Methotrexato Ebewe

Testo standard – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml, soluzione iniettabile
Methotrexatum
Leggere attentamente il foglio illustrativo prima di usare questo medicinale poiché contiene
informazioni importanti per il paziente.

• Conservare il foglio illustrativo: potrebbe essere necessario rileggerlo.
• In caso di dubbi, rivolgersi al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto esclusivamente per il paziente a cui è destinato. Non cederlo ad altre persone. Il medicinale potrebbe arrecare loro danno, anche se i sintomi della loro malattia sono uguali ai suoi.
• Se dovessero manifestarsi effetti indesiderati, compresi quelli non elencati nel presente foglio illustrativo, informare il medico o il farmacista. Vedere paragrafo 4.

Indice del foglio illustrativo:

1. Che cos’è Methotrexat-Ebewe e a cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di usare Methotrexat-Ebewe
3. Come usare Methotrexat-Ebewe
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Methotrexat-Ebewe
6. Contenuto della confezione e altre informazioni

1. Che cos'è il medicinale Methotrexat-Ebewe e a cosa serve

Methotrexat-Ebewe è un medicinale antineoplastico appartenente al gruppo degli antimetaboliti. Particolarmente sensibili all'azione del principio attivo sono i tessuti in rapida crescita, come quelli tumorali, il midollo osseo, le cellule del feto, la mucosa orale e intestinale e le cellule della vescica urinaria. Il meccanismo d'azione del medicinale consiste nell'inibire la crescita del tumore. Se la proliferazione cellulare nel tessuto tumorale è maggiore rispetto a quella nei tessuti sani, il metotrexato può inibire la crescita del tumore senza esercitare effetti dannosi sui tessuti sani.
La proliferazione cellulare dell'epitelio cutaneo è notevolmente aumentata nei pazienti affetti da psoriasi rispetto alle persone sane; questo fenomeno costituisce la base per l'uso del metotrexato nelle forme gravi di psoriasi.
Indicazioni terapeutiche:

• neoplasie maligne, ad esempio leucemia linfoblastica acuta (ALL), inclusa la leucemia meningea, linfoma non Hodgkin (NHL), carcinoma mammario, carcinoma testicolare, carcinoma ovarico, tumori della testa e del collo, carcinoma polmonare a piccole cellule, coriocarcinoma, sarcomi ossei;
• psoriasi resistente ad altre terapie.

2. Informazioni importanti prima di usare il medicinale Methotrexat-Ebewe

Quando non usare il medicinale Methotrexat-Ebewe

• se il paziente è allergico all’ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al punto 6);
• se il paziente presenta alterazioni della funzionalità epatica;
• se il paziente presenta gravi alterazioni della funzionalità renale (nel caso di somministrazione di basse dosi di metotrexato (<100 mg/m² c.s.) o alterazioni renali moderate (nel caso di somministrazione di dosi medie o elevate di metotrexato (>100 mg/m² c.s.);
• se il paziente presenta alterazioni della funzionalità del sistema emopoietico (ad es. dopo precedente radioterapia o chemioterapia);
• se il paziente presenta gravi e (o) attive infezioni acute;
• se il paziente abusa di alcol;

Standard text – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

• se il paziente presenta alterazioni del sistema immunitario;
• se il paziente presenta stomatite o malattia ulcerosa attiva dello stomaco o del duodeno;
• durante l’allattamento e ulteriormente in gravidanza, se la paziente assume il medicinale per indicazioni non oncologiche (nel trattamento di una malattia non tumorale) (vedere il paragrafo “Gravidanza, allattamento e fertilità”).

Avvertenze e precauzioni
Prima di iniziare a usare Methotrexat-Ebewe, è necessario consultare il medico se:

• il paziente ha il diabete e viene trattato con insulina;
• il paziente ha un’infezione cronica non attiva (ad es. tubercolosi, epatite di tipo B o C, herpes zoster);
• il paziente ha o ha avuto in passato malattie renali o epatiche;
• il paziente ha alterazioni della funzionalità polmonare;
• il paziente presenta un notevole sovrappeso;
• si verifica accumulo di liquido nella cavità addominale o nello spazio tra i polmoni e la gabbia toracica (ascite, versamento pleurico);
• il paziente è disidratato o presenta condizioni che possono portare a disidratazione (vomito, diarrea, mucosite).

Durante il trattamento con metotrexato può verificarsi la riattivazione di una dermatite causata da radioterapia (dermatite da radiazioni) o da scottature solari (cosiddetta “reazione di richiamo”).
L’esposizione alle radiazioni UV durante la terapia con Methotrexat-Ebewe può aggravare le lesioni cutanee associate alla psoriasi.
Il metotrexato può aumentare la sensibilità della pelle alla luce solare. È necessario evitare un’esposizione intensa al sole e non utilizzare cabine abbronzanti o lampade solari senza consultare prima il medico.
Per proteggere la pelle dall’intensa esposizione solare, si raccomanda di indossare abbigliamento adeguato o di utilizzare una protezione solare con alto fattore di protezione.

Durante il trattamento con metotrexato sono stati segnalati casi di emorragia polmonare acuta in pazienti con malattia reumatologica di base. Se il paziente manifesta emottisi, ovvero espulsione di espettorato con sangue, è necessario rivolgersi immediatamente al medico.
Se il paziente, il partner o il caregiver notano l’insorgenza o il peggioramento di sintomi neurologici, tra cui debolezza muscolare generalizzata, disturbi della vista, alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento che portano a disorientamento e cambiamenti della personalità, è necessario contattare immediatamente il medico, poiché potrebbero trattarsi di sintomi di un’infezione cerebrale molto rara ma grave, nota come leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy).

Esami di controllo e precauzioni raccomandate
Anche dopo la somministrazione di basse dosi di Methotrexat-Ebewe possono verificarsi effetti indesiderati gravi. Per individuare tempestivamente tali effetti, il medico deve effettuare controlli e analisi di laboratorio regolari.

Prima dell’inizio del trattamento
Prima di iniziare il trattamento, il medico prescriverà esami del sangue per verificare il numero delle cellule ematiche, la funzionalità epatica e la presenza di epatite. Verranno effettuati esami per determinare la concentrazione di albumina nel siero (proteine nel sangue), esami per valutare l’infiammazione epatica e test per controllare la funzionalità renale. Il medico potrebbe inoltre raccomandare ulteriori esami epatici, come esami di imaging o biopsia epatica (prelievo di un piccolo campione di tessuto epatico per un’analisi più approfondita). Potrebbe anche richiedere una radiografia del torace o esami della funzionalità polmonare per verificare la presenza di tubercolosi. Altri esami potranno essere effettuati anche durante e dopo il trattamento.

Standard text – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

Durante il trattamento:
Il medico potrebbe prescrivere i seguenti esami:

• esame della bocca e della gola per escludere lesioni delle mucose, come infiammazioni o ulcere;
• esami del sangue e (o) emocromo completo con valutazione del numero dei diversi tipi di cellule ematiche e determinazione della concentrazione di metotrexato nel siero;
• esami del sangue per monitorare la funzionalità epatica;
• esami di imaging per controllare lo stato del fegato;
• biopsia epatica per un’analisi più approfondita;
• esami del sangue per monitorare la funzionalità renale;
• controllo della funzionalità respiratoria e, se necessario, esami della funzionalità polmonare.

È necessario sottoporsi a tutti gli esami del sangue e ad altri esami prescritti dal medico.
Se uno qualsiasi di questi esami dovesse risultare anomalo, il trattamento verrà ripreso solo quando tutti i parametri torneranno alla normalità.

Bambini e adolescenti
Il trattamento con metotrexato nei bambini e negli adolescenti deve essere avviato e controllato da uno specialista con esperienza adeguata nella diagnosi e nel trattamento delle malattie per cui è indicato il medicinale.
Durante il trattamento con Methotrexat-Ebewe, il medico monitorerà attentamente lo stato del bambino per individuare precocemente eventuali effetti indesiderati.

Anziani
Durante il trattamento con Methotrexat-Ebewe è necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti anziani per individuare precocemente eventuali effetti indesiderati.
Le dosi somministrate ai pazienti anziani devono essere relativamente basse, anche a causa delle alterazioni della funzionalità epatica e renale legate all’età e della ridotta riserva di acido folico nell’organismo.

Precauzioni particolari per l’uso di Methotrexat-Ebewe
Il metotrexato altera temporaneamente la produzione di spermatozoi e cellule uovo. Il metotrexato può causare aborto e gravi malformazioni congenite. La paziente deve evitare di rimanere incinta durante il trattamento con metotrexato e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono evitare di procreare durante il trattamento con metotrexato e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione. Vedere anche il paragrafo “Gravidanza, allattamento e fertilità”.

Methotrexat-Ebewe e altri medicinali
Informi il medico o il farmacista di tutti i medicinali che assume attualmente o recentemente, compresi quelli senza prescrizione medica, i prodotti a base di erbe o di origine naturale. Se il medico le prescrive altri medicinali, informi che sta assumendo Methotrexat-Ebewe.
È particolarmente importante informare il medico se sta assumendo i seguenti medicinali:
colestiramina, salicilati, sulfonamidi, difenilidantoina, antibiotici (come tetraciclina, cloramfenicolo, ciprofloxacina, penicillina, pristinamicina), sulfasalazina, doxorubicina, ciclofosfamide, barbiturici, probenecid, alcaloidi della Vinca, medicinali contenenti acido folico e integratori vitaminici e ferro orali contenenti acido folico, medicinali modificatori della malattia (come sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), citarabina, leflunomide, pirimetamina, cotrimossazolo, inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, pantoprazolo), antidiabetici delle sulfoniluree, triamterene, leveticetam, amiodarone, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), metamizolo (sinonimi: novaminsulfone e dipirone) [potente analgesico e (o) antipiretico], antagonisti dei folati (trimetoprim/sulfametossazolo), etretinato, fenitoina, sedativi, contraccettivi orali, medicinali nefro- ed epatotossici, medicinali eliminati dai reni e vaccini vivi attenuati.

Le penicilline possono ridurre l’eliminazione del metotrexato, aumentando il rischio di effetti indesiderati.
Durante il trattamento con metotrexato, la risposta immunitaria a un vaccino somministrato contemporaneamente può risultare attenuata.
Non è raccomandata la somministrazione concomitante di metotrexato e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in presenza di fattori di rischio, come insufficienza renale, anche lieve.

Gravidanza, allattamento e fertilità
Se la paziente è in gravidanza o sta allattando al seno, sospetta di essere incinta o intende avere un figlio, deve consultare il medico o il farmacista prima di usare questo medicinale.

Gravidanza
Non usare Methotrexat-Ebewe durante la gravidanza, a meno che il medico non lo abbia prescritto per indicazioni oncologiche. Il metotrexato può causare malformazioni congenite, danneggiare il feto o provocare aborto. Tali effetti riguardano difetti dello sviluppo di cranio, faccia, cuore e vasi sanguigni, cervello e arti. È quindi estremamente importante che le pazienti in gravidanza o che pianificano una gravidanza non assumano metotrexato, a meno che non sia prescritto per indicazioni oncologiche.
Se la paziente è in età fertile, prima di iniziare il trattamento per indicazioni non oncologiche deve essere confermato che non è in stato di gravidanza, ad esempio tramite test di gravidanza. Non usare Methotrexat-Ebewe se la paziente è incinta o cerca di rimanere incinta. La paziente deve assolutamente evitare di rimanere incinta durante il trattamento con metotrexato e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione. Durante questo periodo è necessario utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere anche il paragrafo “Avvertenze e precauzioni”).
Se la paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento o sospettasse di esserlo, deve consultare immediatamente il medico. Se la paziente rimane incinta durante il trattamento, deve ricevere consulenza riguardo al possibile effetto dannoso del trattamento sul feto.
Se la paziente intende rimanere incinta, deve consultare il medico curante, il quale potrà indirizzarla verso uno specialista per ricevere consigli prima di iniziare il trattamento.

Allattamento
Non allattare al seno durante il trattamento, poiché il metotrexato passa nel latte materno. Se il medico ritiene il trattamento con metotrexato assolutamente necessario in questo periodo, l’allattamento deve essere interrotto.

Fertilità negli uomini
Le evidenze disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborti dopo assunzione da parte del padre di metotrexato a dosi inferiori a 30 mg/settimana. Tuttavia, non si può escludere completamente il rischio e non vi sono informazioni riguardo a dosi più elevate di metotrexato. Il metotrexato può essere genotossico, ovvero può causare mutazioni genetiche. Il metotrexato può influire sulla produzione di spermatozoi, con conseguente rischio di malformazioni congenite.
Il paziente deve evitare di fecondare la partner e di donare sperma durante il trattamento con metotrexato e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione. Poiché il trattamento con dosi elevate di metotrexato, tipicamente utilizzate nella terapia antitumorale, può causare sterilità e mutazioni genetiche, negli uomini trattati con metotrexato a dosi superiori a 30 mg/settimana si raccomanda la conservazione dello sperma prelevato prima dell’inizio del trattamento (vedere anche il paragrafo “Avvertenze e precauzioni”).

Standard text – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

Guida di veicoli e uso di macchinari
Durante il trattamento con Methotrexat-Ebewe possono manifestarsi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come stanchezza e vertigini. In alcuni casi, questi sintomi possono compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Se il paziente avverte stanchezza o vertigini, non deve guidare né utilizzare macchinari.

Il medicinale Methotrexat-Ebewe contiene sodio
Il medicinale contiene circa 3,74 mg di sodio (componente principale del sale da cucina) nella fiala da 1 ml. Ciò corrisponde allo 0,19% della massima dose giornaliera raccomandata di sodio nella dieta degli adulti.
Il medicinale contiene 18,7 mg di sodio (componente principale del sale da cucina) nella fiala da 5 ml. Ciò corrisponde allo 0,95% della massima dose giornaliera raccomandata di sodio nella dieta degli adulti.
Il medicinale può essere diluito in soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. Il contenuto di sodio proveniente dal diluente deve essere considerato nel calcolo del contenuto totale di sodio nella soluzione diluita del medicinale. Per informazioni precise sul contenuto di sodio della soluzione utilizzata per la diluizione, si rimanda al foglio illustrativo del diluente impiegato.

3. Come utilizzare il medicinale Methotrexat-Ebewe

Methotrexat-Ebewe può essere prescritto esclusivamente da medici esperti nelle caratteristiche e nel meccanismo d'azione di questo medicinale.
Methotrexat-Ebewe deve essere sempre utilizzato secondo le indicazioni del medico. In caso di dubbi, rivolgersi al medico, al farmacista o all'infermiere.
A seconda dell'indicazione e dello schema terapeutico adottato, il dosaggio di Methotrexat-Ebewe può variare notevolmente; pertanto è estremamente importante che il trattamento venga effettuato sotto la supervisione di personale medico qualificato.
Il medicinale Methotrexat-Ebewe viene solitamente somministrato direttamente o dopo diluizione in soluzione fisiologica o in soluzione glucosata al 5%. Può essere somministrato per via endovenosa (in bolo o per infusione), intramuscolare, intraarteriosa o intracanale.
Il medicinale può essere somministrato sia come iniezione rapida (bolo) sia come infusione prolungata di molte ore. Le infusioni prolungate vengono utilizzate quando si somministrano alte dosi di Methotrexat-Ebewe.
Il dosaggio viene stabilito dal medico in base alla diagnosi della malattia di base, alla superficie corporea o al peso del paziente, alla modalità di somministrazione (monoterapia o associazione con altri citostatici) e alla funzionalità del midollo osseo e degli organi parenchimali (fegato, reni). Un'eccezione è rappresentata dalla somministrazione intracanale, in cui la dose massima raccomandata è di 15 mg e la concentrazione massima raccomandata è di 5 mg/ml.
Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, renale o del midollo osseo, il dosaggio deve essere ridotto.

Tumori maligni e leucemie acute:
Le dosi di metotrexato più comunemente utilizzate sono basse (dose singola non superiore a 100 mg/m² di superficie corporea), medie (dose singola da 100 mg/m² a 1000 mg/m² di superficie corporea) o alte (dose singola superiore a 1000 mg/m² di superficie corporea), a seconda dello schema di chemioterapia polifarmacologica adottato.
Testo standard – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

Psoriasi:
Avvertenza importante relativa al dosaggio di Methotrexat-Ebewe (metotrexato):
Nel trattamento della psoriasi resistente ad altre terapie, Methotrexat-Ebewe deve essere somministrato esclusivamente una volta alla settimana. L'assunzione di una quantità maggiore di Methotrexat-Ebewe (metotrexato) può causare la morte. È fondamentale leggere attentamente il punto 3 di questo foglio illustrativo. In caso di dubbi, consultare il medico o il farmacista prima di assumere il medicinale.

Dosaggio raccomandato
La dose iniziale raccomandata nel trattamento della psoriasi è di 7,5 mg una volta alla settimana.
Generalmente, la dose settimanale ottimale varia tra 10 e 25 mg.

Sovradosaggio di Methotrexat-Ebewe
L'antidoto specifico che riduce gli effetti tossici di Methotrexat-Ebewe è il leucovorin (folinato di calcio). Può essere somministrato per via orale, intramuscolare o endovenosa, in bolo o per infusione prolungata. In caso di sovradosaggio di Methotrexat-Ebewe, entro un'ora deve essere somministrato il leucovorin in una dose uguale o superiore alla dose di metotrexato assunta, e la somministrazione deve essere proseguita fino al raggiungimento di un livello sicuro di metotrexato.
Dopo un sovradosaggio di Methotrexat-Ebewe, i pazienti potrebbero necessitare anche di dialisi renale o trasfusioni ematiche.

Dimenticanza di una dose di Methotrexat-Ebewe
Non assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata. Continuare a seguire il dosaggio prescritto. Rivolgersi al medico per consiglio.

Sospensione del trattamento con Methotrexat-Ebewe
Non interrompere né sospendere il trattamento con Methotrexat-Ebewe senza averne prima discusso con il medico. In caso di sospetto di gravi effetti indesiderati, consultare immediatamente il medico.

Per qualsiasi ulteriore domanda o dubbio riguardo all'uso di questo medicinale, rivolgersi al medico o al farmacista.

4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non si manifestino in tutti i pazienti.
Informare immediatamente il medico se il paziente dovesse manifestare improvvisamente respiro sibilante,
difficoltà respiratorie, gonfiore di palpebre, viso o labbra, eruzioni cutanee o prurito (soprattutto se
interessano l'intero corpo).
Effetti indesiderati gravi
Contattare immediatamente il medico se si verificano i seguenti effetti indesiderati:

• disturbi polmonari (possibili sintomi: malessere generale, tosse secca e irritativa, affanno, dispnea a riposo, dolore toracico o febbre);
• grave desquamazione della pelle o formazione di vesciche cutanee;
• emorragie inspiegabili (inclusi vomito con sangue) o comparsa di ematomi;
• diarrea grave;
• ulcere della mucosa orale;
• feci nere o catramose;
• sangue nelle urine o nelle feci;
• piccole macchie rosse sulla pelle;
• febbre;

Testo standard – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

• colorazione gialla della pelle (ittero);
• dolore o difficoltà nella minzione;
• sensazione di sete e (o) minzione frequente;
• crisi epilettiche (convulsioni);
• perdita di coscienza;
• vista offuscata o disturbi visivi;
• emottisi, ovvero espulsione di espettorato con sangue (segnalato durante l’uso di metotrexato in pazienti con malattie reumatologiche di base).

Altri possibili effetti indesiderati
Molto frequenti (possono verificarsi in più di 1 su 10 persone):

• ridotta immunità alle infezioni
• faringite
• riduzione del numero di piastrine (trombocitopenia), riduzione del numero di globuli bianchi (leucopenia)
• cefalea, capogiri
• tosse
• perdita di appetito
• diarrea, dolore addominale, nausea, vomito
• stomatite ulcerativa
• aumento dell’attività degli enzimi epatici (AspAT, AlAT), fosfatasi alcalina
• aumento della concentrazione ematica di bilirubina
• riduzione del clearance della creatinina
• alopecia
• affaticamento, malessere generale

Frequenti (possono verificarsi in meno di 1 su 10 persone):

• herpes zoster
• anemia, (riduzione del numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine (pancitopenia), assenza totale o quasi totale di granulociti (agranulocitosi)
• inibizione della funzione del midollo osseo
• sonnolenza
• sensazione di intorpidimento o formicolio o ridotta sensibilità agli stimoli
• congiuntivite
• complicanze polmonari dovute a polmonite interstiziale, pneumonite alveolare (possono portare al decesso), edema polmonare acuto
• eruzioni cutanee, arrossamento, prurito, ulcerazione della pelle
• fotosensibilità

Non molto frequenti (possono verificarsi in meno di 1 su 100 persone):

• infezioni opportunistiche (potenzialmente letali)
• linfoma maligno
• reazioni allergiche fino allo shock anafilattico
• inibizione della funzione del sistema immunitario
• diabete
• depressione
• emiparesi
• confusione mentale
• crisi convulsive
• encefalopatia/leucoencefalopatia
• vasculite, vasculite allergica
• fibrosi polmonare, versamento pleurico
• ulcerazione della mucosa gastrica e intestinale
• emorragia
• pancreatite
• tossicità epatica

Testo standard – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

• steatosi epatica
• fibrosi cronica e cirrosi epatica
• riduzione della concentrazione ematica di albumina
• eruzioni cutanee, lesioni cutanee simili a herpes
• sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell)
• orticaria
• iperpigmentazione cutanea
• reazioni simili a scottature solari dovute ad aumentata sensibilità della pelle alla luce solare
• noduli da metotrexato
• disturbi della cicatrizzazione delle ferite
• dolore delle lesioni psoriasiche
• dolori articolari, dolori muscolari
• osteoporosi
• nefropatia, insufficienza renale
• cistite, ulcerazione della vescica urinaria
• ematuria
• disturbi della minzione, minzione dolorosa, oliguria, anuria
• malformazioni congenite nel feto
• vaginite, ulcerazione della vagina
• febbre

Rari (possono verificarsi in meno di 1 su 1000 persone):

• setticemia (inclusi casi con esito fatale)
• anemia megaloblastica
• alterazioni dell’umore, disturbi transitori della percezione
• paralisi
• disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia
• mielopatia (dopo somministrazione intratecale)
• disturbi visivi (anche gravi)
• grave trombosi dei vasi retinici
• ipotensione arteriosa
• eventi tromboembolici (inclusi trombosi arteriosa e dei vasi cerebrali, flebite trombotica, trombosi venosa profonda)
• faringite
• arresto respiratorio
• embolia polmonare
• enterite
• gengivite
• feci catramose
• epatite acuta
• acne
• petecchie
• eritema multiforme
• eruzioni cutanee eritematose
• accentuazione delle alterazioni pigmentarie delle unghie, distacco della lamina ungueale
• fratture da stress
• aumento della concentrazione ematica di acido urico, urea e creatinina, azotemia

Molto rari (possono verificarsi in meno di 1 su 10 000 persone):

• epatite causata dal virus dell’herpes simplex
• criptococcosi, istoplasmosi, nocardiosi
• infezioni da virus della citomegalia (inclusa pneumonite)
• infezione diffusa da virus dell’herpes simplex
• pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii
• sindrome da lisi tumorale (in pazienti trattati per malattia neoplastica)
• anemia aplastica

Testo standard – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

• eosinofilia, neutropenia
• linfadenopatia
• disturbi linfoproliferativi (iperproduzione di globuli bianchi)
• ipogammaglobulinemia
• miastenia
• dolore agli arti
• alterazioni del gusto (gusto metallico)
• meningite asettica acuta con reazione delle meningi
• sintomi da meningite senza infezione (paralisi, vomito)
• disturbi dei nervi cranici
• edema periorbitale
• blefarite
• lacrimazione dovuta a insufficiente drenaggio del film lacrimale
• fotofobia
• cecità transitoria, perdita della vista
• pericardite, tamponamento cardiaco, versamento pericardico
• malattia polmonare ostruttiva cronica
• reazioni simili all’asma bronchiale con tosse, dispnea e alterazioni evidenti negli esami della funzionalità polmonare
• vomito con sangue
• necrosi epatica acuta, degenerazione epatica acuta, insufficienza epatica
• acrodermatite, teleangectasie, paronichia acuta
• ematuria, proteinuria
• morte del feto
• disturbi della produzione di spermatozoi, disturbi della produzione di ovuli
• infertilità
• alterazioni del ciclo mestruale
• perdita di libido
• impotenza
• perdite vaginali
• ginecomastia
• brividi

Frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili):

• polmonite
• riattivazione dell’epatite virale di tipo B
• peggioramento dell’epatite virale di tipo C
• neurotossicità
• meningite adesiva
• mielite trasversa
• stupore
• atassia
• demenza
• aumento della pressione del liquido cerebrospinale
• dolore toracico
• ipossia
• emorragia alveolare (osservata durante l’uso di metotrexato in pazienti con malattie reumatologiche di base)
• peritonite non infettiva
• perforazione intestinale
• glossite
• megacolon tossico acuto
• reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
• dermatite
• arrossamento e desquamazione della pelle
• peggioramento delle lesioni psoriasiche in seguito a esposizione contemporanea a radiazioni UV
• ulcerazione della pelle (in pazienti con psoriasi)

Testo standard – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

• edema
• necrosi ossea
• necrosi della mascella (a causa dell’iperproduzione di globuli bianchi)
• cancro della pelle (in pazienti trattati per psoriasi)
• retinopatia
• disturbi dell’apparato urinario e genitale
• distruzione del tessuto nel sito di iniezione

Se il paziente manifesta diarrea o ulcerazione orale e faringea, informare immediatamente il medico, poiché potrebbe essere necessario interrompere il trattamento a causa del rischio di perforazione del tratto gastrointestinale o di colite emorragica.
L’uso di metotrexato può causare recidive di dermatite e ustioni cutanee provocate da radioterapia (cosiddette reazioni di richiamo).
Dopo somministrazione intramuscolare, possono verificarsi effetti indesiderati nel sito di iniezione (sensazione di bruciore) o lesioni tissutali (formazione di ascesso asettico, danno al tessuto adiposo).
Effetti indesiderati particolarmente associati alla somministrazione intratecale
Gravi: meningite chimica, caratterizzata da cefalea, dolore dorsale, dolore alle braccia, rigidità nucale e febbre.
Subacuti: possono includere paralisi (di solito transitoria), paralisi degli arti inferiori, paralisi dei nervi, disturbi cerebellari.
Cronici: leucoencefalopatia con irritabilità, confusione mentale, disorganizzazione, spasticità e talvolta convulsioni, demenza, sonnolenza, coma e raramente morte. È stato dimostrato che la radioterapia cranica combinata con la somministrazione intratecale di metotrexato aumenta l’incidenza di leucoencefalopatia.
Sono state descritte anche altre reazioni aggiuntive con un rapporto dimostrato o probabile con l’uso di metotrexato, come osteoporosi, morfologia anomala dei globuli rossi (solitamente «megaloblastica»), diabete, altri disturbi metabolici e morte improvvisa.
Effetti cancerogeni, mutageni e sulla fertilità
È stato dimostrato che il metotrexato causa danni cromosomici nelle cellule somatiche degli animali e nelle cellule del midollo osseo umano; tale effetto è transitorio e reversibile. Nei pazienti trattati con metotrexato, queste proprietà possono aumentare il rischio di sviluppare tumori (solitamente linfomi, generalmente reversibili), tuttavia non ci sono prove sufficienti per trarre conclusioni definitive. È stato osservato che il metotrexato, durante il trattamento e per un breve periodo dopo l’interruzione della somministrazione, provoca alterazioni della fertilità, oligospermia, irregolarità mestruali e amenorrea.
Inoltre, il metotrexato ha effetti dannosi sull’embrione, provoca aborti e malformazioni fetali. Pertanto, i pazienti in età fertile devono essere informati del possibile effetto dannoso sulla riproduzione.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se si manifestano effetti indesiderati, compresi quelli non elencati in questo foglio illustrativo, informare il medico, il farmacista o l’infermiere. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente al Dipartimento di Monitoraggio degli Effetti Indesiderati dei Prodotti Medicinali dell’Ufficio di Registrazione dei Prodotti Medicinali, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsavia
tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche al soggetto responsabile.
Grazie alla segnalazione degli effetti indesiderati è possibile raccogliere ulteriori informazioni sulla sicurezza del medicinale.
Testo standard – 22 gennaio 2004 / giugno 2005

5. Come conservare il medicinale Methotrexat-Ebewe

Conservare il medicinale in un luogo visibile e fuori dalla portata dei bambini.
Non utilizzare questo medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione e sul flacone dopo EXP.
La data di scadenza indica l'ultimo giorno del mese indicato.
Conservare a una temperatura inferiore a 25°C, al riparo dalla luce.
I medicinali non devono essere gettati nelle fognature né nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano più. Questo tipo di provvedimento contribuirà a proteggere l'ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Methotrexat-Ebewe
La sostanza attiva è il metotrexato. 1 ml di soluzione iniettabile contiene 10 mg di metotrexato.
Fiala da 1 ml contiene 10 mg di metotrexato.
Fiala da 5 ml contiene 50 mg di metotrexato.
Gli altri componenti sono: sodio cloruro, sodio idrossido (per regolazione del pH) e acqua per preparazioni iniettabili.
Aspetto di Methotrexat-Ebewe e contenuto della confezione
Methotrexat-Ebewe è una soluzione limpida, giallastra, per iniezione.
La confezione contiene 1 o 5 fiale da 50 mg di metotrexato in 5 ml oppure 10 fiale da 10 mg di metotrexato in 1 ml.
Le fiale possono essere contenute in imballaggi protettivi in materiale plastico (ONKO-Safe o Sleeving).
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e produttore
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach, Austria
Produttore
Fareva Unterach GmbH
Mondseestraße 11
4866 Unterach
Austria
Per ulteriori informazioni rivolgersi a:
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
tel. 22 209 70 00
Testo standard – 22 gennaio 2004 / giugno 2005
___________________________________________________________________________
Informazioni destinate esclusivamente al personale medico specializzato

Periodo di validità
Dopo l'apertura
Il prodotto deve essere prelevato immediatamente prima dell'uso. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, l'eventuale responsabilità relativa alle condizioni e al tempo di conservazione del prodotto residuo incombe all'utilizzatore. Dopo il primo prelievo, il prodotto residuo non deve essere conservato per più di 24 ore a temperatura ambiente, salvo che il prelievo sia stato effettuato in condizioni controllate e verificate, nel rispetto delle norme di asepsi. Il prodotto conservato in frigorifero o a temperatura ambiente al riparo dalla luce mantiene la stabilità fisico-chimica fino a 28 giorni.
Il medicinale Methotrexat-Ebewe 10 mg/ml mantiene la stabilità fisico-chimica fino a 7 giorni a temperatura ambiente esposta alla luce.
Dopo la diluizione
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, l'eventuale responsabilità relativa alle condizioni e al tempo di conservazione della soluzione preparata incombe all'utilizzatore. Le soluzioni preparate non devono essere conservate per più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, salvo che la diluizione sia stata effettuata in condizioni controllate e verificate, nel rispetto delle norme di asepsi.
È stata dimostrata la stabilità fisica e chimica per 28 giorni della soluzione di Methotrexat-Ebewe 10 mg/ml alla concentrazione di 0,10 mg/ml e 3 mg/ml, diluita in soluzione di NaCl 0,9% o in soluzione glucosata al 5%, conservata in frigorifero o a temperatura ambiente al riparo dalla luce.
Per la soluzione alla concentrazione di 3 mg/ml è stata dimostrata anche la stabilità fisica e chimica fino a 7 giorni a temperatura ambiente esposta alla luce.

Istruzioni per la preparazione, l'uso e lo smaltimento dei residui del medicinale:
Il metotrexato può essere somministrato per via endovenosa (in bolo o per infusione), intraarteriosa, intramuscolare o intracanale. La soluzione deve essere diluita con cloruro di sodio 0,9% o con soluzione glucosata al 5%.
A causa dei diversi schemi posologici proposti, si raccomanda che il medicinale venga utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto in terapia citotossica.
La dose dipende dalla diagnosi della malattia di base, dalla superficie corporea o dal peso del paziente, dalla modalità di somministrazione (monoterapia o in associazione con altri citostatici) e dalla funzionalità del midollo osseo e degli organi parenchimali (fegato, reni). L'eccezione è rappresentata dalla somministrazione intracanale, in cui la dose massima raccomandata è di 15 mg e la concentrazione massima raccomandata è di 5 mg/ml.
Gli schemi posologici di protezione con leucovorina variano a seconda della dose di metotrexato somministrata. Solitamente si utilizza fino a 150 mg in dosi frazionate nell'arco di 12-24 ore, per via intramuscolare, per iniezione endovenosa in bolo rapido, per infusione endovenosa o per via orale, seguita da 12-25 mg per via intramuscolare o endovenosa oppure da 15 mg per via orale (una capsula) ogni sei ore per le successive 48 ore. Il trattamento protettivo inizia con un ritardo di 8-24 ore rispetto all'inizio dell'infusione di metotrexato. Se sono state somministrate dosi minori di metotrexato (inferiori a 100 mg), è sufficiente somministrare una capsula (15 mg) di leucovorina ogni sei ore per 48-72 ore.
Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, renale o del midollo osseo, la dose deve essere ridotta.
Le alte dosi di Methotrexat-Ebewe (superiori a 100 mg) vengono solitamente somministrate per infusione endovenosa per un periodo non superiore a 24 ore. Una parte della dose può essere somministrata come iniezione rapida iniziale.
L'uso di alte dosi di metotrexato può causare la precipitazione del metotrexato o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. A scopo preventivo, si raccomanda la somministrazione di elevate quantità di liquidi e l'alcalinizzazione delle urine fino a un pH di 6,5-7,0 mediante somministrazione orale o endovenosa di bicarbonato di sodio (5 compresse x 625 mg ogni tre ore) o di acetazolamide (500 mg per via orale quattro volte al giorno).
Nel caso di dosi superiori a 150 mg/m², è necessaria la somministrazione contemporanea di leucovorina per neutralizzare l'effetto tossico sui tessuti normali.
Il modo di somministrazione della leucovorina dipende dalla dose di Methotrexat-Ebewe. Solitamente si utilizza fino a 150 mg in dosi frazionate nell'arco di 12-24 ore per via intramuscolare, per iniezione endovenosa in bolo rapido, per infusione endovenosa o per via orale, seguita da 12-25 mg per via intramuscolare o endovenosa oppure da 15 mg per via orale (una capsula) ogni sei ore per le successive 48 ore. Il trattamento protettivo inizia con un ritardo di 8-24 ore rispetto all'inizio dell'infusione di metotrexato. Se sono state somministrate dosi minori di metotrexato (inferiori a 100 mg), è sufficiente somministrare una capsula (15 mg) di leucovorina ogni sei ore per 48-72 ore.
A causa delle proprietà tossiche della sostanza, è necessario osservare le seguenti norme di sicurezza:

la preparazione, la somministrazione e lo smaltimento dei residui del medicinale devono essere effettuati esclusivamente da personale addestrato e, come per tutti i medicinali citostatici, le donne in stato di gravidanza non devono essere esposte al medicinale;

il personale che prepara il metotrexato deve indossare indumenti protettivi: occhiali, camici, guanti monouso e mascherine monouso;

il metotrexato non presenta proprietà corrosive e, a contatto con la pelle, non dovrebbe causarne danni; tuttavia, il prodotto deve essere immediatamente risciacquato con acqua; in caso di sensazione transitoria di bruciore, può essere applicata una crema emolliente. Se sussiste il rischio di assorbimento sistemico di quantità significative di metotrexato per qualsiasi via, deve essere somministrata leucovorina;

gli scarti non utilizzati o versati devono essere eliminati mediante incenerimento; non esistono raccomandazioni specifiche riguardo alla temperatura di incenerimento;

seguire le linee guida relative alle sostanze citotossiche.

Incompatibilità
Forti ossidanti e acidi. La combinazione con cloridrato di clorpromazina, droperidolo, idarubicina, cloridrato di metoclopramide, soluzione di eparina, sodio fosfato di prednisolone e cloridrato di prometazina provoca la formazione di precipitati o torbidità della soluzione.