.

Necessità di adeguata idratazione

Durante il trattamento con il farmaco è necessario garantire un'idratazione adeguata dell'organismo, poiché in alcuni pazienti possono manifestarsi ipotensione legata alla disidratazione.

Reazioni di ipersensibilità

In caso di reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (orticaria, angioedema, broncospasmo, anafilassi), il farmaco deve essere immediatamente sospeso e devono essere adottate le misure appropriate. L'eruzione cutanea transitoria non richiede l'interruzione della terapia.

Disturbi psichici e del sistema nervoso centrale (SNC)

In alcuni pazienti durante il trattamento con interferone alfa-2b e anche dopo l'interruzione della terapia, principalmente nei successivi 6 mesi, si sono osservati gravi effetti collaterali a carico del SNC, in particolare depressione, pensieri suicidari e tentativi di suicidio. Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a terapia con interferone alfa-2b in combinazione con ribavirina, i pensieri suicidari e i tentativi di suicidio si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti (2,4% contro 1%), durante e nei 6 mesi successivi alla fine del trattamento. Come negli adulti, nei bambini e negli adolescenti si sono manifestati anche altri effetti collaterali psichici (ad esempio depressione, instabilità emotiva e sonnolenza). Altri effetti indesiderati a carico del SNC, inclusi comportamenti aggressivi (talvolta rivolti verso altre persone, ad esempio pensieri di omicidio), disturbi bipolari, mania, confusione mentale e alterazioni dello stato psichico, sono stati osservati durante il trattamento con interferoni alfa. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di disturbi psichici. Se tali sintomi si manifestano, il medico deve considerare la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e decidere se è necessario un trattamento adeguato. Se i sintomi psichici persistono o peggiorano, o se compaiono pensieri suicidari o comportamenti aggressivi verso gli altri, si raccomanda di interrompere il trattamento con Alfarekin® e di fornire al paziente un'adeguata assistenza psichiatrica.

Pazienti con gravi disturbi psichici, anche in anamnesi

Se il trattamento con interferone alfa-2b è ritenuto necessario per adulti con gravi disturbi psichici, anche in anamnesi, deve essere iniziato solo dopo un'adeguata diagnosi e terapia specifica del disturbo psichico.

L'uso di interferone alfa-2b è controindicato nei bambini e negli adolescenti con gravi disturbi psichici, anche in anamnesi.

Pazienti che assumono sostanze stupefacenti / abuso di sostanze stupefacenti

I pazienti infettati dal virus dell'epatite C (HCV) che assumono sostanze stupefacenti (alcol, cannabis, ecc.) hanno un rischio aumentato di sviluppare disturbi psichici o di aggravare disturbi psichici preesistenti durante il trattamento con interferone alfa. Se il trattamento con interferone alfa è necessario per questi pazienti, prima dell'inizio della terapia è necessario valutare la presenza di disturbi psichici concomitanti e la possibilità di uso di altre sostanze. Se necessario, deve essere coinvolto un medico psichiatra o tossicologo per valutare lo stato del paziente e monitorarlo attentamente durante e anche dopo l'interruzione della terapia, prescrivendo tempestivamente trattamenti correttivi. Durante il trattamento con il farmaco, l'assunzione di alcol deve essere esclusa.

Co-infezione da HIV e virus dell'epatite C

Nei pazienti co-infettati da HIV che ricevono terapia antiretrovirale ad alto potere (TARV), aumenta il rischio di lattato acidosi. Si raccomanda cautela nell'aggiungere il trattamento con Alfarekin® e ribavirina alla TARV. Nei pazienti che ricevono Alfarekin® e ribavirina in combinazione con zidovudina, aumenta il rischio di anemia.

Nei pazienti co-infettati con cirrosi che ricevono TARV, aumenta il rischio di scompenso epatico e morte. L'uso aggiuntivo di interferoni alfa, singolarmente o in combinazione con ribavirina, aumenta il rischio sopra menzionato in questa categoria di pazienti.

Co-infezione da virus dell'epatite B e C

Sono stati segnalati casi di riattivazione dell'epatite B (alcuni con conseguenze gravi) in pazienti co-infettati dai virus dell'epatite B e C sottoposti a trattamento con interferone. La frequenza di tale riattivazione è stata bassa. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'epatite B prima dell'inizio del trattamento con interferone per epatite C. Successivamente, i pazienti co-infettati da epatite B e C devono essere monitorati e trattati secondo le raccomandazioni cliniche correnti.

Disturbi della tiroide

Raramente, in pazienti adulti sottoposti a terapia con interferone alfa-2b per epatite virale C, si sono osservati disturbi della tiroide, in particolare ipotiroidismo o ipertiroidismo (nel 2,8% dei pazienti negli studi clinici). I disturbi della funzione tiroidea sono stati controllati con terapia convenzionale appropriata. Il meccanismo con cui Alfarekin® può influenzare lo stato tiroideo non è noto. Prima di prescrivere il farmaco a dosi di 3 milioni UI o superiori per un periodo prolungato, si raccomanda di eseguire un esame della funzione tiroidea. Il farmaco può essere iniziato se il livello di ormone tireotropo (TSH) è entro i limiti normali. Se vengono riscontrati cambiamenti nel livello di TSH, deve essere avviata una terapia appropriata. Il trattamento con Alfarekin® può essere iniziato se il livello di TSH può essere mantenuto entro i limiti normali. Durante il trattamento è opportuno monitorare regolarmente il livello di TSH. In caso di comparsa di sintomi di alterazione della funzione tiroidea durante il trattamento con Alfarekin®, è necessario determinare il livello di TSH. Se è presente un disturbo della funzione tiroidea, il trattamento con questo farmaco può essere continuato se il valore di TSH può essere mantenuto entro i limiti normali. Dopo l'interruzione della terapia, la funzione tiroidea alterata a seguito dell'assunzione del farmaco non si normalizza.

Monitoraggio aggiuntivo della funzione tiroidea nei bambini e negli adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a trattamento prolungato con interferone, la funzione tiroidea deve essere monitorata ogni 3 mesi (in particolare il livello di TSH).

Esami di laboratorio

A tutti i pazienti, prima dell'inizio e regolarmente durante il trattamento, deve essere eseguito un emocromo completo con analisi qualitativa e quantitativa degli emocomponenti, nonché un esame biochimico del sangue, compresa la determinazione degli elettroliti, del calcio, degli enzimi epatici, della bilirubina e della creatinina. In tutti i pazienti in trattamento con il farmaco è necessario monitorare attentamente il livello di albumina nel siero e il tempo di protrombina.

Durante la terapia dei pazienti con epatite cronica B o C si raccomanda il seguente schema di controllo degli esami di laboratorio: settimane 1, 2, 4, 8, 12, 16 e poi ogni due mesi per tutta la durata del trattamento. Se il livello di ALT aumenta a valori pari o superiori al doppio di quelli precedenti all'inizio della terapia, il trattamento con Alfarekin® può essere continuato in assenza di segni di insufficienza epatica. In questo caso, la determinazione di ALT, tempo di protrombina, fosfatasi alcalina, albumina e bilirubina deve essere effettuata ogni due settimane.

Nei pazienti con melanoma maligno, la funzione epatica e il numero di leucociti (formula leucocitaria) devono essere monitorati settimanalmente durante l'induzione della remissione e mensilmente durante la terapia di mantenimento.

Nel mieloma multiplo è necessario un controllo periodico della funzione renale.

Ipertrigliceridemia

Durante il trattamento con interferone alfa si è osservata ipertrigliceridemia e peggioramento di ipertrigliceridemia preesistente, talvolta grave; pertanto si raccomanda il monitoraggio dei livelli lipidici.

Effetti collaterali, inclusa la prolungata alterazione dei parametri di coagulazione e disturbi della funzione epatica

Effetti collaterali gravi o di media gravità possono richiedere un aggiustamento della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della terapia con Alfarekin®. Gli interferoni alfa aumentano il rischio di scompenso epatico e morte nei pazienti con cirrosi epatica. Si raccomanda di interrompere il trattamento con il farmaco nei pazienti con epatite cronica che presentano prolungamento dei parametri di coagulazione, che può indicare insufficienza epatica. Tutti i pazienti che sviluppano alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Alfarekin® devono essere attentamente monitorati e, in caso di ulteriore peggioramento dei sintomi, la terapia deve essere interrotta. È necessario monitorare attentamente i livelli degli enzimi epatici e lo stato della funzione epatica nei pazienti con cirrosi.

Terapia combinata con ribavirina

Nel trattamento combinato con ribavirina, è necessario considerare le precauzioni relative all'uso di ribavirina.

Durante la gravidanza, la ribavirina provoca gravi malformazioni congenite. I pazienti che assumono Alfarekin® in combinazione con ribavirina devono evitare la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sua interruzione. I pazienti di sesso maschile e le loro partner devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 7 mesi dopo la sua interruzione.

Chemioterapia concomitante

L'uso di interferone alfa in combinazione con altri agenti chemioterapici (ad esempio Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) aumenta il rischio di tossicità potenzialmente letale. Gli effetti collaterali più comuni a rischio di vita sono mucosite, diarrea, neutropenia, insufficienza renale e alterazioni elettrolitiche. A causa del rischio di aumento della tossicità, è necessario un attento dosaggio di Alfarekin® quando utilizzato in combinazione con agenti chemioterapici. Se Alfarekin® viene somministrato insieme a idrossiurea, può aumentare la frequenza e la gravità della vasculite cutanea.

Autoanticorpi e disturbi autoimmuni

Durante il trattamento con interferoni alfa si è osservata la comparsa di autoanticorpi e disturbi autoimmuni. I pazienti predisposti a sviluppare disturbi autoimmuni appartengono a un gruppo a rischio aumentato. I pazienti con segni di disturbi autoimmuni devono essere monitorati attentamente e deve essere rivalutato il rapporto rischio/beneficio della prosecuzione della terapia con interferone. Nei pazienti con epatite cronica C trattati con interferone sono stati osservati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, l'apparato uditivo, le meningi e la pelle. Se si sospetta la comparsa della sindrome VKH, si deve interrompere il trattamento antivirale e si deve considerare la possibilità di una terapia con corticosteroidi.

Pazienti con malattie croniche debilitanti

Alfarekin® deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie croniche debilitanti, come malattie polmonari in anamnesi (ad esempio broncopneumopatie croniche ostruttive) e nei pazienti con diabete mellito predisposti a chetoacidosi. È inoltre necessario monitorare attentamente i pazienti con disturbi della coagulazione (ad esempio tromboflebite, embolia polmonare) o con grave mielosoppressione.

Pazienti con disturbi cardiologici

Non ci sono evidenze dirette di cardiotoxicità da interferone; tuttavia, è possibile che ipertermia e brividi, spesso associati al trattamento, possano aggravare patologie cardiache preesistenti. In caso di insufficienza cardiaca cronica, infarto del miocardio e/o aritmie in anamnesi, il trattamento con interferone alfa-2b deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Nei pazienti con patologie cardiologiche in anamnesi e/o con cancro in stadio avanzato si raccomanda di eseguire un ECG prima e durante il trattamento. Gli aritmie (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione del trattamento con il farmaco. Non ci sono dati sull'uso della terapia combinata in bambini e adolescenti con patologie cardiologiche in anamnesi.

Ipotensione

L'ipotensione può verificarsi durante il trattamento o entro due giorni dalla somministrazione e può richiedere un trattamento aggiuntivo.

Disturbi respiratori

Raramente, nei pazienti che ricevono interferone alfa, si sono sviluppati infiltrati polmonari, pneumoniti e polmonite, anche con esito fatale. L'eziologia di questi eventi non è nota. Tali sintomi si sono manifestati più frequentemente con l'uso concomitante di "shosaikoto" (preparato erboristico cinese) e interferone alfa. Alla comparsa di febbre, tosse, dispnea e altri sintomi respiratori, tutti i pazienti devono sottoporsi a una radiografia del torace. In caso di infiltrati radiologici o segni di alterazione della funzione polmonare, è necessario un monitoraggio costante e, se necessario, l'interruzione dell'interferone alfa. Nonostante questi sintomi siano stati osservati più frequentemente nei pazienti con epatite cronica C in trattamento con interferone alfa, sono stati segnalati anche nei pazienti oncologici in trattamento con interferone alfa. L'interruzione immediata dell'interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi favoriscono la scomparsa degli effetti collaterali polmonari.

Stordimento, coma ed encefalopatia

In alcuni pazienti, principalmente anziani, che hanno assunto dosi più elevate del farmaco, si sono verificati casi di stordimento e coma, inclusi casi di encefalopatia. Questi effetti sono principalmente reversibili; la completa risoluzione può richiedere fino a tre settimane in alcuni pazienti. Gli episodi con dosi elevate del farmaco si verificano molto raramente.

Effetti collaterali sugli organi della vista

In alcuni casi, dopo il trattamento con interferoni alfa, si sono osservati effetti collaterali sugli organi della vista, inclusi emorragie retiniche, macchie "ovattate" sulla retina, distacco sieroso della retina, ostruzione dell'arteria o della vena retinica. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oftalmologico prima dell'inizio della terapia. Tutti i pazienti che durante il trattamento con Alfarekin® lamentano riduzione dell'acuità visiva, riduzione del campo visivo o altri sintomi oftalmologici devono sottoporsi immediatamente a un esame oftalmologico completo. Esami oftalmologici periodici durante il trattamento con Alfarekin® sono particolarmente raccomandati nei pazienti con condizioni predisponenti a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione arteriosa. Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto in caso di comparsa o peggioramento di disturbi oftalmologici.

Disturbi dentali e parodontali

Sono stati segnalati disturbi dentali e parodontali, che possono portare alla perdita dei denti, in pazienti sottoposti a terapia combinata con interferone alfa e ribavirina. La secchezza orale durante una terapia combinata prolungata con interferone alfa e ribavirina può causare danni ai denti e alla mucosa orale. Ai pazienti si raccomanda di spazzolarsi i denti accuratamente due volte al giorno e di sottoporsi regolarmente a controlli odontoiatrici. Ai pazienti si raccomanda di sciacquare accuratamente la bocca dopo episodi di vomito.

Pazienti con psoriasi e sarcoidosi

Poiché esistono dati che indicano che l'interferone alfa può aggravare la psoriasi e la sarcoidosi preesistenti, si raccomanda di somministrare Alfarekin® ai pazienti con queste malattie solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale.

Rigetto del trapianto renale ed epatico

Secondo dati preliminari, la terapia con interferone alfa può essere associata a un aumento della frequenza di rigetto del trapianto renale. Sono stati segnalati anche casi di rigetto del trapianto epatico durante l'uso di interferoni. Nei pazienti sottoposti a trapianto di organo o di midollo osseo, la terapia immunosoppressiva può essere meno efficace poiché gli interferoni esercitano un effetto stimolante sul sistema immunitario.

Effetto sulla fertilità

L'interferone può ridurre la fertilità. Sono stati segnalati cali delle concentrazioni di estradiolo e progesterone nel siero di donne trattate con interferone leucocitario umano. Pertanto, nelle donne in età fertile che assumono il farmaco, è necessario utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

L'uso del farmaco deve essere interrotto in caso di: prolungamento del tempo di coagulazione (nei pazienti con epatite cronica), comparsa di sindrome polmonare e infiltrati radiologici, comparsa o peggioramento di disturbi visivi, alterazione della funzione tiroidea (valori anomali di TSH), riduzione del livello di albumina nel siero e riduzione del tempo di protrombina.

Il prodotto non contiene conservanti; pertanto, per evitare contaminazione batterica, si raccomanda di utilizzare la soluzione per somministrazione parenterale immediatamente dopo la ricostituzione.

Alfarekin® contiene composti di sodio — meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso del farmaco è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (la sicurezza d'uso del farmaco durante la gravidanza non è stata stabilita).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

A seconda della dose, dello schema terapeutico e della sensibilità individuale all'interferone alfa, il trattamento può essere accompagnato da sonnolenza, debolezza e stanchezza e può ridurre la velocità delle reazioni psicomotorie. In tali casi, si deve astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La soluzione di Alfarekin® viene somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, endovenosa o parabulbare.

Epatite virale acuta B:

• somministrare per via intramuscolare 1 milione UI (in casi gravi – 2 milioni UI) 2 volte al giorno per 10 giorni. Tale ciclo può essere prolungato fino a 2–3 settimane a seconda dello stato clinico del paziente oppure continuato con dosi di 1 milione UI 2 volte alla settimana per diverse settimane.

Epatite virale cronica B:

• somministrare per via intramuscolare 3–4 milioni UI 3 volte alla settimana per 2 mesi.

Epatite virale cronica C:

• somministrare per via intramuscolare 3 milioni UI 3 volte alla settimana per 6 mesi, in monoterapia o in combinazione con analoghi dei nucleosidi. Dopo 3–4 mesi è necessario determinare l’RNA del VHC; proseguire il trattamento solo se l’RNA del VHC non è rilevato. La durata del trattamento in monoterapia è da 12 a 18 mesi; in combinazione con ribavirina, 6 mesi. Per il genotipo 1 e un alto livello di RNA virale prima dell’inizio della terapia, se alla fine del 6° mese di trattamento l’RNA del VHC nel siero è assente, la terapia combinata può essere prolungata di altri 6 mesi, tenendo tuttavia conto di fattori prognostici negativi come età superiore ai 40 anni, sesso maschile e fibrosi progressiva.

Melanoma cutaneo:

• come terapia complementare al trattamento chirurgico e per indurre la remissione: somministrare per via endovenosa 20 milioni UI/m² (infusione per 20 minuti) 5 volte alla settimana per 4 settimane; terapia di mantenimento: sottocutanea 10 milioni UI/m², 3 volte alla settimana (ogni altro giorno) per 48 settimane.

In caso di effetti collaterali gravi, in particolare riduzione del numero di granulociti (meno di 500/mm³) o aumento delle transaminasi (ALT/AST superiori al limite normale di 5 volte), sospendere il farmaco fino alla normalizzazione dei parametri. Riprendere il trattamento alla metà della dose iniziale. Se la tossicità persiste e il numero di granulociti scende a 250/mm³ oppure l’attività di ALT e/o AST aumenta (oltrepassando il limite normale di 10 volte), il farmaco deve essere interrotto.

Melanoma uveale:

• somministrare per via parabulbare 1 milione UI al giorno per 10 giorni; ripetere il ciclo di 10 giorni dopo 20 giorni, per due volte; il trattamento totale con Alfarekin® dura 48 settimane. Non è esclusa la necessità di cicli ripetuti ogni 45 giorni; il trattamento con Alfarekin® viene associato a fotodistruzione del tumore e applicazione beta.

Malattia da mieloma:

• somministrare per via intramuscolare 3 milioni UI al giorno per 10 giorni; cicli ripetuti ogni 1,5–3 mesi (4–6 volte all’anno).

Leucemia mieloide cronica:

• somministrare per via sottocutanea 3 milioni UI/m² al giorno ogni giorno o ogni due giorni, aumentando gradualmente la dose fino a 5 milioni UI/m² al giorno ogni giorno o ogni due giorni, sotto stretta supervisione medica, fino al raggiungimento della remissione ematologica completa (numero di leucociti nel sangue periferico non superiore a 10 × 10⁹/l) oppure per un periodo massimo di 18 mesi.

Leucemia a cellule pelose:

• somministrare per via intramuscolare 3 milioni UI 3 volte alla settimana (ogni altro giorno) per 4–6 settimane. Alla remissione raggiunta, si procede con la terapia di mantenimento: 3 milioni UI ogni due giorni fino a 12 mesi.

Linfomi non-Hodgkin, in particolare linfoma follicolare:

• somministrare per via intramuscolare 3 milioni UI 3 volte alla settimana per 12–18 mesi come terapia di mantenimento dopo la remissione ottenuta con chemioterapia. In caso di remissione parziale, si raccomanda l’uso di altri protocolli chemioterapici seguiti dal trattamento con Alfarekin®: 3 milioni UI per via intramuscolare 3 volte alla settimana per 18 mesi.

Preparazione della soluzione del farmaco.

La soluzione del farmaco deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. Come solvente utilizzare acqua per preparazioni iniettabili (se la soluzione è destinata a somministrazione sottocutanea, intradermica o intramuscolare). Per preparare la soluzione, sciogliere il contenuto della fiala in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Preparazione ed esecuzione dell’infusione endovenosa del farmaco.

30 minuti prima dell’infusione di Alfarekin®, iniziare l’infusione di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio (alla velocità di 200 ml/ora) e terminarla immediatamente prima della somministrazione del farmaco. Per preparare la soluzione da infondere, Alfarekin® deve essere prima sciolto in acqua per preparazioni iniettabili (1 ml di acqua per iniezioni per ogni dose da somministrare), quindi la quantità necessaria del farmaco deve essere prelevata e aggiunta a 50 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio. La soluzione ottenuta deve essere somministrata per infusione endovenosa goccia a goccia per 30 minuti. Al termine dell’infusione di Alfarekin®, proseguire l’infusione di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio alla velocità di 200 ml/ora per 10 minuti.

La soluzione iniettabile deve essere utilizzata immediatamente. Per uso intranasale, la soluzione può essere conservata per 1 giorno a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Pazienti pediatrici.

Può essere utilizzato nella pratica pediatrica, in regime combinato con ribavirina, per il trattamento di bambini di età pari o superiore a 3 anni e adolescenti con epatite C cronica non precedentemente trattata, senza scompenso epatico e con risposta positiva all’RNA del VHC. Nell’assumere la decisione di non rimandare il trattamento all’età adulta, è importante considerare che la terapia combinata ha causato un rallentamento della crescita, con conseguente riduzione dell’altezza finale in alcuni pazienti. La decisione sul trattamento deve essere presa caso per caso.

Sovradosaggio.

Non sono stati finora riportati casi di sovradosaggio con Alfarekin®. Tuttavia, come in caso di sovradosaggio con qualsiasi sostanza farmacologica, si raccomanda una terapia sintomatica con monitoraggio delle funzioni degli organi vitali e stretta sorveglianza dello stato del paziente.

Effetti indesiderati.

Se il medicinale Alfarekin® viene utilizzato per il trattamento dei pazienti con epatite cronica C in combinazione con ribavirina, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della ribavirina per quanto riguarda gli effetti indesiderati associati all’assunzione di quest’ultima.

Gli effetti collaterali più comunemente osservati nei pazienti con leucemia a cellule pelose sono stati febbre, affaticamento, cefalea e mialgia. Febbre e affaticamento si sono risolti entro 72 ore dall’interruzione o dalla sospensione temporanea del trattamento.

L’iniezione del medicinale Alfarekin®, come tutti gli altri farmaci a base di interferone alfa, è generalmente associata a un quadro simil-influenzale caratterizzato da aumento della temperatura corporea, brividi, dolore alla testa e ai muscoli, dolori articolari, letargia. Tali effetti indesiderati, di intensità lieve o moderata, sono dipendenti dalla dose e si manifestano solitamente solo nei primi giorni di terapia, attenuandosi e scomparendo successivamente. Questi sintomi possono essere prevenuti o notevolmente ridotti assumendo paracetamolo in dose di 0,5–1 g da 30 a 40 minuti prima dell’iniezione. Raramente possono verificarsi nausea, vomito, vertigini e vampate.

Infezioni e infestazioni, tra cui faringite*, infezione virale*, bronchite, sinusite, herpes semplice, rinite, infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes semplice, infezioni delle vie urinarie, vaginite, gastroenterite, polmonite**, sepsi, riattivazione dell’epatite B in soggetti con co-infezione VHC/VHB.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi), tra cui neoplasie (non specificate).

Disturbi del sistema emolinfopoietico, tra cui anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, reversibili con la riduzione della dose; linfadenopatia, linfocitopenia, anemia aplastica, eritroblastopenia pura, purpura trombocitopenica idiopatica, purpura trombotica trombocitopenica.

Disturbi del sistema immunitario**, tra cui sarcoidosi, esacerbazione della sarcoidosi, lupus eritematoso sistemico, purpura trombocitopenica emorragica e trombotica, vasculite, artrite reumatoide (nuova insorgenza o esacerbazione)**, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni di ipersensibilità acute (inclusi orticaria, angioedema, broncospasmo, reazione anafilattica**).

Disturbi del sistema endocrino, tra cui ipotiroidismo**, ipertiroidismo**, virilizzazione, diabete, peggioramento del diabete mellito.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione, tra cui anoressia, ipocalcemia, disidratazione, iperuricemia, sete, iperglicemia, ipertrigliceridemia**, aumento dell’appetito, squilibrio elettrolitico.

Disturbi psichiatrici**, tra cui depressione, insonnia, paura, labilità emotiva*, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, sensazione di ansia, nervosismo, disturbi del sonno, alterazioni dei sogni, apatia, confusione mentale, riduzione del libido, ideazione suicidaria, suicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone), psicosi, inclusa allucinatoria, pensieri di omicidio, alterazione dello stato psichico**, mania, disturbo bipolare.

Disturbi del sistema nervoso**, tra cui vertigini, cefalea, difficoltà di concentrazione, secchezza orale, ipercinesi, tremore, disfonia, atassia, parestesie, ipoestesia, iperestesia, emicrania, vampate, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, alterazioni del gusto, neuropatia periferica, emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, convulsioni, sindrome di alterazione della coscienza, encefalopatia, mononeuropatia, coma**.

Disturbi della vista, tra cui riduzione dell’acuità visiva, congiuntivite, alterazioni visive, disturbi delle ghiandole lacrimali, dolore agli occhi, emorragia retinica**, retinopatia (incluso edema maculare), occlusione della vena o dell’arteria retinica**, neurite ottica, edema del disco ottico, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo, macchie "cotonose" sulla retina**, distacco sieroso della retina.

Disturbi dell’orecchio e dell’equilibrio, tra cui vertigini, tinnito, peggioramento o perdita dell’udito.

Disturbi cardiaci, tra cui palpitazioni, tachicardia, pericardite, cardiomiopatia, infarto miocardico, ischemia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico, aritmia.

Disturbi del sistema vascolare, tra cui ipertensione arteriosa, ischemia periferica, ipotensione**, iperemia, pallore.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici, tra cui dispnea*, tachipnea, epistassi, tosse*, emorragia nasale, disturbi respiratori, congestione nasale, irritazione della mucosa nasale, rinorrea, starnuti, tosse secca non produttiva, infiltrati polmonari**, polmonite**, fibrosi polmonare, ipertensione arteriosa polmonare***.

Disturbi gastrointestinali, tra cui nausea/vomito, dolore addominale, stomatite, dispepsia, stomatite ulcerosa e ulceronecrotica, dolore nell’ipocondrio destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, gengivite, stitichezza, diarrea, pancreatite, colite ischemica, colite ulcerosa, sanguinamento gengivale, disturbi parodontali non specificati, dolore dentale, disturbi dentali non specificati, pigmentazione della lingua**.

Disturbi epatobiliari, tra cui alterazioni della funzionalità epatica, epatomegalia, epatotossicità (inclusi casi con esito fatale).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo, tra cui alopecia, eruzione cutanea*, reazione di fotosensibilità, eruzione maculopapulare, eruzione eritematosa, eczema, acne, lesioni cutanee, lesioni ungueali, alterazioni della pigmentazione, prurito*, secchezza cutanea, eritema, disturbi cutanei, ematoma, sudorazione aumentata, psoriasi (nuova insorgenza o esacerbazione)**, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, tra cui mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico, artrite, rabdomiolisi, miosite, crampi muscolari alle gambe, dolore alla schiena.

Disturbi renali e delle vie urinarie, tra cui minzione frequente, enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, insufficienza renale, sindrome nefrotica.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie, tra cui nelle donne: amenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, dismenorrea, menorragia, alterazioni del ciclo mestruale, disturbi vaginali; negli uomini: dolore testicolare.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione, tra cui reazione infiammatoria nel sito di iniezione, reazione allergica nel sito di iniezione*, affaticamento, brividi, febbre**, sintomi simil-influenzali**, astenia, irritabilità, dolore al petto, malessere, dolore nel sito di iniezione, necrosi nel sito di iniezione, edema del viso.

Alterazioni degli esami di laboratorio, tra cui perdita di peso, riduzione dei fattori di crescita (riduzione della crescita e/o del peso corporeo tipici per l’età).

Traumi e avvelenamenti, tra cui lacerazione cutanea.

* Questi effetti indesiderati sono comuni solo durante la monoterapia con interferone alfa-2b.

** Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso».

*** Etichetta di classe dei farmaci interferone, vedere sotto «Ipertensione arteriosa polmonare».

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con epatite C sono tipici dell’uso di interferone alfa-2b in altre indicazioni, con frequenza aumentata all’aumentare della dose. Ad esempio, durante l’uso di alte dosi di interferone alfa-2b nella terapia adiuvante nei pazienti con melanoma, effetti come affaticamento, febbre, mialgia, neutropenia, anemia, anoressia, nausea e vomito, diarrea, brividi, sintomi simil-influenzali, depressione, alopecia, alterazione del gusto e vertigini si sono verificati più frequentemente rispetto agli studi condotti nei pazienti con epatite C. La gravità degli effetti collaterali aumenta anche con dosi elevate (gradi 3 e 4 secondo la classificazione OMS nel 66% e 14% dei pazienti rispettivamente), rispetto al grado lieve o moderato, solitamente associato a dosi più basse. Gli effetti indesiderati sono generalmente controllabili mediante aggiustamento della dose.

Gli effetti indesiderati cardiovascolari, in particolare aritmie, sono principalmente associati a patologie cardiovascolari preesistenti e si verificano dopo terapie con farmaci cardiotoxici. La cardiomiopatia, che è reversibile interrompendo il trattamento con interferone alfa, è raramente osservata in pazienti senza sintomi preesistenti di malattia cardiaca.

Sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa polmonare (HAP) associata ai farmaci interferone alfa, specialmente in pazienti con fattori di rischio per HAP (ad es. ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi epatica). Tali eventi si sono verificati in momenti diversi, generalmente dopo alcuni mesi dall’inizio del trattamento con interferone alfa.

Un’ampia gamma di malattie autoimmuni e immunomediate si osserva con l’uso di interferoni alfa, inclusi disturbi della funzione tiroidea, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova insorgenza o esacerbazione), purpura trombocitopenica emorragica e trombotica, vasculite, neuropatia, inclusa mononeuropatia.

Alterazioni cliniche significative degli esami di laboratorio, più comuni con dosi superiori a 10 milioni UI al giorno, includono riduzione del numero di granulociti e leucociti; riduzione dell’emoglobina e del numero di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH, creatinina sierica e azotemia. È stata inoltre osservata pancitopenia di gravità moderata, generalmente reversibile. Un aumento dei livelli di ALT/AST come deviazione dalla norma è stato osservato in alcuni pazienti non affetti da epatite C, così come in alcuni pazienti con epatite B cronica, coincidente con la scomparsa della polimerasi del virus.

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti è generalmente analogo a quello degli adulti, anche se esiste un problema specifico pediatrico legato all’inibizione della crescita. Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio si verificano più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Come negli adulti, anche nei bambini e negli adolescenti si sono osservati altri disturbi psichiatrici (ad es. depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Inoltre, reazioni nel sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva si verificano più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Durata della conservazione. 3 anni dalla data di produzione del prodotto in forma «in bulk».

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Liofilizzato per soluzione iniettabile, 3 milioni UI in flaconcini.

10 flaconcini di liofilizzato in una scatola di cartone;

5 flaconcini di liofilizzato con solvente (2 ml di acqua per preparazioni iniettabili) in 5 ampolle in una scatola di cartone;

1 flaconcino di liofilizzato con solvente (2 ml di acqua per preparazioni iniettabili) in un’ampolla in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «VALARTIN PHARMA» (produzione a partire dalla forma «in bulk» della società produttrice Società a responsabilità limitata «Compagnia scientifico-produttiva INTERFARMBIOTEK», Ucraina)

Sede e indirizzo del produttore.

Ucraina, 08135, oblast’ di Kiev, distretto di Kiev-Sviatoshyn, villaggio di Chaika, via Hrushevskoho, 60.