Alfarekin® interferón alfa-2b recombinante humano

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Alfarekin® Interferón alfa-2b recombinante humano

Composición:

Principio activo: interferón alfa-2b recombinante humano,

1 frasco contiene 3 millones de UI de interferón alfa-2b recombinante humano;

Excipientes: cloruro de sodio, dextrano 70, fosfato monopotásico, fosfato disódico anhidro.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado o masa porosa de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Inmunostimulantes. Interferón alfa-2b. Código ATC L03A B05.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

Alfarekin® es una forma farmacéutica del interferón alfa-2b recombinante humano, sintetizado por células de Escherichia coli a partir de un gen que codifica un producto idéntico al interferón alfa-2b humano, mediante tecnología biotecnológica basada en fagos. La actividad específica de Alfarekin® se mide en unidades internacionales. El medicamento se presenta en forma de liofilizado.

Alfarekin®, al igual que el interferón leucocitario natural, posee tres tipos principales de actividad biológica: inmunomoduladora, antiviral y antineoplásica.

El mecanismo de acción de Alfarekin® se basa en que el interferón, al unirse a los receptores celulares específicos, induce un complejo de mecanismos intracelulares que conduce a la aparición de enzimas que previenen la replicación viral, aumentan la actividad fagocítica de los macrófagos, la citotoxicidad específica de los linfocitos frente a las células diana e inhiben la proliferación de células metastásicas.

Farmacocinética.

No estudiada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Alfarekin® se utiliza en terapia combinada en los siguientes casos:

• hepatitis viral B agudo y crónico (de moderada a grave intensidad);
• hepatitis crónico C;
• melanoma de piel y de ojo;
• enfermedad de mieloma;
• leucemia mieloide crónica;
• leucemia de células vellosas;
• linfomas no Hodgkin malignos, específicamente linfoma folicular.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al interferón alfa-2b o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• enfermedades graves del sistema cardiovascular (incluyendo insuficiencia cardíaca en fase de descompensación, infarto reciente de miocardio, arritmia grave);
• disfunción grave renal o hepática, incluyendo la ocasionada por metástasis;
• epilepsia y/u otros trastornos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo los funcionales;
• hepatitis crónico con cirrosis descompensada del hígado;
• hepatitis crónico en pacientes que están o han recibido recientemente tratamiento con medicamentos inmunosupresores, excepto un tratamiento corto con corticosteroides;
• hepatitis autoinmune o enfermedad autoinmune en la historia clínica; está contraindicado su uso en receptores de trasplante tras tratamiento inmunosupresor;
• enfermedad preexistente de la glándula tiroides que no esté controlada mediante métodos terapéuticos convencionales;
• presencia de alteraciones viscerales graves en pacientes con sarcoma de Kaposi;
• psoriasis, sarcoidosis, si el beneficio potencial no supera el riesgo potencial;
• combinación del medicamento Alfarekin® con telbivudina;
• período de embarazo (la seguridad del uso del medicamento durante el embarazo no ha sido establecida).

Pacientes pediátricos y adolescentes

Estado psiquiátrico grave, especialmente depresión severa, pensamientos suicidas o intentos de suicidio, actuales o en la historia clínica.

Terapia combinada con ribavirina

Al utilizar Alfarekin® junto con ribavirina como parte del tratamiento combinado del hepatitis C crónico, debe tenerse en cuenta también la información sobre contraindicaciones para el uso de ribavirina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Dado que el interferón alfa modifica el metabolismo celular, existe una posibilidad potencial de alteración del efecto de otros medicamentos. Pueden modificarse los procesos metabólicos oxidativos, lo cual debe tenerse en cuenta al administrar simultáneamente medicamentos que se metabolizan por esta vía (cimetidina, fenitoína, warfarina, teofilina, aminofilina, diazepam, propranolol). Es necesario controlar la concentración sérica de teofilina y, si es necesario, ajustar el régimen posológico.

Debe administrarse el medicamento con precaución cuando se utiliza simultáneamente con opioides, analgésicos, hipnóticos y sedantes (pueden potenciar el efecto mielosupresor).

Alteraciones pulmonares, infiltrados, neumonía (en algunos casos con desenlace letal) se han observado raramente en pacientes que recibieron tratamiento con interferón alfa. La etiología no ha sido determinada. Con mayor frecuencia se han notificado estos síntomas cuando se administró «shosaikoto» (medicamento herbal chino) simultáneamente con interferón alfa.

Cuando el medicamento se utiliza en combinación con agentes quimioterapéuticos (citarabina, doxorrubicina, tenipósido, ciclofosfamida), aumenta el riesgo de efectos tóxicos graves que ponen en peligro la vida (en cuanto a su gravedad y duración).

Se ha descrito un sinergismo en los efectos adversos (en relación con el recuento de leucocitos) con la administración conjunta de interferón alfa y zidovudina. En pacientes que recibieron ambos medicamentos simultáneamente, la frecuencia de neutropenia fue mayor que en aquellos tratados únicamente con zidovudina.

Si Alfarekin® se administra en combinación con ribavirina a pacientes con hepatitis C crónico, véase también el prospecto de ribavirina.

Un estudio clínico con la combinación de telbivudina, 600 mg por día, y interferón alfa-2a pegilado, 180 mcg una vez por semana mediante administración subcutánea, mostró que esta combinación se asocia con un mayor riesgo de neuropatía periférica. El mecanismo de esta reacción no se conoce. Además, no se ha demostrado la seguridad ni la eficacia de telbivudina en combinación con interferones para el tratamiento del hepatitis B crónico. Por lo tanto, la combinación de Alfarekin® con telbivudina está contraindicada.

Características de aplicación.

Alfarekin® debe administrarse bajo supervisión médica. Al paciente se le debe informar sobre las ventajas de este tratamiento y sobre posibles reacciones adversas.

Si la reacción adversa no disminuye o empeora, la dosis del medicamento se reduce al 50 % o se interrumpe el tratamiento. Dependiendo de la sensibilidad individual y de la dosis prescrita, en algunos pacientes puede producirse una disminución de la velocidad de las reacciones psicomotoras, manifestada por somnolencia, debilidad y fatiga excesiva.

Fiebre

Dado que la fiebre puede presentarse como parte del síndrome tipo gripal, que es un fenómeno común durante el tratamiento con interferón, deben descartarse otras causas de fiebre persistente. Se recomienda administrar el medicamento junto con terapia antihistamínica y antipirética.

Necesidad de hidratación adecuada

Durante el tratamiento con este medicamento, debe asegurarse una hidratación adecuada del organismo, ya que en algunos pacientes puede presentarse hipotensión asociada a deshidratación.

Reacciones de hipersensibilidad

En caso de desarrollarse una reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato (urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia), el medicamento debe suspenderse inmediatamente y deben adoptarse las medidas adecuadas. La erupción cutánea transitoria no requiere suspensión del tratamiento.

Alteraciones psiquiátricas y del sistema nervioso central (SNC)

En algunos pacientes, durante el tratamiento con interferón alfa-2b o incluso después de finalizarlo, principalmente en los siguientes 6 meses, se han observado reacciones adversas graves del SNC, especialmente depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. En niños y adolescentes tratados con interferón alfa-2b en combinación con ribavirina, los pensamientos suicidas e intentos de suicidio se han presentado con mayor frecuencia (2,4 % frente a 1 %) que en adultos, tanto durante el tratamiento como en los 6 meses posteriores a su finalización. Al igual que en adultos, en niños y adolescentes también se han observado otros efectos adversos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, inestabilidad emocional y somnolencia). Otras reacciones adversas del SNC, incluyendo comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas, por ejemplo, pensamientos homicidas), trastornos bipolares, manía, confusión mental y alteraciones del estado psíquico, se han observado durante el tratamiento con interferones alfa. Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente para detectar cualquier signo o síntoma de trastornos psiquiátricos. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la gravedad potencial de estos efectos adversos y decidir si es necesario un tratamiento adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o si aparecen pensamientos suicidas o comportamiento agresivo hacia otros, se recomienda suspender el tratamiento con Alfarekin® y proporcionar al paciente la ayuda psiquiátrica adecuada.

Pacientes con trastornos psiquiátricos graves, incluso en anamnesis

Si el tratamiento con interferón alfa-2b se considera necesario en adultos con trastornos psiquiátricos graves, incluso en anamnesis, solo debe iniciarse tras un diagnóstico individualizado y un tratamiento terapéutico adecuado del trastorno psiquiátrico.

La administración de interferón alfa-2b a niños y adolescentes con trastornos psiquiátricos graves, incluso en anamnesis, está contraindicada.

Pacientes que consumen sustancias psicoactivas / abuso de sustancias

Los pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (VHC) que consumen sustancias psicoactivas (alcohol, cannabis, etc.) tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos o de agravar trastornos psiquiátricos preexistentes durante el tratamiento con interferón alfa. Si el tratamiento con interferón alfa es necesario para estos pacientes, antes de iniciar la terapia debe evaluarse la presencia de trastornos psiquiátricos asociados y la posibilidad de consumo de otras sustancias. Si es necesario, debe consultarse a un psiquiatra o adictólogo para evaluar al paciente y vigilarlo cuidadosamente durante y después del tratamiento, y para prescribir oportunamente medidas correctoras. Durante el tratamiento con este medicamento, debe evitarse el consumo de alcohol.

Coinfección por VIH y virus de la hepatitis C

En pacientes coinfectados por VIH que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), aumenta el riesgo de aparición de acidosis láctica. Debe tenerse precaución al añadir el tratamiento con Alfarekin® y ribavirina a la TARGA. En pacientes que reciben Alfarekin® y ribavirina en combinación con zidovudina, aumenta el riesgo de anemia.

En pacientes coinfectados con cirrosis que reciben TARGA, aumenta el riesgo de descompensación hepática y muerte. La administración adicional de interferones alfa, solos o en combinación con ribavirina, incrementa este riesgo en este grupo de pacientes.

Coinfección por virus de la hepatitis B y C

Se han descrito casos de reactivación de la hepatitis B (algunos con consecuencias graves) en pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y C que fueron tratados con interferón. La frecuencia de esta reactivación fue baja. Todos los pacientes deben ser evaluados para detectar hepatitis B antes de iniciar el tratamiento con interferón para la hepatitis C. Posteriormente, los pacientes coinfectados por hepatitis B y C deben ser vigilados y tratados según las recomendaciones clínicas vigentes.

Alteraciones de la glándula tiroides

Con poca frecuencia, en pacientes adultos que recibieron tratamiento con interferón alfa-2b para hepatitis C viral, se han observado alteraciones de la glándula tiroides, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo (en un 2,8 % de los pacientes durante estudios clínicos). Las alteraciones de la función tiroidea se controlaron con terapia convencional adecuada. El mecanismo mediante el cual Alfarekin® puede afectar el estado tiroideo es desconocido. Antes de prescribir el medicamento a largo plazo en dosis de 3 millones de UI o más, se recomienda evaluar la función tiroidea. El medicamento puede iniciarse si el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) se encuentra dentro de los límites normales. Si se detectan alteraciones en los niveles de TSH, debe administrarse terapia adecuada. El tratamiento con Alfarekin® puede iniciarse si se puede mantener el nivel de TSH dentro de lo normal. Durante el tratamiento, también es recomendable controlar periódicamente el nivel de TSH. Si aparecen síntomas de alteración de la función tiroidea durante el tratamiento con Alfarekin®, debe determinarse el nivel de TSH. El tratamiento con este medicamento puede continuar si la función tiroidea puede mantenerse dentro de lo normal. Tras la interrupción del tratamiento, la función tiroidea alterada como resultado de la administración del medicamento no se recupera.

Vigilancia adicional de la función tiroidea en niños y adolescentes

En niños y adolescentes, durante un tratamiento prolongado con interferón, debe controlarse la función tiroidea cada 3 meses (incluyendo la determinación del nivel de TSH).

Estudios de laboratorio

A todos los pacientes, antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento, debe realizarse un análisis completo de sangre periférica con evaluación cualitativa y cuantitativa de los parámetros hematológicos, así como un análisis bioquímico de sangre, incluyendo la determinación de electrolitos, calcio, enzimas hepáticas, bilirrubina y creatinina. En todos los pacientes que reciben el medicamento, debe vigilarse cuidadosamente el nivel de albúmina en suero y el tiempo de protrombina.

Durante el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C crónica, se recomienda el siguiente esquema de control de parámetros de laboratorio: semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16 y luego una vez cada dos meses durante todo el curso del tratamiento. Si el nivel de ALT aumenta hasta un valor igual o superior al doble del valor previo al tratamiento, el tratamiento con Alfarekin® puede continuar si no hay signos de insuficiencia hepática. En este caso, la determinación de ALT, tiempo de protrombina, fosfatasa alcalina, albúmina y bilirrubina debe realizarse cada 2 semanas.

En pacientes con melanoma maligno, la función hepática y el recuento de leucocitos (fórmula leucocitaria) deben controlarse semanalmente durante la inducción de remisión y mensualmente durante la terapia de mantenimiento.

En pacientes con mieloma múltiple, es necesario un control periódico de la función renal.

Hipertrigliceridemia

Durante el tratamiento con interferón alfa se ha observado hipertrigliceridemia y empeoramiento de la hipertrigliceridemia, a veces grave; por lo tanto, se recomienda controlar los niveles de lípidos.

Efectos adversos, incluyendo prolongación de los marcadores de coagulación y alteraciones de la función hepática

Los efectos adversos graves o moderados pueden requerir ajuste de la dosis o, en algunos casos, la suspensión del tratamiento con Alfarekin®. Los interferones alfa aumentan el riesgo de descompensación hepática y muerte en pacientes con cirrosis hepática. Se recomienda suspender el tratamiento en pacientes con hepatitis crónica si se observa prolongación de los marcadores de coagulación, lo que puede indicar insuficiencia hepática. Debe vigilarse cuidadosamente a todo paciente que presente alteraciones de la función hepática durante el tratamiento con Alfarekin® y, si los síntomas progresan, debe suspenderse el tratamiento. Es necesario controlar rigurosamente los niveles de enzimas hepáticas y el estado de la función hepática en pacientes con cirrosis.

Tratamiento combinado con ribavirina

Al realizar un tratamiento combinado con ribavirina, deben tenerse en cuenta las advertencias relacionadas con el uso de este medicamento.

Ribavirina causa malformaciones congénitas graves si se administra durante el embarazo. Los pacientes que toman Alfarekin® en combinación con ribavirina deben evitar el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses después de finalizarlo. Los pacientes de sexo masculino y sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 7 meses después de finalizarlo.

Quimioterapia concomitante

La administración de interferón alfa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, Ara-C, ciclofosfamida, doxorrubicina, tenipósido) aumenta el riesgo de toxicidad potencialmente mortal. Los efectos adversos más comunes que ponen en peligro la vida son inflamación de la mucosa, diarrea, neutropenia, insuficiencia renal y alteraciones electrolíticas. Debido al riesgo de aumento de la toxicidad, es necesario un ajuste cuidadoso de la dosis de Alfarekin® cuando se administre junto con agentes quimioterapéuticos. Si Alfarekin® se administra junto con hidroxiurea, puede aumentar la frecuencia y gravedad del vasculitis cutánea.

Autoanticuerpos y trastornos autoinmunes

Durante el tratamiento con interferones alfa se ha observado la aparición de autoanticuerpos y trastornos autoinmunes. Los pacientes predispuestos a trastornos autoinmunes pertenecen al grupo de riesgo elevado. Los pacientes con signos de trastornos autoinmunes requieren vigilancia continua y debe reevaluarse periódicamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento con interferón. En pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón se han descrito casos del síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta a los ojos, al sistema auditivo, a las meninges y a la piel. Si se sospecha el síndrome de VKH, debe suspenderse el tratamiento antiviral y considerarse la posibilidad de terapia con corticosteroides.

Pacientes con enfermedades crónicas debilitantes

Alfarekin® debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades crónicas debilitantes, como enfermedades pulmonares previas (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), y a pacientes con diabetes mellitus propensos a cetoacidosis. También debe vigilarse cuidadosamente a pacientes con trastornos de la coagulación (por ejemplo, tromboflebitis, embolia pulmonar) o con mielosupresión grave.

Pacientes con alteraciones cardíacas

No hay evidencia de cardiotoxicidad directa del interferón, sin embargo, existe la posibilidad de que la hipertermia y los escalofríos, que a menudo acompañan al tratamiento, puedan provocar la exacerbación de enfermedades cardíacas preexistentes. En pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica, infarto de miocardio y/o arritmias, el tratamiento con interferón alfa-2b debe realizarse bajo estricto control médico. Se recomienda realizar un ECG antes y durante el curso de tratamiento en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y/o cáncer en estadio avanzado. Las alteraciones del ritmo cardíaco (principalmente supraventriculares) generalmente responden a la terapia convencional, pero pueden requerir la suspensión del tratamiento. No existen datos sobre la administración de terapia combinada a niños y adolescentes con antecedentes de enfermedades cardíacas.

Hipotensión

La hipotensión puede presentarse durante el curso del tratamiento o hasta dos días después de la administración del medicamento y puede requerir tratamiento adicional.

Alteraciones respiratorias

Rara vez, en pacientes que recibieron interferón alfa, se han desarrollado infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, incluso con desenlace fatal. La etiología de estos fenómenos no está clara. Con mayor frecuencia, estos síntomas se han observado cuando se administra «shosaikoto» (un fitoterápico chino) junto con interferón alfa. Ante la aparición de fiebre, tos, disnea u otros síntomas respiratorios, todos los pacientes deben someterse a una radiografía de tórax. Si se observan infiltrados en la radiografía o signos de alteración de la función pulmonar, debe mantenerse una vigilancia estrecha y, si es necesario, suspender el interferón alfa. Aunque estos síntomas se han observado con mayor frecuencia en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón alfa, también se han registrado en pacientes con enfermedades oncológicas en tratamiento con interferón alfa. La suspensión inmediata del interferón alfa y el tratamiento con corticosteroides favorecen la desaparición de los efectos adversos pulmonares.

Aturdimiento, coma y encefalopatía

En algunos pacientes, principalmente ancianos, que recibieron dosis más altas del medicamento, se han observado casos de aturdimiento y coma, incluyendo encefalopatía. Estos efectos son principalmente reversibles, aunque en algunos pacientes la recuperación completa puede tardar hasta tres semanas. Las convulsiones con dosis altas del medicamento son muy raras.

Efectos adversos oculares

En algunos casos, tras el tratamiento con interferón alfa, se han observado efectos adversos oculares, incluyendo hemorragias retinianas, manchas algodonosas en la retina, desprendimiento seroso de retina, obstrucción de la arteria o vena retiniana. Todos los pacientes deben someterse a un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento. Todos los pacientes que presenten disminución de la agudeza visual, pérdida del campo visual u otros síntomas oftalmológicos durante el tratamiento con Alfarekin® deben someterse inmediatamente a un examen oftalmológico completo. Se recomienda especialmente realizar exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con Alfarekin® en pacientes con condiciones que puedan relacionarse con retinopatía, como diabetes mellitus o hipertensión arterial. Debe suspenderse el tratamiento si aparecen nuevas alteraciones o empeoran las existentes a nivel oftalmológico.

Alteraciones dentales y periodontales

Se han notificado alteraciones dentales y periodontales que pueden provocar pérdida de dientes en pacientes que recibieron tratamiento combinado con interferón alfa y ribavirina. La sequedad bucal durante un tratamiento combinado prolongado con interferón alfa y ribavirina puede provocar daño dental y de la mucosa oral. Se recomienda a los pacientes cepillarse los dientes cuidadosamente dos veces al día y someterse a exámenes dentales periódicos. También se recomienda enjuagarse la boca cuidadosamente tras episodios de vómito.

Pacientes con psoriasis y sarcoidosis

Dado que existen datos de que el interferón alfa puede agravar la psoriasis y la sarcoidosis preexistentes, se recomienda administrar Alfarekin® a pacientes con estas enfermedades solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

Rechazo del trasplante de riñón e hígado

De acuerdo con datos preliminares, el tratamiento con interferón alfa puede asociarse con un mayor riesgo de rechazo del trasplante renal. También se han registrado casos de rechazo del trasplante hepático durante el tratamiento con interferón. En pacientes trasplantados de órganos o médula ósea, la inmunosupresión farmacológica puede ser menos eficaz, ya que los interferones tienen un efecto estimulante sobre el sistema inmunitario.

Efecto sobre la fertilidad

El interferón puede reducir la fertilidad. Se han notificado disminuciones en las concentraciones séricas de estradiol y progesterona en mujeres que recibieron interferón leucocitario humano. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.

El tratamiento debe suspenderse si se presentan: prolongación del tiempo de coagulación (en pacientes con hepatitis crónica), síndrome pulmonar y hallazgos radiológicos de infiltrados, aparición o empeoramiento de alteraciones visuales, alteraciones de la función tiroidea (desviación de los valores normales de TSH), disminución del nivel de albúmina en suero o disminución del tiempo de protrombina.

El medicamento no contiene conservantes; por lo tanto, para evitar la contaminación bacteriana, se recomienda utilizar la solución para administración parenteral inmediatamente después de su preparación.

Alfarekin® contiene compuestos de sodio — menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso del medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (la seguridad del medicamento durante el embarazo no ha sido establecida).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dependiendo de la dosis, el esquema de tratamiento y la sensibilidad individual al interferón alfa, el tratamiento puede acompañarse de somnolencia, debilidad y fatiga, y provocar una disminución de la velocidad de las reacciones psicomotoras. En tales casos, debe evitarse la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La solución de Alfarekin® se administra por vía intramuscular, subcutánea, intravenosa o parabulbar.

Hepatitis viral aguda tipo B:

• Administrar por vía intramuscular 1 millón UI (en casos graves, 2 millones UI) 2 veces al día durante 10 días. Este tratamiento puede prolongarse hasta 2-3 semanas según el estado clínico del paciente, o continuar con una dosis de 1 millón UI 2 veces por semana durante varias semanas.

Hepatitis viral crónica tipo B:

• Administrar por vía intramuscular 3-4 millones UI 3 veces por semana durante 2 meses.

Hepatitis viral crónica tipo C:

• Administrar por vía intramuscular 3 millones UI 3 veces por semana durante 6 meses, ya sea como monoterapia o en combinación con análogos de nucleósidos. A los 3-4 meses debe realizarse la determinación del ARN del VHC; el tratamiento solo debe continuar si no se detecta ARN del VHC. En monoterapia, la duración del tratamiento es de 12 a 18 meses; en combinación con ribavirina, de 6 meses. En el genotipo 1 y con alta carga viral de ARN del VHC antes del inicio del tratamiento, si al final de los 6 meses de tratamiento no se detecta ARN del VHC en suero, la terapia combinada puede prolongarse otros 6 meses, aunque deben considerarse factores negativos como edad ≥40 años, sexo masculino y fibrosis progresiva.

Melanoma cutáneo:

• Como complemento al tratamiento quirúrgico y para inducir la remisión: 20 millones UI/m² por vía intravenosa (infusión durante 20 minutos) 5 veces por semana durante 4 semanas. Terapia de mantenimiento: 10 millones UI/m² por vía subcutánea 3 veces por semana (cada dos días) durante 48 semanas.

En caso de aparición de efectos adversos graves, especialmente disminución del número de granulocitos (menor de 500/mm³) o elevación de ALT/AST (por encima del límite superior normal en 5 veces), suspender el medicamento hasta la normalización de los parámetros. Reiniciar el tratamiento con la mitad de la dosis. Si la intolerancia persiste y el número de granulocitos disminuye a 250/mm³ o la actividad de ALT y/o AST aumenta (por encima del límite superior normal en 10 veces), el medicamento debe suspenderse definitivamente.

Melanoma uveal:

• Administrar por vía parabulbar 1 millón UI diariamente durante 10 días; se realizan dos ciclos adicionales de 10 días cada 20 días. El curso total de tratamiento con Alfarekin® dura 48 semanas. No se descarta la necesidad de ciclos repetidos cada 45 días; el tratamiento con Alfarekin® se combina con fotodestrucción tumoral y aplicación de beta.

Enfermedad de mieloma:

• Administrar por vía intramuscular diariamente durante 10 días, 3 millones UI por inyección. Los ciclos repetidos se realizan cada 1,5-3 meses (4-6 veces al año).

Leucemia mieloide crónica:

• Administrar por vía subcutánea 3 millones UI/m² diariamente o cada 2 días, aumentando progresivamente la dosis hasta 5 millones UI/m² diariamente o cada 2 días, bajo supervisión médica, hasta alcanzar la remisión hematológica completa (recuento de leucocitos en sangre periférica ≤10 × 10⁹/l) o durante un máximo de 18 meses.

Leucemia de células pilosas:

• Administrar por vía intramuscular 3 millones UI 3 veces por semana (cada dos días) durante 4-6 semanas. Tras alcanzar la remisión, se aplica terapia de mantenimiento: 3 millones UI cada dos días hasta 12 meses.

Linfomas no Hodgkin, específicamente linfoma folicular:

• Administrar por vía intramuscular 3 millones UI 3 veces por semana durante 12-18 meses como terapia de mantenimiento tras alcanzar la remisión inducida por quimioterapia. En caso de remisión parcial, se recomienda el uso de otros protocolos de quimioterapia seguidos de tratamiento con Alfarekin®: 3 millones UI por vía intramuscular 3 veces por semana durante 18 meses.

Preparación de la solución del medicamento.

La solución del medicamento debe prepararse inmediatamente antes de su uso. Como solvente, utilizar agua para inyección (si la solución se prepara para administración subcutánea, intradérmica o intramuscular). Para preparar la solución, disolver el contenido del vial en 1 ml de agua para inyección.

Preparación y administración de la infusión intravenosa del medicamento.

Comenzar la infusión de solución de cloruro de sodio al 0,9 % (a una velocidad de 200 ml/h) 30 minutos antes de la infusión de Alfarekin® y finalizarla inmediatamente antes de la administración del medicamento. Para preparar la solución de infusión, primero disolver Alfarekin® en agua para inyección (1 ml de agua por dosis del medicamento a administrar), luego extraer la cantidad necesaria y añadirla a 50 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. La solución preparada debe administrarse por vía intravenosa en infusión gota a gota durante 30 minutos. Tras finalizar la administración de Alfarekin®, continuar la infusión de solución de cloruro de sodio al 0,9 % a una velocidad de 200 ml/h durante 10 minutos.

La solución inyectable del medicamento debe usarse inmediatamente. Para uso intranasal, la solución puede utilizarse durante 1 día si se conserva a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Niños.

Se puede utilizar en la práctica pediátrica en esquema combinado con ribavirina para el tratamiento de niños a partir de 3 años y adolescentes con hepatitis C crónica no tratada previamente, sin descompensación hepática y con reacción positiva al ARN del VHC. Al tomar la decisión de no retrasar el tratamiento hasta la edad adulta, es importante considerar que la terapia combinada ha provocado retraso del crecimiento, lo que ha conducido a una reducción de la talla final en algunos pacientes. La decisión sobre el tratamiento debe tomarse individualmente en cada caso.

Sobredosis.

Hasta la fecha no se han descrito casos de sobredosis con Alfarekin®. Sin embargo, como en cualquier sobredosis de un medicamento, se recomienda terapia sintomática con monitoreo de las funciones de órganos vitales y observación cuidadosa del estado del paciente.

Reacciones adversas.

Si el medicamento Alfarekin® se utiliza para el tratamiento de pacientes con hepatitis crónica C en combinación con ribavirina, consulte el prospecto de la ribavirina respecto a los efectos adversos relacionados con su administración.

Los efectos adversos más frecuentemente observados en la leucemia de células pilosas fueron fiebre, fatiga, cefalea y mialgia. La fiebre y la fatiga desaparecieron dentro de las 72 horas tras la suspensión o interrupción temporal del medicamento.

La administración por inyección del medicamento Alfarekin®, al igual que todos los demás medicamentos con interferón alfa, se asocia en la mayoría de los casos con un síndrome tipo gripe, caracterizado por fiebre, escalofríos, dolor de cabeza y muscular, dolor articular, debilidad. Estos efectos adversos de intensidad leve o moderada son dependientes de la dosis y generalmente solo se observan durante los primeros días del tratamiento, luego disminuyen y desaparecen. Estos síntomas pueden prevenirse o reducirse significativamente mediante la administración de paracetamol en una dosis de 0,5–1 g, 30–40 minutos antes de la inyección. Rara vez pueden presentarse náuseas, vértigo y sofocos.

Infecciones e infestaciones, incluyendo faringitis*, infección vírica*, bronquitis, sinusitis, herpes simple, rinitis, infección micótica, infección bacteriana, infección pulmonar, otitis media, absceso dental, herpes simple, infecciones del tracto urinario, vaginitis, gastroenteritis, neumonía**, sepsis, reactivación de la hepatitis B en personas con coinfección VHC/VHB.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos), incluyendo neoplasias (inespecíficas).

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático, incluyendo anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, reversibles mediante la reducción de la dosis; linfadenopatía, linfopenia, anemia aplásica, eritroblastopenia pura idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica.

Alteraciones del sistema inmunitario**, incluyendo sarcoidosis, empeoramiento de la sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica hemorrágica y trombótica, vasculitis, artritis reumatoide (recién diagnosticada o exacerbación)**, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, reacciones de hipersensibilidad agudas (incluyendo urticaria, angioedema, broncoespasmo, reacción anafiláctica**).

Alteraciones del sistema endocrino, incluyendo hipotiroidismo**, hipertiroidismo**, virilización, diabetes, empeoramiento de la diabetes mellitus.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición, incluyendo anorexia, hipocalcemia, deshidratación, hiperuricemia, sed, hiperglucemia, hipertrigliceridemia**, aumento del apetito, alteraciones del equilibrio electrolítico.

Trastornos psiquiátricos**, incluyendo depresión, insomnio, ansiedad, labilidad emocional*, trastornos del comportamiento, excitación, sonambulismo, sensación de ansiedad, nerviosismo, trastornos del sueño, alteraciones en los sueños, apatía, confusión mental, trastornos del sueño, disminución del libido, pensamientos suicidas, suicidio, intentos de suicidio, conducta agresiva (a veces dirigida hacia otras personas), psicosis, incluyendo alucinaciones, pensamientos homicidas, alteración del estado mental**, manía, trastorno bipolar.

Alteraciones del sistema nervioso**, incluyendo vértigo, cefalea, dificultad de concentración, sequedad bucal, hiperquinesia, temblor, disfonía, ataxia, parestesias, hipoestesia, hiperestesia, migraña, sofocos, dificultad de concentración, somnolencia, alteraciones del gusto, neuropatía periférica, hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, convulsiones, síndrome de alteración de la conciencia, encefalopatía, mononeuropatía, coma**.

Alteraciones oculares, incluyendo disminución de la agudeza visual, conjuntivitis, alteraciones visuales, trastornos de las glándulas lagrimales, dolor en los globos oculares, hemorragia retiniana**, retinopatía (incluyendo edema macular), obstrucción de la vena o arteria de la retina**, neuritis óptica, edema del disco óptico, pérdida de la agudeza visual o del campo visual, manchas «algodonosas» en la retina**, desprendimiento seroso de retina.

Alteraciones del oído y del laberinto, incluyendo vértigo, tinnitus, empeoramiento o pérdida de la audición.

Alteraciones cardíacas, incluyendo palpitaciones, taquicardia, pericarditis, cardiomiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, insuficiencia cardíaca congestiva, derrame pericárdico, arritmia.

Alteraciones vasculares, incluyendo hipertensión arterial, isquemia periférica, hipotensión**, hiperemia, palidez.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas, incluyendo disnea*, taquipnea, epistaxis, tos*, hemorragia nasal, trastornos respiratorios, congestión nasal, irritación de la mucosa nasal, rinorrea, estornudos, tos seca no productiva, infiltrados pulmonares**, neumonía**, fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar***.

Alteraciones gastrointestinales, incluyendo náuseas/vómitos, dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, estomatitis ulcerosa y ulceronecrótica, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, dispepsia, glossitis, reflujo gastroesofágico, gingivitis, estreñimiento, diarrea, pancreatitis, colitis isquémica, colitis ulcerosa, sangrado de encías, alteraciones periodontales no especificadas, dolor dental, alteraciones dentales no especificadas, pigmentación de la lengua**.

Alteraciones del sistema hepatobiliar, incluyendo alteraciones de la función hepática, hepatomegalia, hepatotoxicidad (incluyendo casos con desenlace letal).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo, incluyendo alopecia, erupción cutánea*, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, erupción eritematosa, eccema, acné, lesiones cutáneas, alteraciones ungueales, alteraciones de la pigmentación, prurito*, sequedad de la piel, eritema, trastornos cutáneos, hematoma, sudoración excesiva, psoriasis (recién diagnosticada o exacerbación)**, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo, incluyendo mialgia, artralgia, dolor musculoesquelético, artritis, rabdomiólisis, miositis, calambres musculares en las piernas, dolor de espalda.

Alteraciones renales y del tracto urinario, incluyendo micción frecuente, enuresis, alteraciones de la micción, incontinencia urinaria, insuficiencia renal, síndrome nefrótico.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias, incluyendo en mujeres: amenorrea, dolor en las mamas, dismenorrea, menorragia, alteraciones del ciclo menstrual, trastornos vaginales; en hombres: dolor testicular.

Alteraciones generales y en el sitio de administración, incluyendo inflamación en el sitio de inyección, reacción alérgica en el sitio de inyección*, fatiga, escalofríos, fiebre**, síntomas tipo gripe**, astenia, irritabilidad, dolor torácico, malestar general, dolor en el sitio de inyección, necrosis en el sitio de inyección, edema facial.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio, incluyendo pérdida de peso, disminución de los índices de crecimiento (disminución del crecimiento y/o del peso corporal, típicos para una edad determinada).

Lesiones e intoxicaciones, incluyendo ruptura de la piel.

* Estos efectos adversos son frecuentes únicamente durante la monoterapia con interferón alfa-2b.

** Véase la sección «Precauciones de uso».

*** Etiqueta de clase de los medicamentos interferón, véase más abajo Hipertensión arterial pulmonar.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con hepatitis C son características del uso de interferón alfa-2b en otras indicaciones, con un aumento en la frecuencia de aparición al incrementar la dosis. Por ejemplo, durante el uso de dosis altas de interferón alfa-2b en terapia adyuvante en pacientes con melanoma, reacciones adversas como fatiga, fiebre, mialgia, neutropenia, anemia, anorexia, náuseas y vómitos, diarrea, escalofríos, síntomas tipo gripe, depresión, alopecia, alteración del gusto y vértigo fueron más frecuentes que en estudios con pacientes con hepatitis C. La gravedad de los efectos adversos también aumenta con dosis altas (grados 3 y 4 según la clasificación de la OMS en 66% y 14% de pacientes, respectivamente), en comparación con la intensidad leve o moderada, generalmente asociada con dosis más bajas. Los efectos adversos suelen controlarse mediante ajuste de la dosis.

Las reacciones adversas cardiovasculares, especialmente arritmias, están principalmente asociadas con enfermedades cardiovasculares preexistentes y ocurren tras el tratamiento con fármacos cardiotoxicos. La cardiomiopatía, que es reversible tras la interrupción del tratamiento con interferón alfa, se observa raramente en pacientes sin síntomas previos de enfermedad cardíaca.

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) asociados con medicamentos de interferón alfa, especialmente en pacientes con factores de riesgo de HAP (por ejemplo, hipertensión portal, infección por VIH, cirrosis hepática). Estos eventos se han observado en diferentes momentos, generalmente varios meses después del inicio del tratamiento con interferón alfa.

Una amplia variedad de enfermedades autoinmunes e inmuno-mediadas se han observado con el uso de interferones alfa, incluyendo alteraciones de la función tiroidea, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (recién diagnosticada o exacerbación), púrpura trombocitopénica hemorrágica y trombótica, vasculitis, neuropatía, incluyendo mononeuropatía.

Alteraciones de laboratorio clínicamente significativas que ocurren más frecuentemente con dosis superiores a 10 millones de UI/día incluyen disminución del número de granulocitos y leucocitos; disminución de la hemoglobina y del número de plaquetas; aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, LDH, creatinina sérica y nitrógeno ureico. También se ha observado pancitopenia de intensidad moderada, generalmente reversible. El aumento de los niveles de ALT/AST como desviación de la norma se ha observado en algunos pacientes no afectados por hepatitis C, así como en algunos pacientes con hepatitis B crónica, coincidiendo con la eliminación de la ADN polimerasa del virus.

El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes es generalmente similar al de los adultos, aunque existe un problema pediátrico específico relacionado con la supresión del crecimiento. Además, los pensamientos suicidas o intentos de suicidio ocurren con mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con pacientes adultos. Al igual que en los adultos, en niños y adolescentes también se han observado otros trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, labilidad emocional y somnolencia). Además, las reacciones en el sitio de inyección, fiebre, anorexia, vómitos y labilidad emocional son más frecuentes en niños y adolescentes que en adultos.

Período de validez. 3 años desde la fecha de fabricación del producto en forma «in bulk».

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura entre 2 y 8 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Liofilizado para solución inyectable, 3 millones de UI por frasco.

10 frascos con liofilizado por caja de cartón;

5 frascos con liofilizado junto con el diluyente (2 ml de agua para inyección) en 5 ampollas por caja de cartón;

1 frasco con liofilizado junto con el diluyente (2 ml de agua para inyección) en una ampolla por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «VALARTIN PHARMA» (producción en forma «in bulk» por parte del fabricante
S.L. «Compañía Científico-Industrial «Interfarmbiotek», Ucrania)

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 08135, región de Kiev, distrito de Kiev-Sviatoshyn, pueblo Chaiki,
calle Grushevskogo, 60.