Air-Sanovel

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Air-Sanovel (AYRA–sanovel)

Composizione:

1 compressa contiene candesartan cilexetile 8 mg o 16 mg;

sostanze accessorie: lattosio monoidrato, carbossimetilcellulosa di calcio, idrossipropilcellulosa, amido di mais, polietilenglicole 8000, stearato di magnesio, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

8 mg — compresse rotonde piatte di colore rosa chiaro, con un solco su un lato;

16 mg — compresse rotonde piatte di colore rosa, con un solco su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Candesartan.

Codice ATC C09CA06.

Proprietà farmacologiche

L'angiotensina II è l'ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo nel meccanismo patofisiologico dello sviluppo dell'ipertensione arteriosa, dell'insufficienza cardiaca e di altre malattie cardiovascolari. Essa svolge inoltre un ruolo nella patogenesi dell'ipertrofia terminale e del danno d'organo. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, come la vasocostrizione, la stimolazione dell'aldosterone, la regolazione dell'omeostasi idrosalina e la stimolazione della crescita cellulare, avvengono tramite i recettori di tipo 1 (AT1).

Il candesartan cilexetile è un profarmaco adatto per somministrazione orale. Viene rapidamente convertito nella sostanza attiva, il candesartan, attraverso idrolisi esterea durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il candesartan è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II (ARAII), selettivo per i recettori AT1, con un legame forte e un lento distacco dal recettore. Non presenta attività agonistica.

Il candesartan non inibisce l'ACE, l'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non si osserva alcun effetto sull'ACE né un aumento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati, nei quali il candesartan è stato confrontato con inibitori dell'ACE, la frequenza della tosse è risultata inferiore nei pazienti trattati con candesartan cilexetile. Il candesartan non lega né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici importanti nella regolazione del sistema cardiovascolare. L'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II (AT1) determina un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II, nonché una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Ipertensione arteriosa

Nell'ipertensione arteriosa, il candesartan determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della pressione arteriosa. L'attività antipertensiva è dovuta alla riduzione della resistenza periferica sistemica, senza accompagnamento di un aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non vi sono segni di ipotensione grave o accentuata dopo la prima dose né di effetto reattivo dopo l'interruzione del trattamento.

Dopo la somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetile, l'inizio dell'effetto antipertensivo si verifica generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa con qualsiasi dose viene generalmente raggiunta entro 4 settimane e mantenuta con un trattamento prolungato. Secondo i dati di un'analisi meta, l'effetto aggiuntivo medio dell'aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno è stato modesto. Considerando la variabilità interindividuale, in alcuni pazienti si può prevedere un effetto superiore alla media. Con l'assunzione di candesartan cilexetile una volta al giorno, si ottiene una riduzione efficace e uniforme della pressione arteriosa per 24 ore, con una piccola differenza tra effetto massimo e minimo nell'intervallo di dosaggio.

Quando il candesartan cilexetile viene somministrato insieme all'idroclorotiazide, si osserva una riduzione addizionale della pressione arteriosa. Un effetto antipertensivo potenziato si verifica anche quando il candesartan cilexetile viene combinato con amlodipina o felodipina.

I farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone mostrano un effetto antipertensivo meno pronunciato nei pazienti di razza non caucasica (solitamente appartenenti a una popolazione con bassi livelli di renina) rispetto ai rappresentanti di altre razze. Questo vale anche per il candesartan.

Il candesartan aumenta il flusso ematico renale e/o non influenza la velocità di filtrazione glomerulare o la aumenta, mentre la resistenza vascolare e la frazione di filtrazione sono ridotte. In uno studio clinico di tre mesi su pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo II e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetile riduceva l'escrezione urinaria di albumina. Attualmente mancano dati sull'effetto del candesartan sul progresso della nefropatia diabetica. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete di tipo II, un trattamento di 12 settimane con candesartan cilexetile alle dosi di 8-16 mg non ha mostrato effetti negativi sulla glicemia o sul profilo lipidico.

Popolazione pediatrica — ipertensione arteriosa

L'effetto antipertensivo del candesartan è stato valutato in bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 e <6 anni e tra 6 e <17 anni, in due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, della durata di 4 settimane, volti a determinare la dose ottimale.

In bambini di età compresa tra 1 e <6 anni, su 93 pazienti, di cui il 74% con insufficienza renale, è stata randomizzata la somministrazione orale di una sospensione di candesartan cilexetile alle dosi di 0,05, 0,20 o 0,40 mg/kg una volta al giorno. Il metodo primario di analisi è stato il coefficiente angolare della variazione della pressione arteriosa sistolica (PAS) in funzione della dose. La PAS e la pressione arteriosa diastolica (PAD) sono diminuite da 6,0/5,2 a 12,0/11,1 mmHg rispetto ai valori basali per le tre dosi di candesartan cilexetile. Tuttavia, poiché non era presente un gruppo placebo, l'effettiva entità dell'effetto sulla pressione arteriosa rimane indefinita, rendendo difficile una valutazione definitiva del rapporto beneficio/rischio in questo gruppo d'età.

In bambini di età compresa tra 6 e <17 anni, 240 pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo o dosi basse, medie o alte di candesartan cilexetile in rapporto 1:2:2:2. Per i bambini con peso corporeo <50 kg, le dosi di candesartan cilexetile erano di 2, 8 o 16 mg una volta al giorno. Per i bambini con peso corporeo >50 kg, le dosi di candesartan cilexetile erano di 4, 16 o 32 mg una volta al giorno. Il candesartan, a tutte le dosi, ha ridotto la pressione arteriosa sistolica in posizione seduta (PAS seduta) di 10,2 mmHg (p < 0,0001) e la pressione arteriosa diastolica in posizione seduta (PAD seduta) di 6,6 mmHg (p=0,0029) rispetto ai valori iniziali. Nel gruppo placebo si è osservata anche una riduzione della PAS seduta di 3,7 mmHg (p=0,0074) e della PAD seduta di 1,80 mmHg (p=0,0992) rispetto ai valori iniziali. Nonostante un effetto placebo significativo, tutte le singole dosi di candesartan (e tutte le dosi combinate) sono risultate significativamente più efficaci rispetto al placebo. La risposta massima in termini di riduzione della pressione arteriosa nei bambini con peso corporeo inferiore e superiore a 50 kg è stata raggiunta alle dosi di 8 mg e 16 mg, rispettivamente, dopo di che l'effetto si è stabilizzato. Tra i partecipanti arruolati, il 47% erano pazienti di razza non caucasica e il 29% donne; l'età media (+/- DS) era di 12,9 +/- 2,6 anni.

Nei bambini di età compresa tra 6 e <17 anni si è osservata una tendenza a un effetto minore sulla pressione arteriosa nei pazienti di razza non caucasica rispetto agli altri pazienti.

Insufficienza cardiaca

Il trattamento con candesartan cilexetile riduce la mortalità, diminuisce il tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e allevia i sintomi nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro. L'effetto positivo del candesartan sulla riduzione della mortalità per malattie cardiovascolari o sulla frequenza del primo ricovero per insufficienza cardiaca cronica (ICC) è stato costante indipendentemente dall'età, dal sesso e dal trattamento concomitante. Il candesartan si è dimostrato efficace anche nei pazienti che assumevano contemporaneamente beta-bloccanti e inibitori dell'ACE; l'effetto positivo si è manifestato indipendentemente dal fatto che il paziente assumesse inibitori dell'ACE alla dose obiettivo raccomandata nelle linee guida terapeutiche. Nei pazienti con ICC e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%), il candesartan riduce la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare, aumenta l'attività della renina e la concentrazione di angiotensina II nel plasma e riduce i livelli di aldosterone.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (Globalizzazione dello studio sugli endpoint con telmisartan da solo e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (Studio sulla nefropatia nel diabete, sponsorizzato dal Dipartimento degli Affari dei Veterani USA)). ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare pregressa o diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa. Considerando la similarità delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Studio sugli endpoint cardiovascolari e renali con l'aggiunta di aliskiren in pazienti con diabete di tipo 2) è stato uno studio condotto per valutare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di reazioni avverse. La mortalità per malattie cardiovascolari e l'incidenza di ictus sono risultate più elevate nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo; le segnalazioni di reazioni avverse e reazioni avverse gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazioni della funzionalità renale) sono state più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale, il candesartan cilexetile si trasforma nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta della compressa è del 14%. La concentrazione media massima nel siero (Cmax) viene raggiunta entro 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. Le concentrazioni di candesartan nel siero aumentano linearmente con l'aumento delle dosi nell'ambito della dose terapeutica. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del candesartan correlate al sesso. L'assunzione di cibo non ha un effetto significativo sul parametro farmacocinetico del candesartan rappresentato dall'area sotto la curva concentrazione-tempo nel siero (AUC). Il candesartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (oltre il 99%). Il volume apparente di distribuzione del candesartan è di 0,1 l/kg. La biodisponibilità del candesartan non dipende dall'assunzione di cibo.

Biotrasformazione e escrezione

Il candesartan viene principalmente escreto in forma invariata nelle urine e nella bile, con un modesto metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi disponibili sull'interazione indicano l'assenza di effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non è prevista interazione in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Il tempo di emivita terminale del candesartan è di circa 9 ore. Dopo somministrazione di dosi multiple, non si verifica accumulo.

Il clearance plasmatico totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg e il clearance renale è di circa 0,19 ml/min/kg. L'eliminazione renale del candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di una dose di candesartan cilexetile marcato con 14C, circa il 26% della dose viene escreto nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene ritrovato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica in categorie speciali di pazienti

Negli individui anziani (dai 65 anni in poi), Cmax e AUC del candesartan sono aumentati di circa il 50% e l'80% rispettivamente rispetto ai soggetti giovani. Tuttavia, la risposta della pressione arteriosa e la frequenza di insorgenza di effetti indesiderati sono simili dopo l'assunzione della dose stabilita del medicinale Air-Sanovel sia nei pazienti giovani che negli anziani.

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, Cmax e AUC del candesartan aumentano di circa il 50% e il 70% rispettivamente durante il trattamento con dosi multiple, ma l'indicatore del periodo di emivita rimane invariato. Nei pazienti con insufficienza renale grave, le variazioni corrispondenti sono di circa il 50% e il 110% rispettivamente. Il periodo di emivita terminale del candesartan è approssimativamente raddoppiato nei pazienti con insufficienza renale grave. L'indicatore AUC del candesartan nei pazienti in emodialisi è simile a quello osservato nei pazienti con insufficienza renale grave.

In due studi, entrambi comprendenti pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, è stato osservato un aumento medio dell'AUC del candesartan di circa il 20% in uno studio e dell'80% nell'altro (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Non esiste esperienza nell'uso in pazienti con insufficienza epatica grave.

Popolazione pediatrica

Le proprietà farmacocinetiche del candesartan sono state valutate in bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 e <6 anni e tra 6 e <17 anni, in due studi farmacocinetici con somministrazione singola.

Dieci bambini di età compresa tra 1 e <6 anni, con peso corporeo tra 10 e 25 kg, hanno ricevuto una dose singola di 0,2 mg/kg di sospensione orale. Non è stata osservata correlazione tra Cmax e AUC in funzione dell'età o del peso corporeo. I dati sul clearance sono assenti; pertanto, la possibilità di correlazione tra clearance e peso corporeo/età in questa popolazione è sconosciuta.

Ventidue bambini di età compresa tra 6 e <17 anni hanno ricevuto una dose singola di 16 mg del medicinale. Non sono state osservate correlazioni tra Cmax e AUC in funzione dell'età. Tuttavia, il peso corporeo probabilmente correla significativamente con Cmax (p=0,012) e AUC (p=0,011). I dati sul clearance sono assenti; pertanto, la possibilità di correlazione tra clearance e peso corporeo/età in questa popolazione è sconosciuta.

I bambini di età superiore a 6 anni hanno mostrato un effetto simile a quello degli adulti che hanno ricevuto la stessa dose.

La farmacocinetica del candesartan cilexetile nei bambini di età inferiore a 1 anno non è stata studiata.

Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati osservati segni di tossicità sistemica anomala o tossicità per organi bersaglio con dosi clinicamente rilevanti. Negli studi preclinici di sicurezza, il candesartan ha influenzato i reni e i parametri eritrocitari a dosi elevate in topi, ratti, cani e scimmie. Il candesartan ha causato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). L'effetto sui reni (ad esempio nefrite interstiziale, dilatazione dei tubuli tubulari, tubuli basofili; aumento della concentrazione di urea e creatinina nel plasma) indotto dal candesartan può essere secondario all'effetto ipotensivo, che porta a modifiche della perfusione renale.

Inoltre, il candesartan ha causato iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari. Questi cambiamenti sono considerati indotti dall'azione farmacologica del candesartan. Per le dosi terapeutiche di candesartan nell'uomo, l'iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari renali sembra non avere alcuna rilevanza clinica.

Negli studi preclinici su ratti neonati e giovani con pressione normale, il candesartan ha causato una riduzione del peso corporeo e cardiaco. Come negli animali adulti, questi effetti sono considerati conseguenza dell'azione farmacologica del candesartan. Alla dose minima di 10 mg/kg, l'esposizione al candesartan era da 12 a 78 volte superiore rispetto ai bambini di età compresa tra 1 e <6 anni che ricevevano candesartan cilexetile a 0,2 mg/kg e da 7 a 54 volte superiore rispetto ai bambini di età compresa tra 6 e <17 anni che ricevevano candesartan cilexetile a 16 mg. Poiché in questi studi non è stato identificato un livello senza effetto, la riserva di sicurezza per l'effetto sul peso cardiaco e il significato clinico di questa osservazione sono sconosciuti.

È stata osservata fetotossicità nei trimestri avanzati della gravidanza (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

I dati dei test di mutagenicità in vitro e in vivo indicano che il candesartan non mostra attività mutagena o clastogenica nelle condizioni di uso clinico.

Non sono stati osservati segni di cancerogenicità.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone svolge un ruolo cruciale nello sviluppo renale intrauterino. È stato dimostrato che il blocco di questo sistema provoca uno sviluppo anomalo dei reni nei topi molto giovani. L'amministrazione di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può alterare lo sviluppo renale normale.

Pertanto, Air-Sanovel non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 1 anno (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.

Trattamento dell'ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 anni e <18 anni.

Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) in caso di intolleranza agli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) oppure come terapia aggiuntiva al trattamento con inibitori dell'ACE in pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca nonostante una terapia ottimale, in caso di intolleranza agli antagonisti recettoriali dei mineralcorticoidi (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Particolari avvertenze», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Insufficienza epatica grave e/o colestasi.

Bambini di età inferiore a 1 anno.

L'associazione di candesartan con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito e nei pazienti con danno renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Le sostanze studiate negli studi farmacocinetici clinici comprendono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (in particolare: etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con questi medicinali.

L'associazione con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) può portare ad un aumento dei livelli di potassio nel siero. Si raccomanda il controllo dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Durante l'assunzione concomitante di litio con inibitori dell'ACE sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Un effetto simile può verificarsi con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II; pertanto, durante il trattamento concomitante si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio inibitori selettivi della COX-2 (cicloossigenasi), acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi), può verificarsi un attenuazione dell'effetto antipertensivo.

Come con altri inibitori dell'ACE, l'assunzione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II e di farmaci antiinfiammatori non steroidei può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e l'aumento del livello di potassio nel siero, in particolare nei pazienti con preesistente compromissione renale. Tale associazione deve essere utilizzata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione e si deve considerare la necessità di monitorare la funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

La doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II e aliskiren è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo agente attivo sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze» e «Farmacodinamica»).

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II e aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco duplice del SRAA mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II e aliskiren non è raccomandato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se l'impiego di un blocco duplice dovesse ritenersi assolutamente necessario, ciò deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Insufficienza renale

Come con altri farmaci che inibiscono il SRAA, si possono verificare alterazioni della funzionalità renale in pazienti predisposti che assumono candesartan.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza renale, durante il trattamento con candesartan si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'esperienza con il medicinale in pazienti con insufficienza renale molto grave o terminale (clearance della creatinina <15 ml/min) è limitata. In tali pazienti, la dose di candesartan deve essere titolata con cautela, effettuando un monitoraggio accurato della pressione arteriosa.

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve includere una valutazione periodica della funzionalità renale, specialmente nei pazienti anziani (età ≥75 anni) e nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Durante la titolazione della dose si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di creatinina e potassio. Nei trial clinici sull'insufficienza cardiaca non devono essere inclusi pazienti con livelli ematici di creatinina >265 µmol/l (>3 mg/dl).

Popolazione pediatrica, inclusi i pazienti pediatrici con insufficienza renale.

Uso nei bambini, inclusi pazienti con alterata funzionalità renale.

L'uso del medicinale Air-Sanovel non è stato studiato nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m² (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei bambini con possibile deplezione del volume intravascolare (ad esempio pazienti in trattamento con diuretici, specialmente quelli con funzionalità renale compromessa), il trattamento con candesartan deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nelle pazienti dopo la prima mestruazione, la possibilità di gravidanza deve essere valutata regolarmente. Devono essere fornite informazioni adeguate e/o adottate misure appropriate per prevenire il rischio di effetti negativi del candesartan durante la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Terapia concomitante con inibitori dell'ACE nell'insufficienza cardiaca

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) e iperkaliemia, può aumentare con l'uso concomitante di candesartan e inibitori dell'ACE. La combinazione tripla di un inibitore dell'ACE, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e candesartan non è raccomandata. L'uso di queste combinazioni deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. I pazienti in trattamento con queste terapie richiedono un controllo regolare e accurato.

Gli inibitori dell'ACE non devono essere utilizzati contemporaneamente con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica.

Emodialisi

Durante la dialisi, la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco dei recettori AT1 a causa della riduzione del volume plasmatico e dell'attivazione del SRAA. Pertanto, nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose del medicinale deve essere titolata con cautela, effettuando il monitoraggio della pressione arteriosa.

Stenosi dell'arteria renale

I farmaci che agiscono sul SRAA, inclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), possono aumentare i livelli ematici di urea e creatinina nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico.

Trapianto renale

Non esiste esperienza sull'uso di candesartan nei pazienti dopo trapianto renale.

Ipotensione arteriosa

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, durante il trattamento con candesartan può verificarsi ipotensione. Come descritto per altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, ciò può verificarsi anche nei pazienti con ipertensione arteriosa e ridotto volume intravascolare, ad esempio coloro che assumono alte dosi di diuretici. All'inizio del trattamento si deve procedere con cautela e si deve cercare di correggere l'ipovolemia.

Anestesia e interventi chirurgici

Nei pazienti che assumono antagonisti dell'angiotensina II, durante anestesia e interventi chirurgici può verificarsi ipotensione a causa del blocco del sistema renina-angiotensina (SRA). Molto raramente, l'ipotensione può essere così grave da richiedere l'infusione endovenosa di liquidi e/o farmaci che aumentano la pressione arteriosa.

Stenosi della valvola aortica e mitralica (miocardiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, particolare cautela è richiesta nei pazienti con stenosi emodinamicamente significativa della valvola aortica o mitralica o miocardiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario nella maggior parte dei casi non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il SRAA. Pertanto, l'uso di candesartan in questa popolazione non è raccomandato.

Iperkaliemia

L'uso concomitante di candesartan con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali in grado di aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina, co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) può portare ad un aumento dei livelli ematici di potassio nei pazienti con ipertensione. È necessario effettuare un adeguato monitoraggio del livello ematico di potassio.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con candesartan può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda un monitoraggio periodico del livello ematico di potassio. La combinazione di inibitori dell'ACE, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) e candesartan non è raccomandata e può essere utilizzata solo dopo un'attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inclusi candesartan (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono verificati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, il trattamento deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Informazioni generali

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del SRAA (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o malattia renale di base, inclusa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa con l'uso di ARAII. Come con qualsiasi agente antipertensivo, un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica può portare a infarto del miocardio o ictus.

L'effetto antipertensivo del candesartan può essere potenziato da altri medicinali che abbassano la pressione arteriosa, indipendentemente dal fatto che siano prescritti come agenti antipertensivi o utilizzati per altre indicazioni.

Il medicinale contiene una piccola quantità di lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni dovuti all'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio con l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, rischi simili potrebbero esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che non si ritenga necessario continuare la terapia, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito in gravidanza. Alla conferma della gravidanza, l'assunzione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere avviata una terapia alternativa.

È noto che l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II avviene a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati di madri che hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Poiché non esistono informazioni sull'uso di candesartan durante l'allattamento, il medicinale non è raccomandato e si deve preferire un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio conosciuto durante l'allattamento, specialmente nei neonati o nei bambini prematuri.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di candesartan sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si deve considerare che durante il trattamento con il medicinale possono manifestarsi capogiri o stanchezza eccessiva.

Modalità e dosi di somministrazione.

Modalità di somministrazione nell’ipertensione arteriosa

La dose raccomandata abituale iniziale e la dose di mantenimento abituale del medicinale Air-Sanovel è di 8 mg una volta al giorno. L’effetto antiipertensivo massimo si raggiunge entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. In alcuni pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata da 16 mg una volta al giorno fino a un massimo di 32 mg una volta al giorno. La terapia deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa.

Air-Sanovel può essere utilizzato anche in associazione con altri agenti antiipertensivi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Proprietà farmacodinamiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»). È stato dimostrato che l’aggiunta di idroclorotiazide produce un effetto antiipertensivo aggiuntivo con diverse dosi di Air-Sanovel.

Uso nei pazienti di età avanzata

Nei pazienti di età avanzata non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale.

Uso nei pazienti con ridotto volume intravascolare

La dose iniziale di 4 mg deve essere prescritta ai pazienti a rischio di ipotensione arteriosa, ad esempio nei pazienti con possibile riduzione del volume circolante (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Uso nell’insufficienza renale

La dose iniziale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, inclusi quelli in emodialisi, è di 4 mg. La dose deve essere titolata in base alla risposta. L’esperienza nell’uso nei pazienti con insufficienza renale molto grave o allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) è limitata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Uso nell’insufficienza epatica

Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata si raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa. Air-Sanovel è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti di razza non caucasica

L’effetto antiipertensivo del candesartan è meno pronunciato nei pazienti di razza non caucasica rispetto ad altri. Pertanto, nei pazienti di razza non caucasica potrebbe essere più frequente la necessità di aumentare la titolazione del medicinale Air-Sanovel e di una terapia concomitante per il controllo della pressione arteriosa (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e <18 anni:

la dose raccomandata iniziale è di 4 mg una volta al giorno.

• Per i pazienti con peso corporeo < 50 kg: nei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 8 mg una volta al giorno.
• Per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg: nei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno, e successivamente, se necessario, a 16 mg una volta al giorno (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

L’uso di dosi superiori a 32 mg nei bambini non è stato studiato.

L’effetto antiipertensivo massimo si raggiunge entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.

Nei bambini con possibile deplezione del volume intravascolare (ad esempio pazienti in trattamento con diuretici, specialmente quelli con compromissione della funzionalità renale), il trattamento con il medicinale Air-Sanovel deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e si deve prendere in considerazione l’uso di una dose iniziale più bassa (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L’uso del medicinale Air-Sanovel non è stato studiato nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m² (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica di razza non caucasica

L’effetto antiipertensivo del candesartan è meno pronunciato nei pazienti di razza non caucasica rispetto ad altri (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Bambini di età compresa tra 1 e < 6 anni

La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa tra 1 e < 6 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacodinamiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Air-Sanovel è controindicato nei bambini di età inferiore a 1 anno (vedi sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione nell’insufficienza cardiaca

La dose raccomandata abituale iniziale del medicinale Air-Sanovel nell’insufficienza cardiaca è di 4 mg una volta al giorno. La titolazione verso la dose obiettivo di 32 mg una volta al giorno (dose massima) o verso la dose massima tollerata avviene raddoppiando la dose a intervalli di almeno 2 settimane.

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale, compreso il monitoraggio della creatinina e del potassio sierico. Air-Sanovel può essere utilizzato in associazione con altre terapie per l’insufficienza cardiaca, inclusi inibitori dell’ACE, beta-bloccanti, diuretici e digossina o combinazioni di questi medicinali. Il candesartan può essere utilizzato in associazione con inibitori dell’ACE in pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca nonostante una terapia ottimale, in caso di intolleranza agli antagonisti recettoriali dei mineralcorticoidi. L’associazione di inibitori dell’ACE, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone) e candesartan non è raccomandata e deve essere utilizzata solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Categorie speciali di pazienti

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti di età avanzata o nei pazienti con ridotto volume intravascolare, compromissione della funzionalità renale o compromissione epatica lieve o moderata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Air-Sanovel nel trattamento dell’insufficienza cardiaca nei bambini e adolescenti di età compresa tra la nascita e 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Air-Sanovel deve essere assunto una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del candesartan.

Bambini.

Air-Sanovel è utilizzato per il trattamento dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi

Considerate le proprietà farmacologiche del medicinale, la manifestazione principale del sovradosaggio sarà probabilmente ipotensione sintomatica e vertigini. In singoli casi di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil) sono stati riportati pazienti che si sono ripresi senza peggioramento dello stato di salute.

Trattamento

Se si sviluppa ipotensione sintomatica, deve essere istituito un trattamento sintomatico e deve essere effettuato il monitoraggio dei parametri vitali. Al paziente deve essere data una posizione supina con le gambe sollevate. Se ciò non è sufficiente, è necessario aumentare il volume plasmatico mediante infusione, ad esempio con soluzione fisiologica allo 0,9%. Se le misure sopra indicate non sono sufficienti, possono essere utilizzati farmaci simpaticomimetici. Il candesartan non viene eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa

Negli studi clinici controllati, gli effetti indesiderati sono stati lievi e temporanei e comparabili a quelli del placebo. La frequenza complessiva di insorgenza degli effetti indesiderati non ha mostrato alcuna dipendenza dalla dose o dall'età. L'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata simile per candesartan cilexetil (3,1%) e placebo (3,2%).

Nell'analisi aggregata dei dati degli studi clinici nei pazienti con ipertensione arteriosa, sulla base della frequenza delle reazioni avverse durante il trattamento con candesartan cilexetil, sono state identificate reazioni avverse almeno dell'1% più elevate rispetto al placebo. Secondo questa definizione, le reazioni avverse più comunemente riportate furono vertigini/instabilità, cefalea e infezioni respiratorie.

Nella tabella riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse riportate durante gli studi clinici e il monitoraggio post-marketing.

Nelle tabelle della sezione «Effetti indesiderati» vengono utilizzate le seguenti definizioni di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a <1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a <1/100); raro (≥ 1/10000 fino a <1/1000); molto raro (≤ 1/10000).

Sistema di organi	Frequenza	Effetto indesiderato
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezioni delle vie respiratorie
Ematologico e sistema linfatico	Molto raro	Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Metabolismo e nutrizione	Molto raro	Iperkaliemia, iponatriemia
Sistema nervoso	Comune	Vertigini/vertigine, mal di testa
Sistema respiratorio	Molto raro	Tosse
Apparato gastrointestinale	Molto raro	Nausea, angioedema intestinale
	Sconosciuto	Diarrea
Fegato e vie biliari	Molto raro	Aumento dei livelli degli enzimi epatici, alterazione della funzione epatica o epatite
Pelle e tessuto sottocutaneo	Molto raro	Angioedema, eruzioni cutanee, orticaria, prurito
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Molto raro	Dolore alla schiena, artralgia, mialgia
Renale e sistema urinario	Molto raro	Peggioramento della funzione renale, incluso insufficienza renale in pazienti sensibili (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»)

Risultati degli esami di laboratorio

Nella maggior parte dei casi non si osserva un impatto clinicamente significativo del candesartan sui comuni parametri di laboratorio. Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), è stato osservato un lieve calo dei livelli di emoglobina. Generalmente, nei pazienti che assumono candesartan non è necessario un monitoraggio costante dei parametri ematici. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina.

Popolazione pediatrica

La sicurezza del candesartan cilexetilo è stata valutata in 255 bambini e adolescenti con ipertensione di età compresa tra i 6 anni e <18 anni, durante uno studio clinico di efficacia di 4 settimane e uno studio aperto di 1 anno (vedi sezione «Farmacodinamica»). In quasi tutti i sistemi organi-classi, la frequenza delle reazioni avverse nei bambini rientra nella categoria comune/non comune. Il tipo e la gravità delle reazioni avverse sono simili a quelli osservati negli adulti (vedi tabella sopra), ma la frequenza complessiva delle reazioni avverse è più elevata nei bambini e negli adolescenti, in particolare nei seguenti casi:

• Cefalea, capogiri e infezioni delle vie respiratorie superiori: «molto comune» (cioè ≥1/10) nei bambini e «comune» (≥1/100 fino a <1/10) negli adulti.
• Tosse: «molto comune» (cioè >1/10) nei bambini e «molto raro» (<1/10 000) negli adulti.
• Eruzioni cutanee: «comune» (cioè da ≥1/100 a <1/10) nei bambini e «molto raro» (<1/10 000) negli adulti.
• Iperkaliemia, iponatriemia e alterazioni della funzionalità epatica: «non comune» (≥1/1000 fino a <1/100) nei bambini e «molto raro» (<1/10 000) negli adulti.
• Aritmia sinusale, nasofaringite, febbre: «comune» (cioè da ≥1/100 a <1/10), e dolore orofaringeo: «molto comune» (cioè ≥1/10) nei bambini, ma non sono stati riportati casi negli adulti. Tuttavia, tali effetti sono temporanei e comuni nelle malattie pediatriche.

Il profilo di sicurezza complessivo del candesartan cilexetilo nei bambini non differisce sostanzialmente da quello osservato negli adulti.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca

Il profilo delle reazioni avverse del candesartan cilexetilo nei pazienti con insufficienza cardiaca è coerente con le proprietà farmacologiche del farmaco e con lo stato clinico dei pazienti. Nell'ambito del programma clinico CHARM, che ha confrontato candesartan cilexetilo a dosi fino a 32 mg (n = 3803) con placebo (n = 3796), il 21% dei pazienti nel gruppo candesartan cilexetilo e il 16,1% dei pazienti nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale. Tali reazioni si sono verificate più spesso in pazienti di età superiore ai 70 anni, in pazienti con diabete mellito o in pazienti che assumevano altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare inibitori dell'ACE e/o spironolattone.

Nella tabella sottostante sono riportati i dati sulle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e il monitoraggio post-marketing.

Sistema degli organi	Frequenza	Effetto indesiderato
Ematologico e sistema linfatico	Molto raro	Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Metabolismo e nutrizione	Comune	Iperkaliemia
	Molto raro	Iponatriemia
Sistema nervoso	Molto raro	Vertigini, cefalea
Apparato respiratorio	Molto raro	Tosse
Sistema vascolare	Comune	Ipotensione
Apparato gastrointestinale	Molto raro	Nausea, edema angioneurotico intestinale
	Sconosciuto	Diarrhea
Fegato e vie biliari	Molto raro	Aumento dei livelli degli enzimi epatici, alterazione della funzionalità epatica o epatite
Pelle e tessuto sottocutaneo	Molto raro	Edema angioneurotico, eruzioni cutanee, orticaria, prurito
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Molto raro	Dolore alla schiena, artralgia, mialgia
Renale e apparato urinario	Comune	Peggioramento della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale in pazienti sensibili (vedere paragrafo «Informazioni importanti»)

Risultati degli esami di laboratorio

Nei pazienti trattati con candesartan per l'insufficienza cardiaca si verificano spesso iperkaliemia e insufficienza renale. Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di creatinina e potassio (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, poiché permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale stesso. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua».

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini e a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore. Sanovель Ilac Sanayi ve Ticaret A.S., Turchia /
Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S., Turkey.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Quartiere Balaban, Cihaner Sokagi, n. 10, Istanbul, 34580, distretto di Silivri, Turchia /
Balaban Mahallesi, Cihaner Sokagi, No 10, Istanbul, 34580 Silivri, Turkey.