Actovegin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ACTOVEGIN® (ACTOVEGIN®)

Composizione:

Principio attivo: 1 ml di preparato contiene: derivato ematico deproteizzato di sangue di vitello sotto forma di concentrato di Actovegin, 40 mg di sostanza secca;

Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione di colore giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema ematico e sull'emopoiesi. Altri agenti ematologici. Codice ATC B06A B.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il medicinale Actovegin presenta tre principali gruppi di effetti: metabolico, neuroprotettivo e microcircolatorio. Gli inositolfosfato-oligosaccaridi (IPO), componenti di Actovegin, sono responsabili del miglioramento dell'utilizzo e dell'assorbimento dell'ossigeno, nonché del metabolismo energetico e dell'assorbimento del glucosio. Questo effetto può essere vantaggioso in seguito a lesioni o danni ai tessuti e agli organi, in particolare al cervello, e può ridurre la formazione di lattato.

Sono stati identificati diversi meccanismi attraverso cui si esercita l'azione neuroprotettiva del medicinale: Actovegin riduce l'apoptosi indotta dai peptidi amiloidi beta (Aß25-35). I peptidi amiloidi beta agiscono come trigger in una serie di processi molecolari e cellulari, inclusi lo stress ossidativo e l'infiammazione, che portano infine alla morte delle cellule neuronali, con conseguente alterazione della memoria e delle funzioni cognitive.

Il fattore nucleare kappa B (NF-KB) svolge numerose funzioni nei processi del sistema nervoso centrale e periferico. Regola l'infiammazione, che peggiora l'andamento delle malattie degenerative e vascolari, ed è coinvolto nella formazione del dolore, nei processi di apprendimento, memoria e neuroprotezione.

Actovegin attiva in modo dose-dipendente il gene reporter dell'espressione di NF-KB; questa attivazione transitoria può spiegare almeno in parte le proprietà neuroprotettive di Actovegin.

Un altro importante meccanismo d'azione di Actovegin riguarda l'enzima nucleare poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP). PARP svolge un ruolo fondamentale nel riconoscimento delle rotture a singolo filamento del DNA e nella loro riparazione; tuttavia, un'attivazione eccessiva di questo enzima può innescare processi cellulari che portano al termine del metabolismo ossidativo. Questi processi possono infine causare la morte cellulare per esaurimento delle riserve energetiche. È stato osservato che Actovegin riduce l'attività di PARP, migliorando così la funzionalità e ottimizzando la struttura morfologica del sistema nervoso centrale e periferico.

L'effetto positivo di Actovegin sulla microcircolazione è dovuto a diversi effetti: aumento della velocità del flusso ematico nei capillari, riduzione della zona pericapillare, diminuzione del tono muscolare liscio delle arteriole precapillari e dei sfincter capillari, riduzione dello shunt arterio-venoso con aumento del flusso ematico nel letto capillare e potenziamento dell'attività dell'ossido sintetasi endoteliale del letto microcircolatorio.

Diversi parametri negli studi sugli animali e negli studi clinici hanno mostrato l'insorgenza dell'effetto entro e non oltre 30 minuti dall'amministrazione. L'effetto massimo si raggiunge entro 3 ore dopo somministrazione parenterale o orale (2–6 ore).

Efficacia clinica e sicurezza.

Disturbi della circolazione cerebrale, inclusi disturbi cognitivi post-ictus e demenza. Il medicinale Actovegin ha dimostrato un effetto positivo nel trattamento sintomatico della demenza e delle condizioni correlate in oltre 450 pazienti in diversi piccoli studi clinici randomizzati. È stata dimostrata efficacia rispetto al placebo riguardo a endpoint relativi alle funzioni cognitive, all'attività quotidiana e alla risposta clinica globale, mentre non è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nella velocità dei processi cognitivi.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 mesi, valutando sicurezza ed efficacia, l'effetto di Actovegin in pazienti con disturbi cognitivi post-ictus è stato confrontato con il placebo. Sono stati randomizzati 503 pazienti (250 ricevevano Actovegin) tra il 5° e il 7° giorno successivo a un ictus ischemico. Il periodo di trattamento di 6 mesi ha previsto fino a 20 infusioni (2000 mg al giorno), seguite da assunzione orale del medicinale in compresse (2 compresse da 200 mg tre volte al giorno). Successivamente è seguito un periodo di osservazione di 6 mesi, durante il quale i pazienti sono stati seguiti secondo la pratica clinica standard. A 6 e a 12 mesi, nei pazienti trattati con Actovegin si sono osservate variazioni statisticamente significative nei punteggi della sottoscala cognitiva estesa della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-cog+) e nella Scala di valutazione cognitiva di Montreal (MoCA), rispetto ai pazienti trattati con placebo. A 3, 6 e 12 mesi, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo Actovegin ha risposto alla terapia secondo la scala ADAS-cog+. La frequenza di eventi avversi gravi e di decessi è stata simile nei due gruppi di trattamento. La frequenza complessiva di ictus ischemici ricorrenti durante lo studio era nei limiti previsti per questa popolazione di pazienti, anche se leggermente più alta nel gruppo Actovegin rispetto al gruppo placebo.

Disturbi della circolazione periferica e loro conseguenze. Circa 190 pazienti con malattie delle arterie periferiche sono stati trattati con Actovegin per un periodo da 10 a 42 giorni in diversi piccoli studi randomizzati comparativi, nei quali è stata dimostrata una superiorità a breve termine delle infusioni di Actovegin rispetto al placebo. È stato osservato un miglioramento con un aumento della distanza di camminata del 35–42% nel gruppo trattato con Actovegin rispetto al gruppo placebo.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 mesi, l'efficacia e la sicurezza di Actovegin in pazienti con disturbi della circolazione arteriosa periferica stadio IIb secondo Fontaine (claudicatio intermittens con distanza < 200 m) è stata confrontata con il placebo. In totale, 366 soggetti hanno ricevuto infusioni endovenose di Actovegin (1200 mg/giorno) (n = 184) o placebo (n = 182) al giorno per 2 settimane, seguite da 2 compresse di Actovegin (1200 mg/giorno) o placebo 3 volte al giorno per le successive 10 settimane. Un periodo di osservazione di 12 settimane senza trattamento sperimentale è seguito al trattamento per valutare l'efficacia sostenuta dopo la fine del trattamento e la sicurezza. L'effetto terapeutico di Actovegin è risultato superiore al placebo per quanto riguarda l'aumento della distanza di insorgenza della claudicatio e della distanza assoluta di claudicatio alle settimane 2 e 12, con effetto mantenuto per ulteriori 12 settimane dopo la fine del trattamento. I risultati di questo studio hanno dimostrato che Actovegin (trattamento di 12 settimane), somministrato inizialmente per via endovenosa (2 settimane a 1200 mg/giorno) e successivamente per via orale (10 settimane a 1200 mg/giorno) in pazienti con disturbi della circolazione arteriosa periferica (stadio IIb secondo Fontaine), ha un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile.

In uno studio randomizzato aperto, 60 pazienti con grandi ulcere trofiche degli arti inferiori dovute a insufficienza venosa hanno ricevuto un trattamento standard con o senza aggiunta di Actovegin. Actovegin è stato somministrato come infusioni endovenose giornaliere di 250 ml di soluzione al 10% per 4 settimane. Il tempo medio di guarigione delle ulcere è stato di 31 giorni (nel gruppo che ha ricevuto Actovegin) e di 42 giorni (nel gruppo senza Actovegin). Un miglioramento nei punteggi della scala di intensità del dolore rispetto al basale è stato osservato in entrambi i gruppi; in particolare, nel gruppo che ha ricevuto Actovegin il punteggio è diminuito da 4,47 a 1,77, mentre nell'altro gruppo da 4,13 a 2,07.

Neuropatia diabetica (ND). In uno studio che ha coinvolto 70 pazienti con neuropatia diabetica, sono state osservate variazioni statisticamente significative nella distanza di camminata, nella velocità di conduzione nervosa e nella sensibilità al dolore nei pazienti trattati con Actovegin rispetto al gruppo placebo. La differenza nell'effetto terapeutico rispetto al placebo è stata di circa 6,5 m nella distanza di camminata, 0,9 m/s nella velocità di conduzione nervosa e 6,8 punti nella scala di sensibilità al dolore (su una scala da 100 punti).

In uno studio di 6 mesi, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, volto a valutare il profilo di sicurezza ed efficacia, 567 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e neuropatia periferica distale sintomatica hanno ricevuto 20 infusioni endovenose di Actovegin (2000 mg/giorno) (n = 281) o placebo (n = 286) una volta al giorno per un massimo di 36 giorni, seguite da 3 compresse di Actovegin (1800 mg/giorno) o placebo tre volte al giorno per 140 giorni. Con l'uso di Actovegin è stato osservato un effetto migliore rispetto al placebo nella valutazione dell'endpoint primario secondo la scala di sintomi totali (TSS), inclusi sintomi neuropatici positivi come dolore urente, parestesia e intorpidimento di piedi o gambe. Non sono state osservate differenze significative nella distribuzione degli eventi avversi tra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo.

Farmacocinetica.

Non è possibile studiare mediante metodi farmacocinetici le caratteristiche farmacocinetiche di Actovegin (assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei principi attivi), poiché il medicinale è composto esclusivamente da componenti fisiologici normalmente presenti nell'organismo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento delle malattie cerebrali di origine vascolare, compresi i disturbi cognitivi post-ictus e la demenza.
• Trattamento dei disturbi della circolazione periferica (arteriosa, venosa) e delle loro complicanze (angiopatia arteriosa, ulcera trofica venosa).
• Trattamento della polineuropatia diabetica (DPN).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o ai farmaci di composizione simile. L'insufficienza cardiaca scompensata, l'edema polmonare, l'oliguria e l'anuria rappresentano controindicazioni generali alla terapia infusiva; pertanto, la somministrazione del medicinale per via infusoria è controindicata in tali condizioni a causa del rischio di iperidratazione.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni.

Non sono disponibili dati riguardo alle interazioni di Actovegin con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

In uno studio condotto su pazienti con disturbo cognitivo post-ictus, è stata osservata una frequenza più elevata di ictus ischemico ricorrente nel gruppo che assumeva Actovegin. La frequenza complessiva di ictus ischemico ricorrente durante lo studio era nei limiti previsti per questa popolazione di pazienti, tuttavia si è registrata una frequenza leggermente più alta nel gruppo trattato con Actovegin rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). È necessario valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio prima di proseguire il trattamento con Actovegin nei pazienti che hanno recentemente subito un ictus.

È consigliabile somministrare per via intramuscolare non più di 5 ml al giorno, poiché la soluzione è ipertonica.

La soluzione iniettabile è compatibile con soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro e con soluzione al 5% di glucosio.

Actovegin, soluzione iniettabile, deve essere utilizzato in condizioni sterili. Poiché il medicinale non contiene conservanti, il contenuto della fiala è destinato all'uso singolo. Le fiale aperte e la soluzione pronta all'uso devono essere utilizzate immediatamente. I medicinali non utilizzati e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alle normative locali vigenti.

A causa del potenziale rischio di reazioni anafilattiche, si raccomanda di effettuare un'iniezione di prova (test di ipersensibilità). Dopo l'iniezione di prova con Actovegin, soluzione iniettabile, è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di ipersensibilità. I pazienti devono rimanere sotto controllo medico per almeno 30 minuti dopo l'amministrazione del farmaco, con disponibilità immediata di terapia farmacologica e strumenti necessari per interventi antishock, se necessario.

In caso di alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (ad esempio ipercloremia, ipernatriemia), è necessario effettuare un'adeguata correzione.

La soluzione iniettabile ha un colore leggermente giallastro. L'intensità della colorazione può variare tra diversi lotti del prodotto a seconda delle caratteristiche delle materie prime utilizzate, ma ciò non influisce negativamente sull'attività del farmaco né sulla sua tollerabilità.

Non utilizzare soluzioni torbide o contenenti particelle visibili.

Il principio attivo di Actovegin contiene fenilalanina, che può essere dannosa per i pazienti affetti da fenilchetonuria.

Actovegin contiene fino a 13,7 mg di sodio per 1 ml di prodotto, informazione da tenere in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Il principio attivo di Actovegin contiene potassio. Ogni 1 ml di Actovegin, soluzione iniettabile, contiene fino a 2,5 mg di potassio, informazione da considerare nei pazienti con funzionalità renale ridotta e in quelli sottoposti a dieta con contenuto controllato di potassio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale può essere utilizzato durante la gravidanza o l’allattamento solo se il beneficio terapeutico per la madre supera il possibile rischio per il feto o il neonato. Durante il trattamento con Actovegin in caso di insufficienza placentare, sono stati osservati, sebbene raramente, casi di esiti letali, che potrebbero essere conseguenti alla patologia di base. L’uso di Actovegin in caso di insufficienza placentare non è raccomandato. L’uso di Actovegin durante l’allattamento non ha mostrato effetti negativi né per la madre né per il bambino.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Actovegin non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibile comparsa di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Actovegin, soluzione iniettabile, è contenuto in fiale con punto di rottura.

Come aprire le fiale con punto di rottura:

Actovegin, soluzione per iniezione, deve essere somministrato per via endovenosa, intraarteriosa o intramuscolare ed è possibile aggiungerlo alle soluzioni per infusione.

Per la somministrazione mediante infusione, occorre aggiungere da 10 a 50 ml di Actovegin, soluzione per iniezione, a 200-300 ml di soluzione base (soluzione fisiologica isotonica o soluzione di glucosio al 5%).

Nel caso di somministrazione per infusione, si devono utilizzare sistemi per infusione con filtri da 15 μm. La velocità di infusione raccomandata è di circa 2 ml/min.

Per via intramuscolare, la soluzione deve essere iniettata lentamente, non più di 5 ml al giorno, poiché è ipertonica.

Per indicazioni specifiche, la scelta del dosaggio si basa sui dati degli studi clinici. Di seguito sono riportate raccomandazioni generali sul dosaggio.

Nel trattamento delle malattie cerebrali di origine vascolare.

Regime generale di dosaggio:

Inizialmente 10 ml (400 mg) per via endovenosa ogni giorno per 2 settimane, successivamente 5-10 ml (200-400 mg) per via endovenosa alcune volte alla settimana per almeno 4 settimane.

Dosaggio nelle alterazioni cognitive post-ictus e demenza:

Inizialmente 50 ml (2000 mg) al giorno sotto forma di infusione endovenosa per un massimo di 20 infusioni, seguita da trattamento con la forma orale di Actovegin.

Nel trattamento dei disturbi della circolazione periferica (arteriosa, venosa) e delle loro complicanze (angioapatia arteriosa, ulcera trofica venosa).

Regime generale di dosaggio:

In base alla gravità dello stato del paziente e al quadro clinico, inizialmente si somministrano 10-20 ml (400-800 mg) per via endovenosa o intraarteriosa ogni giorno; per il proseguimento della terapia si somministrano 5 ml (200 mg) per via endovenosa o lentamente per via intramuscolare ogni giorno o alcune volte alla settimana.

Regime di dosaggio nei disturbi della circolazione periferica arteriosa stadio IIb secondo Fontaine:

Inizialmente 30 ml (1200 mg) al giorno sotto forma di infusione endovenosa per 2 settimane, seguita da trattamento con la forma orale di Actovegin.

Regime di dosaggio nell'angioapatia arteriosa:

Inizialmente 20-50 ml (800-2000 mg) per via endovenosa o intraarteriosa ogni giorno o alcune volte alla settimana; durata totale del trattamento fino a 4 settimane.

Regime di dosaggio nell'ulcera trofica venosa:

Inizialmente 10 ml (400 mg) per via endovenosa oppure 5 ml (200 mg) per via intramuscolare ogni giorno o alcune volte alla settimana, in base all'andamento della cicatrizzazione. In caso di ulcera di grandi dimensioni, 25 ml (1000 mg) sotto forma di infusione endovenosa ogni giorno per 4 settimane.

Nel trattamento della polineuropatia diabetica (DPN).

Regime generale di dosaggio:

In base alla gravità del quadro clinico, inizialmente 10-20 ml (400-800 mg) per via endovenosa o intraarteriosa ogni giorno; per il proseguimento della terapia 5 ml (200 mg) per via endovenosa o lentamente per via intramuscolare ogni giorno o alcune volte alla settimana.

Dosaggio nella polineuropatia diabetica distale sintomatica nei pazienti con diabete mellito di tipo 2:

Inizialmente 50 ml (2000 mg) al giorno sotto forma di infusione endovenosa per un massimo di 20 infusioni entro un massimo di 36 giorni, seguita da trattamento con la forma orale di Actovegin.

Popolazione pediatrica. Attualmente non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei bambini; pertanto, il medicinale non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio. Non sono noti casi di sovradosaggio con Actovegin. Alla luce delle proprietà farmacologiche del medicinale, non sono previsti effetti indesiderati aggiuntivi.

Effetti indesiderati.

Vengono utilizzati i seguenti criteri per classificare la frequenza degli effetti indesiderati, basati sulle raccomandazioni del Consiglio delle Organizzazioni Internazionali delle Scienze Mediche (CIOMS): molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 ma < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000 ma < 1/100); rari (≥ 1/10.000 ma < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000).

Dal punto di vista del sistema immunitario:

Rari: reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni allergiche. È possibile lo sviluppo di reazioni anafilattoidi (allergiche), che possono manifestarsi:

nel sistema immunitario e nella cute – possibili reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni allergiche, reazioni anafilattiche e anafilattoidi fino allo sviluppo di shock anafilattico, aumento della temperatura corporea, brividi, edema angioneurotico.

Rari: eritema cutaneo, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, sudorazione eccessiva, edema della cute e/o delle mucose, vampate di calore, modificazioni nel sito di somministrazione;

apparato gastrointestinale – disturbi dispeptici, compresi dolore nell'area epigastrica, nausea, vomito, diarrea;

sistema cardiovascolare – dolore toracico, aumento della frequenza cardiaca (tachicardia), dispnea, acrocianosi, pallore cutaneo, ipotensione o ipertensione arteriosa;

sistema respiratorio – aumento della frequenza respiratoria, sensazione di costrizione al torace, difficoltà di deglutizione e/o respirazione, dolore alla gola, attacchi di soffocamento;

sistema nervoso – cefalea, debolezza generale, vertigini, perdita di coscienza, eccitazione, tremore, parestesie;

sistema muscoloscheletrico – dolore muscolare e/o articolare, dolore alla schiena.

In tali casi, il trattamento con Actovegin, soluzione iniettabile, deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia sintomatica.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini!

Incompatibilità. Il medicinale non deve essere mescolato nello stesso contenitore con altre soluzioni, salvo quanto indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione. 2 ml in fiala; 25 fiale in una scatola di cartone.

5 ml in fiala; 5 fiale in una scatola di cartone.

10 ml in fiala; 5 fiale in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. LLC «Kusum Pharm», Ucraina / LLC «Kusum Pharm», Ukraine.

(confezionamento effettuato da parte del produttore originale Takeda Austria GmbH, Austria) / (packaging by bulk manufacturer Takeda Austria GmbH, Austria).

Indirizzo del produttore e sede legale.
54, via Skryabina, Sumy, regione di Sumy, 40020, Ucraina / 54, Skryabina str., Sumy, Sumy region, 40020, Ukraine.