Ademta

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ADEMTA (ADEMTA)

Composizione:

principio attivo: ademetionina;

1 flaconcino contiene ademetionina (sotto forma di ademetionina 1,4-butandisolfonato) 400 mg (761,52 mg);

sostanza ausiliaria: mannite (E 421);

1 fiala (5 ml) di solvente contiene cloridrato monoidrato di L-lisina 324,40 mg, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche:

polvere: polvere liofilizzata di colore bianco;

soluzione per iniezione: soluzione trasparente da incolore a gialla.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Aminoacidi e loro derivati. Codice ATC A16AA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ademetionina (S-adenosil-L-metionina) è un amminoacido naturale presente in quasi tutti i tessuti e fluidi corporei. L'ademetionina agisce principalmente come coenzima e donatore di gruppi metilici nelle reazioni di transmetilazione, un processo metabolico essenziale nell'uomo e negli animali. Il trasferimento dei gruppi metilici (transmetilazione) è inoltre un processo metabolico necessario per la formazione del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari, favorendone la fluidità. L'ademetionina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Il processo di transmetilazione mediato dall'ademetionina è fondamentale per la sintesi dei neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, tra cui catecolammine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina.

L'ademetionina è inoltre un precursore nella formazione di composti solforati fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, coenzima A) nelle reazioni di transsolfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante epatico, svolge un ruolo importante nella detossificazione epatica. L'ademetionina aumenta i livelli epatici di glutatione in pazienti con danno epatico sia di origine alcolica che non alcolica. L'acido folico (folati) e la vitamina B12 sono cofattori essenziali nei processi metabolici e nel riciclo dell'ademetionina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico dell'ademetionina è bifasico ed esponenziale, caratterizzato da una rapida e marcata fase di distribuzione ai tessuti e da una fase terminale di eliminazione con emivita di circa 1,5 ore.

Dopo somministrazione intramuscolare, l'assorbimento dell'ademetionina è quasi completo (96%), con una concentrazione plasmatica massima raggiunta circa 45 minuti dopo l'applicazione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0,41 e 0,44 l/kg per dosi di ademetionina rispettivamente di 100 e 500 mg. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile, pari a ≤ 5%.

Metabolismo

Le reazioni che portano alla produzione, utilizzazione e rigenerazione dell'ademetionina sono note come ciclo dell'ademetionina. Nella prima fase di questo ciclo, la metiltransferasi dipendente da ademetionina utilizza l'ademetionina come substrato per produrre S-adenosilomocisteina, che viene successivamente idrolizzata in omocisteina e adenosina tramite l'enzima S-adenosilomocisteina idrolasi. L'omocisteina a sua volta subisce una trasformazione inversa in metionina mediante il trasferimento di un gruppo metilico dal 5-metiltetrahydrofolato. Infine, la metionina può essere convertita nuovamente in ademetionina, completando il ciclo.

Eliminazione

Negli studi con isotopi radioattivi, dopo somministrazione orale di ademetionina marcati con (metile-14C) in volontari sani, l'escrezione urinaria della sostanza radioattiva è stata pari al 15,5 ± 1,5% entro 48 ore, mentre l'escrezione fecale ha raggiunto il 23,5 ± 3,5% entro 72 ore; circa il 60% della sostanza è risultato incorporato in pool stabili.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Colangite intraepatica negli adulti, inclusi pazienti affetti da epatite cronica di diversa eziologia e da cirrosi epatica;
• colangite intraepatica in gravidanza;
• sindromi depressive.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Difetti genetici che influenzano il ciclo del metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (ad esempio, carenza di cisteinil-beta-sintetasi, difetto del metabolismo della vitamina B12).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È stato riportato lo sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetione contemporaneamente a clomipramina. Pertanto, anche se la possibilità di interazione è teoricamente ipotizzabile, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di ademetione con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali, anche di origine vegetale, contenenti triptofano (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

L'amministrazione endovenosa del medicinale deve essere effettuata molto lentamente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Durante l'uso del medicinale, è necessario monitorare il livello di ammoniaca nei pazienti con iperamonemia allo stadio pre-cirrotico o cirrotico che assumono compresse di ademetionina.

Poiché la carenza di vitamina B12 e di acido folico (folati) può causare una riduzione della concentrazione di ademetionina, nei pazienti a rischio (anemia, malattie epatiche, gravidanza o possibile carenza vitaminica dovuta ad altre malattie o regime alimentare, come il vegetarianismo) è necessario effettuare regolarmente analisi del sangue per verificare i livelli plasmatici di queste sostanze durante il trattamento. Se viene riscontrata una carenza, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o acido folico (folati) prima o durante l'assunzione del medicinale. In caso di impossibilità di effettuare tali esami, ai pazienti a rischio si raccomanda l'assunzione di vitamina B12 e/o acido folico (folati) secondo le istruzioni per l'uso medico di questi medicinali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il medicinale non è raccomandato per pazienti con psicosi bipolari. Sono stati riportati casi di transizione da depressione a ipomania o mania durante l'assunzione di ademetionina.

È stato pubblicato un caso di sviluppo di sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva ademetionina contemporaneamente a clomipramina. Sebbene l'interazione sia teoricamente possibile, il medicinale deve essere usato con cautela in associazione con SSRI, antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali, anche di origine vegetale, contenenti triptofano (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'efficacia dell'ademetionina nel trattamento della depressione è stata dimostrata in studi clinici di breve durata (3-6 settimane). L'efficacia dell'ademetionina per il trattamento della depressione oltre le 6 settimane non è nota. Poiché esistono molteplici modalità di trattamento della depressione, i pazienti devono consultare il medico per determinare la terapia ottimale. I pazienti devono essere avvertiti di informare il medico se i sintomi della loro malattia (depressione) non migliorano o peggiorano durante il trattamento.

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidari, comportamento suicidario e suicidio (eventi suicidari). Il rischio permane fino al raggiungimento della remissione durante il trattamento della depressione. Non si osserva un miglioramento significativo nelle prime settimane di trattamento o nelle settimane successive all'inizio della terapia iniziale; pertanto, i pazienti affetti da depressione devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica un miglioramento clinico.

Altre patologie psichiatriche trattate con ademetionina possono anch'esse essere associate a un aumento del rischio di comportamento suicidario. Inoltre, tali condizioni possono essere associate a un disturbo depressivo maggiore. Nei pazienti con disturbo depressivo maggiore, si deve prestare particolare cautela e adottare le stesse misure di sicurezza previste per il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

I pazienti con depressione sono generalmente a rischio elevato di tentativi di suicidio o altri atti gravi e necessitano di un attento monitoraggio e di un costante supporto psichiatrico durante il trattamento, al fine di controllare l'efficacia del trattamento sui sintomi depressivi.

Sono stati riportati episodi transitori di comparsa o peggioramento dell'ansia in pazienti in trattamento con ademetionina. Nella maggior parte dei casi, non è stato necessario interrompere il trattamento. Talvolta, il senso di ansia è scomparso riducendo il dosaggio o interrompendo la terapia.

L'ademetionina interferisce con l'analisi immunologica dell'omocisteina, i cui risultati possono erroneamente indicare un livello elevato di omocisteina nel plasma sanguigno nei pazienti che assumono ademetionina. Per questo motivo, a tali pazienti si raccomanda l'uso di metodi non immunologici per determinare il livello di omocisteina nel plasma sanguigno.

Le caratteristiche farmacocinetiche non differiscono tra volontari sani e pazienti con malattia epatica cronica.

Esistono dati clinici limitati sull'uso di ademetionina nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti, il medicinale deve essere usato con cautela.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Durante studi clinici effettuati su donne che hanno assunto ademetionina nel III trimestre di gravidanza, non sono state osservate reazioni avverse. Durante il I e il II trimestre di gravidanza, il medicinale deve essere usato solo dopo un'attenta valutazione da parte del medico del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Periodo di allattamento

Durante l'allattamento al seno, il medicinale può essere usato solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante l'assunzione di ademetionina, in alcuni pazienti può verificarsi vertigine. In tali casi, si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi che potrebbero influire sulla rapidità di reazione in tali attività.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è destinato per somministrazione parenterale.

Il trattamento può iniziare con somministrazione parenterale seguita da ulteriore trattamento con ademetione in forma di compresse.

La soluzione per iniezione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso.

Dosaggio

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare in una dose di 5–12 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale abituale è di 400 mg/die; la dose giornaliera totale non deve superare 1000 mg. La durata della terapia parenterale iniziale è di

15–20 giorni nel trattamento dei disturbi depressivi e di 14 giorni nel trattamento delle malattie epatiche.

Pazienti anziani

Gli studi clinici effettuati con ademetione non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) per determinare se esistano differenze di risposta al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Tuttavia, dall’esperienza clinica disponibile non sono emerse differenze nelle reazioni al trattamento tra pazienti anziani e pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose per i pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando solitamente con la dose minima raccomandata, considerando la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, la presenza di patologie concomitanti e l’uso di altri medicinali.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato per somministrazione endovenosa o intramuscolare. Il liofilizzato deve essere disciolto nel solvente speciale fornito, immediatamente prima dell’uso. Per la somministrazione endovenosa, la dose richiesta di ademetione deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione fisiologica o di soluzione di destrosio (glucosio) al 5% e infusa lentamente nell’arco di 1–2 ore. La parte non utilizzata della soluzione deve essere eliminata.

La soluzione per iniezione non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio. Se il liofilizzato presenta un colore diverso dal bianco a giallastro (a causa di fessurazioni nel flacone o per esposizione a temperature elevate), non deve essere utilizzato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di ademetione nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sono stati raramente riportati casi di sovradosaggio con ademetione. In caso di sovradosaggio, i medici devono rivolgersi ai centri tossicologici locali. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio dello stato del paziente e un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

I più comuni effetti indesiderati riportati durante l'uso di Ademta sono cefalea, diarrea e nausea.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con la frequenza indicata durante gli studi clinici con Ademta e in segnalazioni spontanee. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Sistema gastrointestinale:

comune – dolore addominale, diarrea, nausea; non comune – secchezza della bocca, dispepsia, meteorismo, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali, vomito, esofagite; raro – distensione addominale.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione:

comune – astenia; non comune – edema, ipertermia, brividi*, reazioni nel sito di somministrazione*, necrosi nel sito di somministrazione*; raro – malessere.

Sistema immunitario:

non comune – ipersensibilità*, reazioni anafilattoidi* o reazioni anafilattiche (ad esempio, iperemia, dispnea, broncospasmo, dolore alla schiena, disagio toracico, variazioni della pressione arteriosa (ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia))*.

Infezioni e infestazioni:

non comune – infezioni delle vie urinarie.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

non comune – artralgia, crampi muscolari.

Sistema nervoso:

comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesie, disgeusia*.

Patologie del sistema psichiatrico:

comune – ansia, insonnia; non comune – agitazione, confusione mentale.

Sistema respiratorio, torace e mediastino:

non comune – edema della laringe*.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

comune – prurito; non comune – iperidrosi, angioedema*, reazioni cutanee allergiche (ad esempio, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema)*.

Sistema vascolare:

non comune – vampate di calore, ipotensione arteriosa, flebite.

* Gli effetti indesiderati riportati in segnalazioni spontanee, osservati più frequentemente in tali segnalazioni o non osservati negli studi clinici, sono stati classificati come "non comuni" poiché il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la frequenza attesa non supera 3/X, dove X=1922 (numero totale di volontari negli studi clinici).

Sono stati raramente riportati pensieri/comportamenti suicidi in pazienti con sindromi depressive (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego").

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC, nella confezione originale e in un luogo non accessibile ai bambini.

La soluzione ricostituita è stabile per 6 ore a temperatura non superiore a 25 ºC oppure per 24 ore a temperatura di 2-8 ºC.

Incompatibilità.

La soluzione iniettabile ricostituita non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o con soluzioni contenenti ioni calcio.

Confezione.

400 mg di liofilizzato per soluzione iniettabile in flaconcino con 5 ml di solvente in ampolla; 5 flaconcini di liofilizzato per soluzione iniettabile e 5 ampolle di solvente in confezione blister; 1 confezione blister in scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORL D MEDICIN ILAC SAN. VE TİC. A.Ş./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.