Ayra-Sanovel: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AYRA–sanovel

Composición:

Cada tableta contiene 8 mg o 16 mg de candesartán cilexetilo;

Excipientes: lactosa monohidrato, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz, polietilenglicol 8000, estearato de magnesio, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

8 mg: tabletas redondas, planas, de color rosa claro, con una ranura en un lado;

16 mg: tabletas redondas, planas, de color rosa, con una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de los receptores de angiotensina II. Candesartán.

Código ATC C09CA06.

Propiedades farmacológicas.

La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que desempeña un papel en el mecanismo fisiopatológico del desarrollo de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y otras enfermedades cardiovasculares. También interviene en la patogénesis de la hipertrofia final y del daño a órganos. Los principales efectos fisiológicos de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, la estimulación de la aldosterona, la regulación del equilibrio hídrico y salino y la estimulación del crecimiento celular, se producen mediante receptores de tipo 1 (AT1).

El candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para administración oral. Se transforma rápidamente en la sustancia activa, candesartán, mediante hidrólisis de éster durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA-II), selectivo para los receptores AT1, con unión fuerte y disociación lenta del receptor. No presenta actividad agonista.

El candesartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No se ha observado ningún efecto sobre la ECA ni un aumento en la bradiquinina o la sustancia P. En estudios clínicos controlados que compararon candesartán con inhibidores de la ECA, la frecuencia de tos fue menor en los pacientes que tomaron candesartán cilexetilo. El candesartán no se une ni bloquea receptores de otras hormonas ni canales iónicos importantes en la regulación del sistema cardiovascular. El antagonismo de los receptores de angiotensina II (AT1) provoca un aumento dependiente de la dosis en los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II, así como una disminución en la concentración plasmática de aldosterona.

Hipertensión arterial

En la hipertensión arterial, el candesartán provoca una reducción dependiente de la dosis y de larga duración de la presión arterial. La actividad antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, sin acompañamiento de un aumento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay evidencia de hipotensión grave o excesiva tras la primera dosis ni de efecto rebote tras la interrupción del tratamiento.

Tras la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio del efecto antihipertensivo suele producirse dentro de las 2 horas. Con el tratamiento continuo, la mayor reducción de la presión arterial con cualquier dosis generalmente se alcanza en 4 semanas y se mantiene con tratamiento prolongado. Según datos de un metaanálisis, el efecto adicional promedio del aumento de la dosis de 16 mg a 32 mg una vez al día fue pequeño. Debido a la variabilidad interindividual, en algunos pacientes se puede esperar un efecto mayor que el promedio. Al administrar candesartán cilexetilo una vez al día, se logra una reducción efectiva y uniforme de la presión arterial durante 24 horas, con una pequeña diferencia entre el efecto máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación.

Cuando se administra candesartán cilexetilo junto con hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional de la presión arterial. Un efecto antihipertensivo potenciado también se observa cuando el candesartán cilexetilo se combina con amlodipino o felodipino.

Los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona tienen un efecto antihipertensivo menos pronunciado en pacientes de raza no negra (que generalmente pertenecen a una población con niveles bajos de renina) en comparación con otras razas. Esto también es característico del candesartán.

El candesartán aumenta el flujo sanguíneo renal y/o no afecta la velocidad de filtración glomerular o la aumenta, mientras que la resistencia vascular y la fracción de filtración están reducidas. En un estudio clínico de tres meses con pacientes con hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo II y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetilo redujo la excreción urinaria de albúmina. Actualmente no hay datos sobre el efecto del candesartán en la progresión de la nefropatía diabética. En pacientes con hipertensión arterial y diabetes tipo II, el tratamiento de 12 semanas con candesartán cilexetilo en dosis de 8-16 mg no mostró efectos negativos sobre la glucosa sanguínea ni el perfil lipídico.

Población pediátrica — hipertensión arterial

La acción antihipertensiva del candesartán se evaluó en niños con hipertensión arterial de 1 a <6 años y de 6 a <17 años en dos estudios multicéntricos aleatorizados, doble ciego, de 4 semanas, con el objetivo de determinar la dosis óptima.

En niños de 1 a <6 años, de un total de 93 pacientes, el 74 % tenía insuficiencia renal y fueron aleatorizados para recibir una dosis oral de suspensión de candesartán cilexetilo de 0,05, 0,20 o 0,40 mg/kg una vez al día. El método primario de análisis fue el coeficiente angular del cambio en la presión arterial sistólica (PAS) en función de la dosis. La PAS y la presión arterial diastólica (PAD) disminuyeron entre 6,0/5,2 y 12,0/11,1 mm Hg respecto al valor basal para las tres dosis de candesartán cilexetilo. Sin embargo, como no hubo grupo placebo, la magnitud real del efecto sobre la presión arterial permanece indeterminada, lo que dificulta la evaluación definitiva del balance beneficio/riesgo en este grupo de edad.

Entre los niños de 6 a <17 años, 240 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o dosis bajas, medias o altas de candesartán cilexetilo en una proporción 1:2:2:2. Para niños con peso corporal < 50 kg, las dosis de candesartán cilexetilo fueron 2, 8 o 16 mg una vez al día. Para niños con peso corporal > 50 kg, las dosis fueron 4, 16 o 32 mg una vez al día. El candesartán en todas las dosis redujo la presión arterial sistólica sentado (PAS) en 10,2 mm Hg (p < 0,0001) y la presión arterial diastólica sentado (PAD) en 6,6 mm Hg (p = 0,0029) respecto al valor basal. En el grupo placebo también se observó una reducción de la PAS de 3,7 mm Hg (p = 0,0074) y de la PAD de 1,80 mm Hg (p = 0,0992) respecto al valor basal. A pesar del efecto significativo del placebo, todas las dosis individuales de candesartán (y todas las dosis combinadas) fueron significativamente más eficaces que el placebo. La respuesta máxima en forma de reducción de la presión arterial en niños con peso corporal menor y mayor de 50 kg se alcanzó con dosis de 8 mg y 16 mg, respectivamente, tras lo cual el efecto se estabilizó. De los participantes incluidos, el 47 % eran pacientes de raza no negra y el 29 % mujeres; la edad media (+/- DE) fue de 12,9 +/- 2,6 años.

En niños de 6 a <17 años se observó una tendencia a un menor efecto sobre la presión arterial en pacientes de raza no negra en comparación con otros pacientes.

Insuficiencia cardíaca

El tratamiento con candesartán cilexetilo reduce la mortalidad, disminuye la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca y alivia los síntomas en pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. El efecto positivo del candesartán sobre la reducción de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares o la frecuencia de la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca crónica (ICC) fue constante independientemente de la edad, el sexo y el tratamiento concomitante. El candesartán también fue eficaz en pacientes que simultáneamente tomaban betabloqueantes e inhibidores de la ECA, y el efecto positivo se logró independientemente de si el paciente tomaba inhibidores de la ECA en la dosis objetivo recomendada en las guías de tratamiento. En pacientes con ICC y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %), el candesartán reduce la resistencia vascular sistémica y la presión capilar pulmonar, aumenta la actividad de la renina y la concentración de angiotensina II en plasma, y disminuye los niveles de aldosterona.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II fue estudiada en dos ensayos controlados aleatorizados a gran escala (ONTARGET (Estudio global actual para establecer puntos finales con telmisartán solo y en combinación con ramipril) y VA NEPHRON-D (Estudio de nefropatía en diabetes, patrocinado por el Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU.)). ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular en anamnesis o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron un efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad por estas enfermedades, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión arterial. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Estudio para establecer puntos finales cardiovasculares y renales con aliskiren en pacientes con diabetes tipo 2) fue un estudio diseñado para detectar un efecto positivo de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. Este estudio fue interrumpido antes de tiempo debido al mayor riesgo de reacciones adversas. La mortalidad por enfermedades cardiovasculares y la incidencia de accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo aliskiren que en el grupo placebo, y los informes de reacciones adversas y reacciones adversas graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo aliskiren que en el grupo placebo.

Farmacocinética.

Absorción y distribución

Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se transforma en la sustancia activa candesartán. La biodisponibilidad absoluta de la tableta es del 14 %. La concentración máxima media en suero (Cmax) se alcanza entre 3 y 4 horas tras la ingestión de la tableta. Las concentraciones de candesartán en suero aumentan linealmente con el aumento de la dosis dentro del rango terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinética del candesartán relacionadas con el sexo. La ingesta de alimentos no tiene un efecto significativo sobre el parámetro farmacocinético del candesartán, área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC). El candesartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (más del 99 %). El volumen aparente de distribución del candesartán es de 0,1 L/kg. La biodisponibilidad del candesartán no depende de la ingesta de alimentos.

Biotransformación y eliminación

El candesartán se elimina principalmente sin cambios por orina y bilis, y solo en pequeña medida por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios disponibles sobre interacciones indican ausencia de efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. Según datos in vitro, no se espera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. El tiempo de semieliminación final del candesartán es de aproximadamente 9 horas. Tras la administración de dosis múltiples, no se produce acumulación.

El aclaramiento plasmático total del candesartán es de aproximadamente 0,37 mL/min/kg, y el aclaramiento renal es de aproximadamente 0,19 mL/min/kg. La eliminación del candesartán por los riñones ocurre tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa. Tras la administración oral de una dosis de candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente el 26 % de la dosis se excreta por orina como candesartán y el 7 % como metabolito inactivo, aunque aproximadamente el 56 % de la dosis se encuentra en las heces como candesartán y el 10 % como metabolito inactivo.

Farmacocinética en categorías especiales de pacientes

En personas de edad avanzada (≥ 65 años), la Cmax y la AUC del candesartán aumentan aproximadamente en un 50 % y 80 %, respectivamente, en comparación con sujetos jóvenes. Sin embargo, la respuesta de la presión arterial y la frecuencia de efectos adversos son similares tras la administración de la dosis establecida del medicamento AYRA-SANOVIL en pacientes jóvenes y personas de edad avanzada.

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, en comparación con pacientes con función renal normal, la Cmax y la AUC del candesartán aumentaron aproximadamente en un 50 % y 70 %, respectivamente, durante la administración múltiple, aunque el parámetro de semivida de eliminación permaneció sin cambios. Los cambios correspondientes en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50 % y 110 %, respectivamente. El periodo de semieliminación final del candesartán se duplicó aproximadamente en pacientes con insuficiencia renal grave. El valor de AUC del candesartán en pacientes en hemodiálisis fue similar al observado en pacientes con insuficiencia renal grave.

En 2 estudios, ambos incluyeron pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, se observó un aumento promedio de la AUC del candesartán de aproximadamente un 20 % en un estudio y un 80 % en el otro (véase la sección «Reacciones adversas»). No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

Las propiedades farmacocinéticas del candesartán se evaluaron en niños con hipertensión arterial de 1 a <6 años y de 6 a <17 años en dos estudios farmacocinéticos con administración única de dosis.

10 niños de 1 a <6 años con peso corporal entre 10 y 25 kg recibieron una dosis única de 0,2 mg/kg de suspensión oral. No se encontró correlación entre Cmax y AUC en función de la edad o el peso corporal. No hay datos sobre el aclaramiento; por lo tanto, la posibilidad de correlación entre aclaramiento y peso corporal/edad en esta población es desconocida.

22 niños de 6 a <17 años recibieron una dosis única de 16 mg del medicamento. No hubo correlación entre Cmax y AUC con la edad. Sin embargo, el peso corporal probablemente correlaciona significativamente con Cmax (p = 0,012) y AUC (p = 0,011). No hay datos sobre el aclaramiento, por lo tanto, la posibilidad de correlación entre aclaramiento y peso corporal/edad en esta población es desconocida.

Los niños mayores de 6 años experimentaron un efecto similar al de los adultos que recibieron la misma dosis.

La farmacocinética del candesartán cilexetilo en niños menores de 1 año no ha sido estudiada.

Datos preclínicos de seguridad

No hubo evidencia de toxicidad sistémica anormal ni de toxicidad para órganos diana con dosis clínicamente relevantes. En estudios preclínicos de seguridad,

el candesartán afectó los riñones y los parámetros de eritrocitos en dosis altas en ratones, ratas, perros y monos. El candesartán provocó una disminución de los valores de eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). El efecto sobre los riñones (por ejemplo, nefritis intersticial, dilatación de los túbulos tubulares, túbulos basófilos; aumento de la concentración de urea y creatinina en plasma) inducido por el candesartán puede ser secundario al efecto hipotensivo, que conduce a cambios en la perfusión renal.

Además, el candesartán provocó hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Estos cambios se consideraron debidos al efecto farmacológico del candesartán. Para las dosis terapéuticas de candesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales parece no tener relevancia clínica.

En estudios preclínicos en ratas recién nacidas y jóvenes con presión normal, el candesartán provocó una disminución del peso corporal y del corazón. Como en animales adultos, estos efectos se consideran resultado del efecto farmacológico del candesartán. A la dosis más baja de 10 mg/kg, la exposición al candesartán fue de 12 a 78 veces mayor que en niños de 1 a <6 años que recibieron candesartán cilexetilo a 0,2 mg/kg y de 7 a 54 veces mayor que en niños de 6 a <17 años que recibieron candesartán cilexetilo a 16 mg. Dado que no se identificó un nivel sin efecto en estos estudios, el margen de seguridad para

el efecto sobre el peso del corazón y la relevancia clínica de esta conclusión son desconocidos.

Se observó fetotoxicidad en etapas tardías del embarazo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los datos de pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indican que el candesartán no muestra efecto mutagénico ni clastogénico en condiciones de uso clínico.

No se han encontrado evidencias de carcinogenicidad.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona desempeña un papel crucial en el desarrollo renal intrauterino. Se ha demostrado que la bloqueo de este sistema provoca un desarrollo renal anormal en ratones muy jóvenes. La administración de fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona puede alterar el desarrollo normal de los riñones.

Por lo tanto, no se debe administrar AYRA-SANOVIL a niños menores de 1 año (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.

Tratamiento de la hipertensión en niños y adolescentes de 6 a <18 años de edad.

Tratamiento de pacientes adultos con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) con intolerancia a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o como terapia adicional al tratamiento con inhibidores del ECA en pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca, a pesar de una terapia óptima, con intolerancia a los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de empleo», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.

Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Niños menores de 1 año.

La administración concomitante de candesartán con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus y en pacientes con enfermedad renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Las sustancias estudiadas en estudios farmacocinéticos clínicos incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (específicamente: etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril. No se han detectado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con estos medicamentos.

La administración concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio y otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) puede provocar un aumento de la concentración sérica de potasio. Se recomienda el control del nivel de potasio en plasma (véase la sección «Precauciones de empleo»).

Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. Un efecto similar podría ocurrir con los antagonistas del receptor de angiotensina II; por lo tanto, durante la administración concomitante se recomienda un control riguroso de los niveles séricos de litio.

Cuando se administran antagonistas del receptor de angiotensina II conjuntamente con antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores selectivos de la COX-2 (ciclooxigenasa), ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos), puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo.

Como con otros inhibidores de la ECA, la administración concomitante de antagonistas del receptor de angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda posible, y elevar el nivel sérico de potasio, especialmente en pacientes con alteración preexistente de la función renal. Esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben recibir una hidratación adecuada y debe considerarse la necesidad de monitorear la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y periódicamente después.

La doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II y aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de empleo» y «Farmacodinámica»).

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II y aliskirina incrementa el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II y aliskirina (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si se considera absolutamente necesario el uso de un bloqueo dual, este debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Insuficiencia renal

Como con otros fármacos que inhiben el SRAA, se pueden esperar alteraciones en la función renal en pacientes predispuestos que toman candesartán.

En pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia renal, se recomienda realizar monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio y creatinina durante el tratamiento con candesartán.

La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal muy grave o terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min) es limitada. En estos pacientes, la dosis de candesartán debe ajustarse con precaución, realizando un monitoreo riguroso de la presión arterial.

La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir evaluaciones periódicas de la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada (a partir de 75 años) y en aquellos con función renal alterada. Durante el ajuste de la dosis, se recomienda monitorear los niveles séricos de creatinina y potasio. No deben incluirse en los estudios clínicos de insuficiencia cardíaca pacientes con niveles séricos de creatinina > 265 µmol/l (> 3 mg/dl).

Población pediátrica, incluyendo pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Uso en niños, incluyendo pacientes con alteración de la función renal.

No se ha estudiado el uso del medicamento AYRA-sanovel en niños con una tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m² (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En niños con posible depleción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes que reciben diuréticos, especialmente aquellos con alteración de la función renal), el tratamiento con candesartán debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, considerándose la posibilidad de usar una dosis inicial más baja (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes después de la primera menstruación, debe evaluarse regularmente la posibilidad de embarazo. Se debe proporcionar información adecuada y/o tomar las medidas necesarias para prevenir el riesgo de efectos adversos del candesartán durante el embarazo (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Terapia concomitante con inhibidores de la ECA en insuficiencia cardíaca

El riesgo de reacciones adversas, especialmente hipotensión, deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) e hiperkalemia, puede aumentar con el uso de candesartán en combinación con inhibidores de la ECA. Tampoco se recomienda la combinación triple de un inhibidor de la ECA, un antagonista de los receptores de mineralocorticoides y candesartán. El uso de estas combinaciones debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, los electrolitos y la presión arterial. Los pacientes que reciben este tratamiento requieren control regular y riguroso.

No se deben administrar inhibidores de la ECA simultáneamente con bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Hemodiálisis

Durante la diálisis, la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de los receptores AT1 debido a la reducción del volumen plasmático y la activación del SRAA. Por lo tanto, en pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis del medicamento debe ajustarse con precaución, realizando monitoreo de la presión arterial.

Estenosis de la arteria renal

Los medicamentos que afectan al SRAA, incluyendo los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), pueden aumentar los niveles de urea en sangre y creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único.

Trasplante renal

No existe experiencia con el uso de candesartán en pacientes tras un trasplante de riñón.

Hipotensión arterial

En pacientes con insuficiencia cardíaca, durante el tratamiento con candesartán puede presentarse hipotensión. Como se ha descrito con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, también puede ocurrir en pacientes con hipertensión arterial que tengan un volumen intravascular reducido, por ejemplo, aquellos que toman dosis altas de diuréticos. Al iniciar el tratamiento, se debe tener precaución y se debe intentar corregir la hipovolemia.

Anestesia y procedimientos quirúrgicos

En pacientes que toman antagonistas de la angiotensina II, durante la anestesia y los procedimientos quirúrgicos puede presentarse hipotensión como resultado del bloqueo del sistema renina-angiotensina (SRA). Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave que requiera la administración intravenosa de líquidos y/o fármacos que aumenten la presión arterial.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral (miocardiopatía hipertrófica obstructiva)

Como con otros vasodilatadores, se requiere especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral hemodinámicamente significativa o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario

La mayoría de los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a los medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de candesartán en esta población.

Hiperkalemia

La administración concomitante de candesartán con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio o con otros medicamentos que pueden elevar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol) puede provocar un aumento en los niveles séricos de potasio en pacientes con hipertensión. Se debe realizar monitoreo adecuado del nivel de potasio.

En pacientes con insuficiencia cardíaca que toman candesartán, puede presentarse hiperkalemia. Se recomienda monitoreo periódico del nivel sérico de potasio. No se recomienda la combinación de inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona) y candesartán, y solo puede usarse tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos potenciales.

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que toman bloqueadores de los receptores de angiotensina II, incluyendo candesartán (véase la sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, se debe suspender el tratamiento y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Aspectos generales

En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen principalmente de la actividad del SRAA (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No puede descartarse la posibilidad de efectos similares con el uso de los ARA-II. Como con cualquier medicamento antihipertensivo, la reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

El efecto antihipertensivo de candesartán puede potenciarse por otros medicamentos que tienen propiedades hipotensoras, independientemente de que se prescriban como antihipertensivos o por otras indicaciones.

El medicamento contiene una pequeña cantidad de lactosa. Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o en aquellas que planean quedarse embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efectos teratogénicos tras la administración de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Dado que no existen datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II, podrían existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Excepto cuando se considere necesario continuar el tratamiento, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce toxicidad fetal (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II ha tenido lugar desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el estado de los huesos del cráneo.

Los recién nacidos cuyas madres han tomado antagonistas de los receptores de angiotensina II deben ser examinados cuidadosamente para detectar signos de hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lactancia

Dado que no existe información sobre el uso de candesartán durante la lactancia, no se recomienda su uso, y debe preferirse un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado durante la lactancia, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de candesartán en la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con este medicamento pueden presentarse mareos o fatiga.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración en la hipertensión arterial

La dosis habitual recomendada inicial y la dosis habitual de mantenimiento del medicamento AYRA-SANOVEL es de 8 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza dentro de las 4 semanas desde el inicio del tratamiento. En algunos pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis puede aumentarse desde 16 mg una vez al día hasta un máximo de 32 mg una vez al día. El tratamiento debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial.

AYRA-SANOVEL también puede utilizarse junto con otros medicamentos antihipertensivos (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»). Se ha demostrado que la adición de hidroclorotiazida proporciona un efecto antihipertensivo adicional con diferentes dosis de AYRA-SANOVEL.

Uso en pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con hipovolemia

La dosis inicial de 4 mg debe administrarse a pacientes con riesgo de hipotensión arterial, por ejemplo, pacientes con posible disminución del volumen circulante (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso en caso de alteración de la función renal

La dosis inicial para pacientes con alteración de la función renal, incluidos aquellos en hemodiálisis, es de 4 mg. La dosis debe titrarse según la respuesta. La experiencia con el uso en pacientes con insuficiencia renal muy grave o en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) es limitada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso en caso de alteración de la función hepática

Para pacientes con alteración hepática leve o moderada, se recomienda una dosis inicial de 4 mg una vez al día. La dosis puede ajustarse según la respuesta de la presión arterial. AYRA-SANOVEL está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave y/o colestasis (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Uso en pacientes de raza no caucásica

El efecto antihipertensivo del candesartán es menos pronunciado en pacientes de raza no caucásica en comparación con otros. Por lo tanto, puede ser necesario con mayor frecuencia ajustar la dosis de AYRA-SANOVEL hacia arriba o añadir terapia concomitante para controlar la presión arterial en pacientes de raza no caucásica (véase la sección «Farmacodinámica»).

Población pediátrica

Niños y adolescentes de 6 a < 18 años:

La dosis inicial recomendada es de 4 mg una vez al día.

Para pacientes con peso corporal < 50 kg: en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 8 mg una vez al día.
Para pacientes con peso corporal ≥ 50 kg: en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis puede aumentarse a 8 mg una vez al día y luego, si es necesario, a 16 mg una vez al día (véase la sección «Farmacodinámica»).

No se ha estudiado el uso de dosis superiores a 32 mg en niños.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza dentro de las 4 semanas desde el inicio del tratamiento.

En niños con posible hipovolemia (por ejemplo, pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos con alteración de la función renal), el tratamiento con AYRA-SANOVEL debe iniciarse bajo estricta supervisión médica y debe considerarse la posibilidad de utilizar una dosis inicial más baja (véase la sección «Precauciones de uso»).

El uso de AYRA-SANOVEL no ha sido estudiado en niños con tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m² (véase la sección «Precauciones de uso»).

Población pediátrica de raza no caucásica

El efecto antihipertensivo del candesartán es menos pronunciado en pacientes de raza no caucásica en comparación con otros (véase la sección «Farmacodinámica»).

Niños de 1 a < 6 años

La seguridad y eficacia en niños de 1 a < 6 años no han sido establecidas. Los datos disponibles se describen en la sección «Farmacodinámica», pero no es posible proporcionar recomendaciones de dosificación.

AYRA-SANOVEL está contraindicado en niños menores de 1 año (véase la sección «Contraindicaciones»).

Vía de administración en la insuficiencia cardíaca

La dosis inicial recomendada habitual de AYRA-SANOVEL en la insuficiencia cardíaca es de 4 mg una vez al día. El ajuste posológico hacia la dosis objetivo de 32 mg una vez al día (dosis máxima) o hacia la dosis máxima tolerada se realiza mediante duplicación de la dosis cada intervalo de al menos 2 semanas.

La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca siempre debe incluir la valoración de la función renal, incluyendo el monitoreo del nivel sérico de creatinina y potasio. AYRA-SANOVEL puede utilizarse junto con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca, incluyendo inhibidores de la ECA, betabloqueantes, diuréticos y digoxina, o combinaciones de estos medicamentos. El candesartán puede usarse junto con inhibidores de la ECA en pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca, a pesar de una terapia óptima, cuando no toleran los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. No se recomienda la combinación de inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona) y candesartán, y solo debe utilizarse tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos potenciales (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Categorías especiales de pacientes

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada, ni en pacientes con hipovolemia, alteración de la función renal o alteración hepática leve o moderada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de AYRA-SANOVEL para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en niños desde el nacimiento hasta los 18 años. No hay datos disponibles.

Vía de administración

Vía oral.

AYRA-SANOVEL debe tomarse una vez al día, independientemente de las comidas.

La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del candesartán.

Niños.

AYRA-SANOVEL se utiliza para el tratamiento de la hipertensión en niños y adolescentes de 6 a 18 años.

Sobredosis.

Síntomas

Dadas las propiedades farmacológicas del medicamento, el principal signo de sobredosis será probablemente hipotensión sintomática y mareo. En casos aislados de sobredosis (hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), se ha informado recuperación de los pacientes sin empeoramiento del estado de salud.

Tratamiento

Si se desarrolla hipotensión sintomática, debe administrarse tratamiento sintomático y realizarse monitoreo de los signos vitales. Al paciente debe colocársele en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, debe aumentarse el volumen plasmático mediante infusión, por ejemplo, con solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Si las medidas anteriores no son suficientes, pueden utilizarse medicamentos simpaticomiméticos. El candesartán no se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Tratamiento de la hipertensión arterial

En estudios clínicos controlados, las reacciones adversas fueron leves y temporales, y comparables a las del placebo. La frecuencia total de aparición de efectos adversos no mostró dependencia respecto a la dosis o a la edad. La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue similar con candesartán cilexetilo (3,1 %) y con placebo (3,2 %).

En un análisis conjunto de datos de estudios clínicos en pacientes con hipertensión arterial, basado en la frecuencia de reacciones adversas durante el tratamiento con candesartán cilexetilo, se identificaron reacciones adversas con una incidencia al menos un 1 % mayor que con placebo. Según esta definición, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron mareo/vertigo, cefalea e infecciones respiratorias.

En la tabla que se presenta a continuación se muestran las reacciones adversas notificadas durante estudios clínicos y la vigilancia poscomercialización.

En las tablas de la sección «Reacciones adversas» se utilizan las siguientes definiciones de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (≤ 1/10 000).

Sistema de órganos	Frecuencia	Efecto adverso
Infecciones e invasiones	Frecuente	Infecciones de las vías respiratorias
Del sistema sanguíneo y linfático	Muy raro	Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis
Del metabolismo y nutrición	Muy raro	Hiperkalemia, hiponatremia
Del sistema nervioso	Frecuente	Vertigo, dolor de cabeza
Del sistema respiratorio	Muy raro	Tos
Del tracto digestivo	Muy raro	Náusea, angioedema intestinal
Del tracto digestivo	Desconocido	Diárea
Del hígado y vías biliares	Muy raro	Aumento de los niveles de enzimas hepáticas, alteración de la función hepática o hepatitis
De la piel y tejido subcutáneo	Muy raro	Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito
Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo	Muy raro	Dolor de espalda, artralgia, mialgia
De los riñones y vías urinarias	Muy raro	Pérdida de función renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles (ver sección «Instrucciones de uso»)

Resultados de los análisis de laboratorio

En la mayoría de los casos, no se observa un efecto clínicamente significativo del candesartán sobre los parámetros habituales de laboratorio. Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), se ha observado una ligera disminución del nivel de hemoglobina. Normalmente, no es necesaria la monitorización continua de los parámetros de laboratorio en pacientes que toman candesartán. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal se recomienda la monitorización periódica de los niveles séricos de potasio y creatinina.

Población pediátrica

La seguridad del candesartán cilexetilo fue evaluada en 255 niños y adolescentes con hipertensión de entre 6 y <18 años de edad, durante un estudio clínico de eficacia de 4 semanas y un estudio abierto de 1 año (véase la sección «Farmacodinámica»). En casi todos los sistemas de clasificación por órganos, la frecuencia de reacciones adversas en niños se encuentra dentro del rango de frecuentes/no frecuentes. El perfil y la gravedad de las reacciones adversas en niños son similares a los observados en adultos (véase la tabla anterior), aunque la frecuencia de todas las reacciones adversas es mayor en niños y adolescentes, especialmente en los siguientes casos:

Cefalea, mareo e infecciones de las vías respiratorias superiores: «muy frecuentes» (es decir, ≥1/10) en niños y «frecuentes» (≥1/100 a <1/10) en adultos.
Tos: «muy frecuente» (es decir, >1/10) en niños y «muy rara» (<1/10 000) en adultos.
Exantema: «frecuente» (es decir, de ≥1/100 a <1/10) en niños y «muy raro» (<1/10 000) en adultos.
Hiperkalemia, hiponatremia y alteraciones de la función hepática: «poco frecuentes» (≥1/1000 a <1/100) en niños y «muy raros» (<1/10 000) en adultos.
Arritmia sinusal, nasofaringitis, fiebre: «frecuentes» (es decir, de ≥1/100 a <1/10), y dolor orofaringeo: «muy frecuente» (es decir, ≥1/10) en niños, pero no se notificó ningún caso en adultos. Sin embargo, estas reacciones son transitorias y comunes en enfermedades propias de la infancia.

En general, el perfil de seguridad del candesartán cilexetilo en niños no difiere sustancialmente del perfil en adultos.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca

El perfil de reacciones adversas del candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia cardíaca fue coherente con las propiedades farmacológicas del fármaco y el estado clínico de los pacientes. En el programa clínico CHARM, que comparó candesartán cilexetilo en dosis de hasta 32 mg (n = 3803) con placebo (n = 3796), el 21 % de los pacientes del grupo tratado con candesartán cilexetilo y el 16,1 % de los pacientes del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron hiperkalemia, hipotensión e insuficiencia renal. Estas reacciones se observaron principalmente en pacientes de 70 años o más, en pacientes con diabetes mellitus o en aquellos que recibían otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, especialmente inhibidores de la ECA y/o espironolactona.

En la tabla siguiente se presentan los datos sobre las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y la vigilancia poscomercialización.

Sistema de órganos	Frecuencia	Efecto adverso
Desde el punto de vista de la sangre y el sistema linfático	Muy raro	Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis
Desde el punto de vista del metabolismo y la nutrición	Frecuente	Hiperkalemia
Desde el punto de vista del metabolismo y la nutrición	Muy raro	Hiponatremia
Desde el punto de vista del sistema nervioso	Muy raro	Mareo, dolor de cabeza
Desde el punto de vista del sistema respiratorio	Muy raro	Tos
Desde el punto de vista vascular	Frecuente	Hipotensión
Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal	Muy raro	Náuseas, edema angioneurótico intestinal
Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal	No conocido	Diarréa
Desde el punto de vista del hígado y las vías biliares	Muy raro	Aumento de los niveles de enzimas hepáticas, alteración de la función hepática o hepatitis
Desde el punto de vista de la piel y tejido subcutáneo	Muy raro	Edema angioneurótico, erupción cutánea, urticaria, prurito
Desde el punto de vista del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo	Muy raro	Dolor de espalda, artralgia, mialgia
Desde el punto de vista de los riñones y vías urinarias	Frecuente	Empeoramiento de la función renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles (ver sección «Instrucciones de uso»)

Resultados de los análisis de laboratorio

En pacientes que reciben candesartán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, es frecuente la aparición de hiperkalemia e insuficiencia renal. Se recomienda la monitorización periódica de los niveles séricos de creatinina y potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de caducidad. 4 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 14 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Sanovelle Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş., Turquía /
Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S., Turkey.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Barrio Balaban, Calle Cihaner, n.º 10, Estambul, 34580, distrito de Silivri, Turquía /
Balaban Mahallesi, Cihaner Sokagi, No 10, Istanbul, 34580 Silivri, Turkey.