ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ALDARA (ALDARA)

Composizione:

Principio attivo: imiquimod;

1 mg di crema contiene 0,05 mg di imiquimod;

Eccipienti: acido isostearico, alcool benzilico, alcool stearilico, alcool cetilico, paraffina bianca morbida, polisorbato 60, sorbitan stearato, glicerolo, metil paraidrossibenzoato (E218), propil paraidrossibenzoato (E216), gomma xantana, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Crema.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: crema omogenea, da bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti chemioterapici per uso topico. Agenti antivirali. Imiquimod.

Codice ATC D06B B10.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Imiquimod è un modulatore della risposta immunitaria. Studi di legame di saturazione suggeriscono la presenza su membrane di cellule immunitarie di recettori proteici che rispondono all'imiquimod. Imiquimod non possiede attività antivirale diretta. In modelli sperimentali animali, imiquimod ha mostrato efficacia contro le infezioni virali ed ha agito come agente antitumorale, principalmente inducendo la sintesi dell'interferone α e di altre citochine. L'induzione della sintesi di interferone α e di altre citochine dopo applicazione della crema su tessuti colpiti da condilomi acuminati è stata dimostrata anche negli studi clinici.

L'aumento dei livelli sistemici di interferone α e di altre citochine dopo applicazione topica di imiquimod è stato dimostrato negli studi di farmacocinetica.

Verruche genitali esterne

Efficacia clinica

I risultati di tre studi principali di efficacia di Fase III hanno mostrato che il trattamento con imiquimod per sedici settimane era significativamente più efficace rispetto al placebo, valutato in base alla rimozione completa delle verruche trattate.

In 119 pazienti trattate con imiquimod, la rimozione completa cumulativa era del 60%, rispetto al 20% in 105 pazienti trattate con base crema (IC 95% per la differenza di frequenza: 20% a 61%, p < 0,001). Nei pazienti che hanno ricevuto imiquimod e raggiunto la rimozione completa delle verruche, il tempo medio per la rimozione era di 8 settimane.

In 157 pazienti maschi trattati con imiquimod, la rimozione completa cumulativa era del 23%, rispetto al 5% in 161 pazienti trattati con base crema (IC 95% per la differenza di frequenza: 3% a 36%, p < 0,001). Nei pazienti che hanno ricevuto imiquimod e raggiunto la rimozione completa delle verruche, il tempo medio per la rimozione era di 12 settimane.

Carcinoma basocellulare superficiale

Efficacia clinica

L'efficacia dell'applicazione di imiquimod 5 volte a settimana per 6 settimane è stata studiata in due studi clinici in doppio cieco controllati con placebo. Le lesioni bersaglio erano singoli carcinomi basocellulari superficiali primari, confermati istologicamente, con dimensione minima di 0,5 cm² e diametro massimo di 2 cm. Le lesioni localizzate entro 1 cm dagli occhi, naso, bocca, orecchie o linea dei capelli sono state escluse.

Nell'analisi combinata di questi due studi, la pulizia istologica è stata osservata nell'82% (152/185) dei pazienti. In base alla valutazione clinica, la pulizia, valutata secondo un endpoint composito, è stata osservata nel 75% (139/185) dei pazienti. Questi risultati sono stati statisticamente significativi (p < 0,001) rispetto ai corrispondenti valori nel gruppo placebo: 3% (6/179) e 2% (3/179) rispettivamente. È stato osservato un significativo legame tra l'intensità delle reazioni cutanee locali (ad esempio eritema) riscontrate durante il trattamento e la rimozione completa del carcinoma basocellulare.

I dati ottenuti dopo cinque anni di uno studio aperto non controllato mostrano che nel 77,9% [IC 95% (71,9%, 83,8%)] di tutti i soggetti inizialmente trattati si è osservata la scomparsa clinica dei segni, mantenutasi per 60 mesi.

<u Cheratosi attinica (CA)

Efficacia clinica

L'efficacia dell'applicazione di imiquimod 3 volte a settimana per uno o due cicli di 4 settimane ciascuno, separati da un periodo di 4 settimane senza trattamento, è stata studiata in due studi clinici in doppio cieco controllati con placebo.

Nei pazienti sono state osservate lesioni di CA clinicamente tipiche, visibili, discrete, non ipercheratotiche e non ipertrofiche, localizzate sulla cute glabra della testa o del viso entro 2 aree adiacenti di trattamento da 25 cm² ciascuna. Sono state trattate da 4 a 8 lesioni di CA. La velocità completa di rimozione (imiquimod meno placebo) negli studi combinati è stata del 46,1% (IC 39,0%, 53,1%).

I dati a un anno di due studi osservazionali combinati indicano un tasso di recidiva del 27% (35/128 pazienti) nei pazienti in cui i segni clinici erano scomparsi dopo uno o due cicli di trattamento.

Il tasso di recidiva per singola lesione è stato del 5,6% (41/737). I corrispondenti tassi di recidiva per la base crema sono stati del 47% (8/17 pazienti) e del 7,5% (6/80 lesioni).

In due studi clinici controllati randomizzati aperti, condotti su pazienti con cheratosi attinica, sono stati confrontati gli effetti a lungo termine di imiquimod e diclofenac per uso topico riguardo al rischio di progressione a carcinoma a cellule squamose (CCS) in situ o invasivo. I farmaci sono stati somministrati secondo le raccomandazioni ufficiali. Se l'area trattata di CA non si era completamente ripulita dalle lesioni, era possibile iniziare cicli aggiuntivi di trattamento. Il follow-up di tutti i pazienti è stato effettuato fino all'uscita dallo studio o per 3 anni dopo la randomizzazione. I risultati sono stati ottenuti da una meta-analisi dei due studi.

Nel complesso, questi studi hanno incluso 482 pazienti, di cui 481 hanno ricevuto il trattamento sperimentale: 243 pazienti sono stati trattati con imiquimod e 238 con diclofenac per uso topico. L'area trattata di CA era localizzata sulla cute glabra della testa o del viso, con un'area adiacente di circa 40 cm²; in entrambi i gruppi di trattamento, la mediana del numero di lesioni di CA clinicamente tipiche all'inizio era di 7. L'esperienza clinica disponibile riguarda 90 pazienti che hanno ricevuto 3 o più cicli di trattamento con imiquimod e 80 pazienti che hanno ricevuto 5 o più cicli di imiquimod durante il periodo di studio di 3 anni.

Riguardo al punto finale primario (progressione istologica), complessivamente 13 su 242 pazienti (5,4%) nel gruppo imiquimod e 26 su 237 pazienti (11,0%) nel gruppo diclofenac hanno mostrato progressione istologica a CCS in situ o invasivo entro 3 anni; la differenza è stata del -5,6% (intervallo di confidenza [IC] 95%: da -10,7% a -0,7%). In particolare, 4 su 242 pazienti (1,7%) nel gruppo imiquimod e 7 su 237 pazienti (3,0%) nel gruppo diclofenac hanno mostrato progressione istologica a CCS invasivo entro il periodo di 3 anni.

Complessivamente, 126 su 242 pazienti trattati con imiquimod (52,1%) e 84 su 237 pazienti trattati con diclofenac per uso topico (35,4%) hanno mostrato pulizia clinica completa dell'area trattata di CA alla settimana 20 (cioè circa 8 settimane dopo la fine del ciclo iniziale di trattamento); la differenza è stata del 16,6% (IC 95%: 7,7–25,1%). In questo gruppo di pazienti con pulizia clinica completa dell'area trattata di CA sono stati valutati i tassi di recidiva. Negli studi, è stata considerata recidiva la presenza di almeno una lesione di CA nell'area completamente ripulita, per cui la recidiva poteva essere una lesione ricomparsa nello stesso sito della lesione precedentemente trattata o una nuova lesione in qualsiasi punto dell'area trattata di CA. Il rischio di recidiva di CA nell'area trattata (come definito sopra) è stato del 39,7% (50 su 126 pazienti) nel gruppo imiquimod rispetto al 50,0% (42 su 84 pazienti) nel gruppo diclofenac per uso topico entro 12 mesi (differenza -10,3% [IC 95%: da -23,6% a 3,3%]); e del 66,7% (84 su 126 pazienti) nel gruppo imiquimod e del 73,8% (62 su 84 pazienti) nel gruppo diclofenac per uso topico entro 36 mesi (differenza -7,1% [IC 95%: da -19,0% a 5,7%]). La probabilità di ottenere nuovamente una guarigione completa in un paziente con recidiva di CA (come definito sopra) nell'area ripulita era di circa l'80% dopo un ciclo aggiuntivo di trattamento con imiquimod, rispetto a una probabilità di circa il 50% con un trattamento ripetuto con diclofenac per uso topico.

Popolazione pediatrica

Le indicazioni registrate, verruche genitali, cheratosi attinica e carcinoma basocellulare superficiale, generalmente non si osservano nei bambini e non sono state studiate.

La crema Aldara è stata valutata in quattro studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo in bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con mollusco contagioso (imiquimod n = 576, placebo n = 313).

Questi studi non sono riusciti a dimostrare l'efficacia di imiquimod in nessuno degli schemi di trattamento testati (3 volte/settimana per ≤16 settimane e 7 volte/settimana per ≤8 settimane).

Farmacocinetica

Verruche genitali esterne, carcinoma basocellulare superficiale e cheratosi attinica

Dopo applicazione topica, meno dello 0,9% di una dose di imiquimod marcato viene assorbito attraverso la cute negli esseri umani. Una piccola quantità di crema assorbita nel circolo sistemico viene rapidamente eliminata attraverso il sistema urinario e intestinale in un rapporto medio di 3:1. Dopo somministrazione topica singola o ripetuta, i livelli di farmaco nel plasma (> 5 ng/ml) non sono stati quantificati.

L'esposizione sistemica (penetrazione cutanea) è stata calcolata in base al recupero del carbonio-14 [14C] da imiquimod nelle urine e nelle feci.

Una minima assorbimento sistemico della crema di imiquimod al 5% attraverso la cute è stata osservata in 58 pazienti con cheratosi attinica dopo applicazione 3 volte a settimana per 16 settimane. Il grado di assorbimento transdermico non è cambiato significativamente tra la prima e l'ultima dose in questo studio. La concentrazione massima del principio attivo nel plasma alla fine della settimana 16 è stata raggiunta tra 9 e 12 ore dopo l'applicazione e ha raggiunto 0,1, 0,2 e 1,6 ng/ml rispettivamente dopo applicazione sulla cute del viso (12,5 mg, 1 bustina monouso), della testa (25 mg, 2 bustine) e delle mani (75 mg, 6 bustine). L'area di applicazione non è stata controllata nei gruppi con applicazione sulla testa e mani/braccia. Non è stata osservata proporzionalità della dose. L'emivita apparente era circa 10 volte superiore rispetto ai 2 ore di emivita osservate dopo somministrazione sottocutanea in uno studio precedente, suggerendo un prolungato ritenzione del farmaco nella cute. L'eliminazione urinaria in questi pazienti è stata inferiore allo 0,6% della dose applicata alla settimana 16.

Popolazione pediatrica

Le proprietà farmacocinetiche di imiquimod dopo somministrazione singola e ripetuta sono state studiate nella popolazione pediatrica affetta da mollusco contagioso (MC). I dati sull'esposizione sistemica hanno mostrato che il grado di assorbimento di imiquimod dopo applicazione cutanea in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni con MC era basso e paragonabile a quello osservato in adulti sani e in adulti con cheratosi attinica o carcinoma basocellulare superficiale. Nei pazienti più giovani di età compresa tra 2 e 5 anni, l'assorbimento, basato sui valori di Cmax, era più elevato rispetto agli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

La crema è indicata per il trattamento locale di:

verruche genitali ed anali esterne (condilomi acuminati);
piccoli carcinomi basocellulari superficiali (BCC);
cheratosi attiniche (AK) clinicamente tipiche, non ipercheratotiche e non ipertrofiche, localizzate sulla cute del viso o del capo in pazienti con sistema immunitario normofunzionante, quando l’estensione o il numero delle lesioni limitano l’efficacia e/o l’opportunità della crioterapia e quando altri metodi di trattamento topico sono controindicati o meno opportuni.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione, comprese interazioni con farmaci immunosoppressori. L’interazione con farmaci a somministrazione sistemica sarà limitata dal minimo assorbimento cutaneo delle creme a base di imiquimod.

Poiché Aldara stimola il sistema immunitario, la crema deve essere somministrata con cautela nei pazienti che ricevono immunosoppressori (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di utilizzo.

Caratteristiche di utilizzo per tutte le indicazioni.

Evitare il contatto con le mucose degli occhi, delle labbra e del naso.

L'imiquimod può aggravare i processi infiammatori della pelle.

La crema deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con malattie autoimmuni e nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario valutare il rapporto tra i benefici del trattamento con imiquimod per questi pazienti e il possibile peggioramento della loro malattia autoimmune, nonché il rischio associato alla possibile rigetto dell'organo trapiantato o alla reazione di trapianto contro l'ospite.

Il trattamento con la crema non è raccomandato se la pelle non è guarita dopo un precedente trattamento medico o chirurgico. L'applicazione della crema su pelle lesa può aumentare l'assorbimento sistemico dell'imiquimod, aumentando così il rischio di reazioni avverse (vedere le sezioni «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»).

Non è raccomandato l'uso di bendaggi occlusivi.

Le sostanze eccipienti metilparaidrossibenzoato (E218) e propilparaidrossibenzoato (E216) possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate nel tempo). L'alcool cetilico e l'alcool stearilico possono causare reazioni cutanee locali (ad esempio dermatite da contatto).

In singoli casi può verificarsi una reazione infiammatoria acuta, compresa macerazione o erosione, dopo alcune applicazioni della crema con imiquimod. Le reazioni infiammatorie locali possono accompagnare o addirittura precedere sintomi sistemici simili all'influenza, come malessere, febbre, nausea, dolore muscolare e brividi. Si deve considerare l'interruzione del trattamento.

L'imiquimod deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con riserva ematologica ridotta (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Condilomi genitali esterni.

L'esperienza nell'uso della crema con imiquimod per il trattamento di uomini con verruche situate sotto il prepuzio è limitata. Nel database sulla sicurezza d'uso negli uomini non circoncisi che hanno applicato la crema con imiquimod tre volte alla settimana e praticato un'igiene quotidiana del prepuzio, sono inclusi meno di 100 pazienti. In altri studi, nei quali i pazienti non praticavano l'igiene del prepuzio, sono stati registrati due casi di fimosi grave e un caso di stenosi che ha richiesto la circoncisione.

Il trattamento di uomini con condilomi localizzati nell'area del prepuzio è possibile solo a condizione che il paziente desideri o sia in grado di praticare procedure igieniche quotidiane. I segni precoci di stenosi possono includere reazioni cutanee locali (ad esempio erosione, ulcera, edema, indurimento) o difficoltà nel ritrarre il prepuzio. In caso di comparsa di tali sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Non è raccomandato il trattamento di verruche uretrali, intravaginali, cervicali, rettali o intra-anali. Il trattamento dei tessuti con ulcere o ferite aperte non deve essere effettuato fino a completa guarigione.

Reazioni cutanee locali come arrossamento, erosione, escoriazione, desquamazione e gonfiore sono comuni. Sono state segnalate anche altre reazioni locali, come indurimento, ulcera, crosta e vescicole. Per questo motivo, se la reazione cutanea diventa insopportabile, l'area trattata deve essere lavata con acqua tiepida e un sapone delicato. Il trattamento con la crema può essere ripreso dopo l'attenuazione delle reazioni cutanee. Il rischio di reazioni cutanee locali gravi può aumentare con l'uso di imiquimod a dosi superiori a quelle raccomandate (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Tuttavia, in singoli casi, pazienti che hanno utilizzato imiquimod secondo le istruzioni hanno manifestato reazioni locali gravi che hanno richiesto trattamento e/o causato temporanea inabilità. Se tali reazioni si verificano nel canale uretrale, alcune donne hanno avuto difficoltà nella minzione, talvolta necessitando di cateterizzazione urgente e trattamento della zona interessata.

Non esistono dati clinici sull'applicazione della crema immediatamente dopo il trattamento di verruche genitali e perianali con altri medicinali.

La crema con imiquimod deve essere rimossa prima del rapporto sessuale. Può ridurre l'efficacia di preservativi e diaframmi vaginali; pertanto non è raccomandato l'uso concomitante di questi dispositivi con la crema a base di imiquimod. Si devono utilizzare altri metodi contraccettivi.

Nei pazienti con sistema immunitario indebolito non è raccomandato un trattamento ripetuto con la crema.

Sebbene dati limitati indichino un aumento della frequenza di riduzione delle verruche nei pazienti HIV-positivi durante il trattamento dei condilomi, l'uso della crema in questi pazienti non si è sempre dimostrato efficace.

Carcinoma basocellulare superficiale.

Nel trattamento del carcinoma basocellulare, la crema deve essere applicata a una distanza di almeno 1 cm dal bordo della crescita dei capelli, dal margine degli occhi, della bocca o del naso.

Esiste una correlazione tra il grado di guarigione completa e la comparsa di reazioni cutanee locali (ad esempio eritema). Tali reazioni cutanee locali possono essere correlate alla stimolazione di una risposta immunitaria locale. È possibile interrompere temporaneamente il trattamento per alcuni giorni in caso di disagio per il paziente o di reazioni cutanee locali gravi. Il trattamento può essere ripreso dopo l'attenuazione delle reazioni cutanee.

Il risultato clinico del trattamento può essere valutato dopo il recupero della pelle trattata, circa 12 settimane dopo la fine del trattamento.

Non esistono dati clinici sull'uso della crema in pazienti con sistema immunitario indebolito.

Non esistono dati clinici sull'uso della crema in pazienti con carcinoma basocellulare ricorrente o precedentemente trattato; pertanto la terapia in questa categoria di pazienti non è raccomandata.

I dati di uno studio clinico aperto hanno mostrato che tumori di grandi dimensioni (>7,25 cm²) sono meno sensibili al trattamento con imiquimod.

L'area cutanea trattata deve essere protetta dall'esposizione alle radiazioni ultraviolette.

Ceratosi attinica.

Se le lesioni sono clinicamente atipiche per la ceratosi attinica o se è presente il sospetto di una neoplasia maligna, deve essere effettuata una biopsia per determinare il trattamento appropriato.

Nel trattamento della ceratosi attinica, la crema non deve essere applicata sulle palpebre, sulla superficie interna del naso o delle orecchie, né sul bordo rosso delle labbra.

I dati sull'uso della crema per il trattamento di localizzazioni anatomiche diverse dalla cute del viso o della testa sono molto limitati. I dati sul trattamento della cheratosi in sede ascellare o sulle mani non confermano l'efficacia, pertanto tale trattamento non è raccomandato.

L'imiquimod non è raccomandato per il trattamento di lesioni attiniche con marcato ipercheratosi o ipertrofia, come osservato nel cheratoacantoma.

Durante il trattamento e fino alla completa guarigione, la pelle colpita appare significativamente diversa dalla pelle sana. Le reazioni cutanee locali sono comuni, ma la loro intensità di solito diminuisce durante il trattamento e scompaiono dopo l'interruzione della crema. Esiste una correlazione tra il grado di guarigione completa e la comparsa di reazioni cutanee locali (ad esempio eritema). Tali reazioni locali possono essere correlate alla stimolazione di una risposta immunitaria locale. È possibile interrompere temporaneamente il trattamento per alcuni giorni in caso di disagio per il paziente o di gravi reazioni cutanee locali. Il trattamento può essere ripreso dopo l'attenuazione delle reazioni cutanee.

Ogni ciclo di trattamento non deve superare le 4 settimane, comprese eventuali dosi saltate o periodi di pausa.

Il risultato clinico del trattamento può essere valutato dopo il recupero della pelle trattata, circa 4-8 settimane dopo la fine del trattamento.

Non esistono dati clinici sull'uso della crema in pazienti con sistema immunitario indebolito.

Informazioni sul trattamento ripetuto di lesioni di ceratosi attinica che si sono risolte dopo uno o due cicli di trattamento ma sono ricomparse successivamente sono riportate nelle sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica».

I dati di uno studio clinico aperto indicano che nei soggetti con più di 8 lesioni di cheratosi attinica si è osservata una riduzione della frequenza di guarigione completa rispetto ai pazienti con meno di 8 lesioni.

Le aree cutanee da trattare devono essere protette dall'esposizione alle radiazioni ultraviolette.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento. Il medicinale non è raccomandato durante la gravidanza e nell'allattamento al seno.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La crema Aldara non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La frequenza e la durata dell’applicazione sono stabilite dal medico in modo individuale per ogni paziente.

Condilomi genitali esterni negli adulti.

La crema di imiquimod deve essere applicata tre volte alla settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì oppure martedì, giovedì e sabato), prima di andare a dormire, e lasciata sulla pelle per 6-10 ore. Il trattamento con la crema di imiquimod deve proseguire fino alla scomparsa visibile dei condilomi genitali e perianali, ma non oltre 16 settimane per ciascun episodio di comparsa dei condilomi.

La crema deve essere applicata in uno strato sottile e massaggiata sulla superficie pulita delle aree interessate dai condilomi fino a completo assorbimento. La crema deve essere applicata esclusivamente sulle zone colpite, evitando le superfici interne. Per 6-10 ore dopo l’applicazione della crema sulla pelle si deve evitare di fare la doccia o il bagno. Trascorso il tempo indicato, la crema deve essere rimossa con acqua tiepida e sapone delicato. L’applicazione di una quantità eccessiva di crema o un contatto prolungato con la pelle può provocare reazioni locali (vedi sezioni «Avvertenze speciali», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»). Il contenuto di un singolo sachet è sufficiente per trattare un’area cutanea di 20 cm² interessata da condilomi. Non è consentito riutilizzare la crema da un sachet già aperto in precedenza. Prima e dopo l’applicazione della crema è necessario lavare accuratamente le mani con acqua tiepida e sapone.

Negli uomini non circoncisi, durante il trattamento dei condilomi sotto il prepuzio, si deve ritirare il prepuzio e lavare quotidianamente l’area sottostante (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Basalioma superficiale negli adulti.

Applicare la crema di imiquimod per 5 giorni consecutivi alla settimana per 6 settimane (ad esempio dal lunedì al venerdì), prima di andare a dormire, e lasciarla sulla pelle per circa 8 ore.

Prima dell’applicazione, le aree interessate devono essere lavate con sapone delicato e lasciate asciugare. Una quantità sufficiente di crema deve essere applicata su tutta la superficie interessata, compresa la pelle sana per un’estensione di 1 centimetro dal margine della lesione. La crema deve essere massaggiata sull’area interessata fino a completo assorbimento. La crema deve essere applicata prima di andare a dormire e deve rimanere sulla pelle per 8 ore. In questo periodo si deve evitare di fare la doccia o il bagno. Trascorso il tempo indicato, la crema deve essere rimossa con acqua tiepida e sapone delicato.

Non è consentito riutilizzare la crema da un sachet già aperto in precedenza. Prima e dopo l’applicazione della crema è necessario lavare accuratamente le mani con acqua tiepida e sapone.

La risposta della lesione trattata alla crema deve essere valutata a 12 settimane dal termine del trattamento. Se la lesione trattata non mostra una risposta adeguata, deve essere adottato un trattamento alternativo (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Se la reazione cutanea locale alla crema provoca un disagio significativo al paziente o se si verifica un’infezione dell’area trattata, il trattamento deve essere interrotto per alcuni giorni (vedi sezione «Avvertenze speciali»). In quest’ultimo caso, devono essere adottate opportune misure terapeutiche.

Ceratosi attinica negli adulti.

Il trattamento è prescritto e controllato dal medico. La crema di imiquimod deve essere applicata tre volte alla settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì oppure martedì, giovedì e sabato) prima di andare a dormire, per un periodo di 4 settimane, e lasciata sulla pelle per 8 ore. Una quantità sufficiente di crema deve essere applicata su tutta la superficie interessata. Dopo 4 settimane dal termine del trattamento, si deve valutare la presenza di lesioni da ceratosi attinica. Se persistono manifestazioni cliniche, il trattamento deve essere proseguito per ulteriori quattro settimane.

La dose massima raccomandata è un singolo sachet.

Se si verifica una reazione infiammatoria locale intensa (vedi sezione «Avvertenze speciali») o se si verifica un’infezione dell’area trattata, il trattamento deve essere interrotto. In quest’ultimo caso, devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Ogni ciclo di trattamento non deve superare le 4 settimane, compresi eventuali giorni di sospensione.

Se a circa 8 settimane dal termine dell’ultimo ciclo di 4 settimane non si osserva una completa risoluzione dell’area trattata, può essere preso in considerazione un ulteriore ciclo di 4 settimane con il prodotto Aldara.

Si raccomanda un trattamento alternativo se si osserva una risposta inadeguata della lesione (o delle lesioni) trattata al prodotto Aldara.

Le lesioni da ceratosi attinica che si sono risolte dopo uno o due cicli di trattamento e che successivamente ricompaiono possono essere trattate nuovamente con la crema Aldara per uno o due cicli aggiuntivi, dopo un intervallo di sospensione del trattamento di almeno 12 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Prima dell’applicazione della crema, le aree interessate devono essere lavate con sapone delicato e lasciate asciugare. Una quantità sufficiente di crema deve essere applicata su tutta la superficie interessata. La crema deve essere massaggiata sull’area interessata fino a completo assorbimento. La crema deve essere applicata prima di andare a dormire e deve rimanere sulla pelle per circa 8 ore. In questo periodo si deve evitare di fare la doccia o il bagno. Trascorso il tempo indicato, la crema deve essere rimossa con acqua tiepida e sapone delicato.

Non è consentito riutilizzare la crema da un sachet già aperto in precedenza. Prima e dopo l’applicazione della crema è necessario lavare accuratamente le mani con acqua tiepida e sapone.

Informazioni per tutte le indicazioni.

Se si dimentica un’applicazione, il paziente deve applicare la crema non appena se ne ricorda, quindi riprendere il normale programma di trattamento. Tuttavia, si deve ricordare che la crema non deve essere applicata più di una volta al giorno.

Uso pediatrico. L’uso nei pazienti pediatrici non è raccomandato. Non sono disponibili dati sull’uso di imiquimod nei bambini e negli adolescenti per le indicazioni approvate.

Aldara non deve essere utilizzato nei bambini con mollusco contagioso a causa dell’insufficiente efficacia per questa indicazione (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio. Nel caso di applicazione topica, un sovradosaggio sistemico di crema di imiquimod è improbabile a causa del basso assorbimento del principio attivo attraverso la pelle. Studi sugli animali hanno mostrato che la dose letale per applicazione topica è superiore a 5 g/kg. Un sovradosaggio ripetuto per applicazione topica può causare gravi reazioni cutanee locali.

Dopo ingestione accidentale di una singola dose di 200 mg di imiquimod, corrispondente al contenuto di circa 16 sachet, possono manifestarsi nausea, vomito, cefalea, mialgia e febbre. L’effetto indesiderato più grave osservato dopo somministrazione orale ripetuta di dosi ≥ 200 mg è stata ipotensione arteriosa, che si è risolta con terapia orale o infusione endovenosa.

Effetti indesiderati.

Descrizione generale

Condilomi genitali esterni

Negli studi principali in cui il trattamento prevedeva l’applicazione del prodotto 3 volte a settimana, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati e ritenuti probabilmente o possibilmente correlati al trattamento con crema a base di imiquimod erano reazioni a livello del sito di applicazione (33,7% dei pazienti trattati con imiquimod). Sono stati inoltre riportati alcuni effetti indesiderati sistemici, inclusi cefalea (3,7%), sintomi simil-influenzali (1,1%) e mialgia (1,5%).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici controllati con placebo e in studi aperti condotti su 2292 pazienti trattati con crema a base di imiquimod. Si ritiene che tali effetti indesiderati abbiano almeno una possibile relazione causale con il trattamento con imiquimod.

Basalioma superficiale

Negli studi in cui il prodotto è stato utilizzato 5 volte a settimana, il 58% dei pazienti ha manifestato almeno un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici, ritenuti probabilmente o possibilmente correlati al trattamento con crema a base di imiquimod, erano reazioni a livello del sito di applicazione, con una frequenza del 28,1%. I pazienti trattati con crema a base di imiquimod hanno riportato alcuni effetti indesiderati sistemici, tra cui dolore alla schiena (1,1%) e sintomi simil-influenzali (0,5%).

Gli effetti indesiderati osservati nello studio clinico di fase III controllato con placebo per il basalioma superficiale, condotto su 185 pazienti trattati con crema a base di imiquimod, sono riportati di seguito. Si ritiene che questi effetti indesiderati abbiano almeno una possibile relazione causale con il trattamento con imiquimod.

Ceratosi attinica

Negli studi principali in cui il trattamento prevedeva l’applicazione del prodotto 3 volte a settimana per 2 cicli di 4 settimane ciascuno, il 56% dei pazienti trattati con imiquimod ha riportato almeno un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici, ritenuti probabilmente o possibilmente correlati al trattamento con crema a base di imiquimod, erano reazioni a livello del sito di applicazione (22% dei pazienti trattati con imiquimod). I pazienti in trattamento hanno riportato alcuni effetti indesiderati sistemici, tra cui mialgia (2%).

Gli effetti indesiderati osservati nello studio clinico di fase III controllato con placebo per la ceratosi attinica, condotto su 252 pazienti trattati con crema a base di imiquimod, sono riportati di seguito. Si ritiene che questi effetti indesiderati abbiano almeno una possibile relazione causale con il trattamento con imiquimod.

Effetti indesiderati in forma tabellare

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a <1/10) e non comuni (da ≥1/1000 a <1/100).

Condilomi genitali esterni. Con l’applicazione della crema 3 volte a settimana, le reazioni avverse più frequenti erano reazioni a livello del sito di applicazione, in particolare eritema, erosione, desquamazione e gonfiore. Sono state osservate anche alcune reazioni avverse sistemici, tra cui cefalea, sintomi simil-influenzali e dolore muscolare.

Reazioni cutanee ritardate, principalmente eritema, sono state osservate anche in aree non interessate che potrebbero essere entrate in contatto con la crema Aldara. La maggior parte di queste reazioni si risolveva entro 2 settimane dal termine del trattamento. Tuttavia, in alcuni casi tali reazioni erano gravi e hanno causato disuria nelle donne.

Infezioni e infestazioni.

Comuni: tendenza alle infezioni batteriche.

Non comuni: herpes simplex, candidosi genitale, vaginite, infezione batterica, micosi, infezioni delle vie respiratorie superiori, vulvite.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Non comuni: linfadenopatia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comuni: anoressia.

Disturbi psichiatrici. Non comuni: insonnia, depressione.

Disturbi del sistema nervoso. Comuni: cefalea.

Non comuni: parestesia, capogiri, emicrania, sonnolenza.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto. Non comuni: acufene.

Patologie vascolari. Non comuni: iperemia.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Non comuni: faringite, rinite.

Patologie gastrointestinali. Comuni: nausea.

Non comuni: vomito, dolore addominale, diarrea, tenesmo, disturbi al retto.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non comuni: prurito, dermatite, follicolite, eruzione eritematosa, eczema, eruzione cutanea, sudorazione aumentata, orticaria.

Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo.

Comuni: mialgia.

Non comuni: dolore articolare, dolore alla schiena.

Patologie renali e urinarie. Non comuni: disuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella.

Non comuni: dolore genitale negli uomini, disturbi del pene, dispareunia, disfunzione erettile, prolasso uterino e vaginale, dolore vaginale, vaginite atrofica, disturbi della vulva.

Reazioni generali e alterazioni del sito di somministrazione. Molto comuni: prurito e dolore nel sito di applicazione.

Comuni: bruciore e irritazione nel sito di applicazione, affaticamento aumentato.

Non comuni: ipertermia, sintomi simil-influenzali, dolore, astenia, sensazione di malessere, brividi.

Basalioma superficiale.

Infezioni e infestazioni.

Comuni: tendenza alle infezioni batteriche, acne.

Patologie del sistema linfatico.

Comuni: linfadenopatia.

Disturbi psichiatrici. Non comuni: irritabilità.

Patologie gastrointestinali. Non comuni: nausea, secchezza orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comuni: dermatite.

Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo. Comuni: dolore alla schiena.

Reazioni generali e alterazioni del sito di somministrazione. Molto comuni: prurito nel sito di applicazione.

Comuni: bruciore, irritazione e dolore nel sito di applicazione, eritema, sanguinamento nel sito di applicazione, formazione di papule nel sito di applicazione, parestesia nel sito di applicazione, eruzione cutanea nel sito di applicazione.

Non comuni: sintomi simil-influenzali, secrezione nel sito di applicazione, infiammazione, gonfiore e edema nel sito di applicazione, formazione di croste, edema, distruzione del sito di applicazione, formazione di vescicole, rallentamento.

Ceratosi attinica.

Infezioni e infestazioni.

Non comuni: tendenza alle infezioni batteriche, acne, influenza, rinite.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Non comuni: linfadenopatia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comuni: anoressia.

Disturbi psichiatrici. Non comuni: depressione.

Disturbi del sistema nervoso. Comuni: cefalea.

Patologie dell’occhio. Non comuni: edema delle palpebre, congiuntivite.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Non comuni: mal di gola, congestione nasale.

Patologie gastrointestinali. Comuni: nausea.

Non comuni: diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non comuni: eritema, ceratosi attinica, edema del viso, ulcere cutanee.

Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo. Comuni: mialgia, dolore articolare.

Non comuni: dolore agli arti.

Reazioni generali e alterazioni del sito di somministrazione. Molto comuni: prurito nel sito di applicazione.

Comuni: affaticamento aumentato, bruciore, irritazione e dolore nel sito di applicazione, eritema, reazione nel sito di applicazione.

Non comuni: sanguinamento nel sito di applicazione, formazione di papule, parestesia, ipertermia, astenia, brividi, dermatite, secrezione nel sito di applicazione, iperestesia nel sito di applicazione, edema, formazione di croste e cicatrici, gonfiore e formazione di ulcere nel sito di applicazione, formazione di vescicole, sensazione di calore nel sito di applicazione, sensazione di disagio, infiammazione.

Effetti indesiderati che si verificano frequentemente

Condilomi genitali esterni

Negli studi controllati con placebo sono stati valutati i segni clinici stabiliti dal protocollo (reazioni cutanee). I risultati indicano che le reazioni cutanee locali, compresi eritema (61%), erosione (30%), escoriazione/desquamazione/formazione di squame (23%) e gonfiore (14%), erano comuni in questi studi clinici controllati con placebo in cui la crema a base di imiquimod è stata applicata tre volte a settimana (vedi sezione «Istruzioni per l’uso»). Le reazioni cutanee locali, come l’eritema, sono probabilmente un’estensione degli effetti farmacologici delle creme a base di imiquimod.

Negli studi controllati con placebo sono state inoltre riportate reazioni cutanee locali ritardate, prevalentemente eritema (44%). Tali reazioni si sono verificate in aree prive di condilomi e che potrebbero essere entrate in contatto con la crema a base di imiquimod.

La maggior parte delle reazioni cutanee era di grado lieve o moderato e si risolveva entro 2 settimane dal termine del trattamento. Tuttavia, in alcuni casi queste reazioni erano gravi, richiedevano trattamento e/o causavano invalidità. In rari casi, reazioni gravi nell’uretra possono causare disuria nelle donne (vedi sezione «Istruzioni per l’uso»).

Basalioma superficiale

Negli studi controllati con placebo sono stati valutati i segni clinici stabiliti dal protocollo (reazioni cutanee). I risultati indicano che eritema grave (31%), erosioni gravi (13%) e forte desquamazione e formazione di croste secche (19%) erano molto comuni in questi studi con crema a base di imiquimod applicata 5 volte a settimana. Le reazioni cutanee locali, come l’eritema, sono probabilmente un’estensione dell’effetto farmacologico della crema a base di imiquimod.

Durante il trattamento con imiquimod sono state osservate infezioni cutanee. Nonostante l’assenza di conseguenze gravi, è sempre necessario considerare la possibilità di infezioni nelle crepe cutanee.

Ceratosi attinica

Negli studi clinici con applicazione della crema a base di imiquimod 3 volte a settimana per 4 o 8 settimane, le reazioni più comuni nel sito di applicazione erano prurito (14%) e bruciore nell’area cutanea trattata (5%).

Sono stati osservati molto frequentemente eritema grave (24%) e forte desquamazione e formazione di croste secche (20%). Le reazioni cutanee locali, come l’eritema, sono probabilmente un’estensione dell’effetto farmacologico della crema a base di imiquimod. Vedere informazioni sui periodi di sospensione del trattamento nelle sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Istruzioni per l’uso».

Effetti indesiderati comuni a tutti gli usi approvati

Sono stati riportati casi di ipopigmentazione e iperpigmentazione localizzata dopo l’applicazione della crema a base di imiquimod. I dati di follow-up indicano che in alcuni pazienti tali alterazioni del colore della pelle possono essere permanenti. In uno studio di follow-up di 5 anni su 162 pazienti trattati per basalioma superficiale, un’ipopigmentazione di grado lieve è stata osservata nel 37% dei pazienti, un’ipopigmentazione di grado moderato nel 6%. Nessuna ipopigmentazione è stata osservata nel 56% dei pazienti; non sono stati riportati casi di iperpigmentazione.

Negli studi clinici sull’uso di imiquimod per il trattamento della ceratosi attinica è stato osservato l’0,4% (5/1214) di casi di alopecia nel sito di applicazione o nelle aree circostanti. Sono stati riportati sospetti di alopecia durante il trattamento di basalioma superficiale e condilomi genitali esterni nell’esperienza post-marketing.

Negli studi clinici è stato osservato un calo dei livelli di emoglobina, del numero di leucociti, dei neutrofili assoluti e delle piastrine. Tale calo non è considerato clinicamente rilevante nei pazienti con riserva ematologica normale. I pazienti con riserva ematologica ridotta non sono stati inclusi negli studi clinici.

Durante l’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di riduzione degli indici ematologici che richiedevano intervento clinico. Sono stati inoltre riportati aumenti degli enzimi epatici.

Sono stati ricevuti singoli rapporti di peggioramento di malattie autoimmuni.

Negli studi clinici sono stati riportati rari casi di reazioni cutanee a distanza dal sito di applicazione, inclusa eritema multiforme. Reazioni cutanee gravi riportate nell’esperienza post-marketing includono eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e lupus eritematoso cutaneo.

Popolazione pediatrica

L’imiquimod è stato studiato in studi clinici controllati su bambini (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacodinamica»). Non sono stati osservati segni di reazioni sistemici. Dopo l’applicazione di imiquimod, la frequenza delle reazioni nel sito di applicazione è risultata maggiore rispetto al placebo, ma la frequenza e l’intensità di tali reazioni non differiscono da quelle osservate negli adulti trattati per le indicazioni registrate. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi correlati all’imiquimod nei bambini.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini!

Non riutilizzare i sachet aperti.

Confezionamento.

250 mg di crema in sachet di foglio di alluminio.

12 sachet monouso in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Swiss Caps GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Grassinger Strasse 9, Bad Aibling, Bavaria, 83043, Germania / Grassinger Strasse 9, Bad Aibling, Bavaria, 83043, Germany.

Data dell’ultima revisione.

Se ha notizia di qualsiasi effetto indesiderato correlato all’uso del prodotto, compreso l’uso durante la gravidanza o l’allattamento, oppure di effetti indesiderati derivanti da errori terapeutici, uso improprio, abuso, sovradosaggio, interazione con altri medicinali o con alimenti, uso non conforme alle indicazioni o a causa di esposizione professionale o non professionale, sospetta trasmissione di un agente infettivo, mancanza di efficacia o associati a un difetto di qualità, è necessario segnalarlo alla persona responsabile della farmacovigilanza all’indirizzo e-mail [email protected]