Carmustina Waymade

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO MEDICINALE

1. DENOMINAZIONE DEL PRODOTTO MEDICINALE

Carmustine Waymade, 100 mg, polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino di polvere per la preparazione di un concentrato di soluzione per infusione contiene 100 mg di carmustina.
Dopo ricostituzione e diluizione (vedere punto 6.6), 1 ml di soluzione contiene 3,3 mg di carmustina.
Eccipiente con effetto noto
Ogni flaconcino di solvente contiene 3 ml di etanolo anidro (corrispondente a 2,37 g).
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere punto 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere e solvente per concentrato di soluzione per infusione.
Polvere: fiocchi liofilizzati giallo pallido o massa solida.
Solvente: liquido incolore e limpido.
Il pH delle soluzioni pronte all'uso per infusione è compreso tra 4,0 e 6,8.
4. DATI CLINICI DETTAGLIATI
4.1. Indicazioni terapeutiche
La Carmustina è efficace nel trattamento delle seguenti neoplasie maligne in monoterapia o in associazione con altri agenti antineoplastici o con altre terapie (radioterapia, intervento chirurgico):

• Tumori cerebrali (glioblastoma multiforme, gliomi del tronco encefalico, medulloblastoma, astrocitoma ed ependimoma) e metastasi cerebrali
• Terapia di seconda linea nei linfomi non Hodgkin e nella malattia di Hodgkin
• Come trattamento condizionante prima del trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche in patologie ematologiche maligne (malattia di Hodgkin/linfoma non Hodgkin)
• Mieloma multiplo – in associazione con un glucocorticosteroide come la prednisone.

4.2. Posologia e modo di somministrazione

Il medicinale Carmustine Waymade deve essere somministrato esclusivamente da specialisti con esperienza nella gestione della chemioterapia e sotto adeguata supervisione medica.
Posologia:
Dosi iniziali
La dose raccomandata del medicinale Carmustine Waymade utilizzato in monoterapia in pazienti precedentemente non trattati è compresa tra 150 e 200 mg/m² per via endovenosa ogni 6 settimane. Il medicinale può essere somministrato in un'unica dose oppure suddiviso in fleboclisi giornaliere di 75-100 mg/m² per due giorni consecutivi.
Quando il medicinale Carmustine Waymade viene utilizzato in associazione con altri medicinali con attività mielosoppressiva o in pazienti con ridotta riserva midollare, le dosi devono essere adeguatamente adattate in base al profilo ematologico del paziente, come indicato di seguito.
Monitoraggio e dosi successive
Un ulteriore ciclo di trattamento con il medicinale Carmustine Waymade può essere somministrato solo quando i parametri ematici sono tornati a livelli accettabili (numero di piastrine superiore a 100.000/mm³, leucociti superiori a 4.000/mm³), evento che si verifica generalmente entro sei settimane.
È necessario effettuare controlli frequenti dell’emocromo e non deve essere somministrato un nuovo ciclo di trattamento prima dello scadere di sei settimane, a causa del rischio di tossicità ematologica ritardata.
Dopo la somministrazione della dose iniziale, le dosi successive devono essere adattate in base alla risposta ematologica del paziente alla dose precedente, sia in monoterapia che in terapia combinata con altri medicinali con attività mielosoppressiva. Si suggerisce il seguente schema orientativo di adattamento delle dosi:

Nei casi in cui il valore più basso dopo la somministrazione della dose iniziale non si trova nella stessa riga per i leucociti e le piastrine (ad esempio, conta dei leucociti >4000 e piastrine <25.000), si deve applicare il valore corrispondente alla percentuale più bassa della dose precedente (ad esempio, piastrine <25.000 – si deve applicare al massimo il 50% della dose precedente).
Non esistono limitazioni riguardo alla durata del trattamento con carmustina. Nel caso in cui la neoplasia rimanga incurabile o insorgano gravi o inaccettabili reazioni avverse, il trattamento con carmustina deve essere interrotto.
Trattamento condizionante prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche
La carmustina viene somministrata per via endovenosa alla dose di 300-600 mg/m² in associazione con altri agenti chemioterapici a pazienti affetti da malattia ematologica maligna, prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche.
Gruppi di pazienti particolari:
Bambini e adolescenti
La carmustina non deve essere somministrata a bambini né ad adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti di età avanzata:
In linea generale, le dosi devono essere scelte con cautela nei pazienti di età avanzata e, in particolare, si deve iniziare la somministrazione dal limite inferiore della gamma di dosi, a causa della maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità epatica, renale o cardiaca; inoltre, si devono considerare le patologie concomitanti e i trattamenti con altri medicinali. Poiché nei pazienti di età avanzata è più probabile la presenza di alterazioni della funzionalità renale, si deve prestare cautela nella scelta della dose, monitorare il coefficiente di filtrazione glomerulare e, se necessario, ridurre adeguatamente la dose.
Alterazioni della funzionalità renale
Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, la dose del medicinale Carmustine Waymade deve essere ridotta in caso di riduzione del valore del coefficiente di filtrazione glomerulare.
Modalità di somministrazione
Il medicinale Carmustine Waymade è destinato alla somministrazione endovenosa dopo ricostituzione e ulteriore diluizione.
Nel processo di ricostituzione della polvere con il solvente fornito, si deve preparare una soluzione aggiungendo ulteriori 27 mL di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita ha l'aspetto di un liquido limpido, incolore o giallo chiaro. La soluzione ricostituita deve quindi essere diluita utilizzando 500 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per preparazioni iniettabili o soluzione di destrosio 50 mg/mL (5%) per preparazioni iniettabili.
La soluzione per infusione pronta all'uso ottenuta deve essere somministrata immediatamente mediante infusione endovenosa gocciolata nell'arco di una o due ore, proteggendola dalla luce. La durata dell'infusione non deve essere inferiore a un'ora – altrimenti potrebbero verificarsi sensazione di bruciore e dolore nel sito di somministrazione del farmaco. Durante la somministrazione del medicinale si deve monitorare il sito di infusione endovenosa.
Le istruzioni relative alla ricostituzione e alla diluizione del medicinale prima della somministrazione sono riportate al paragrafo 6.6.

4.3. Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al punto 6.1.
• Grave depressione del midollo osseo.
• Gravi disturbi della funzionalità renale (di tipo terminale).
• Bambini e adolescenti.
• Allattamento al seno.

4.4. Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso

È stata osservata tossicità polmonare con infiltrati polmonari e (o) fibrosi polmonare, con una frequenza fino al 30%. Tale disturbo può manifestarsi entro 3 anni dal trattamento e sembra essere dose-dipendente, con un rischio aumentato di fibrosi polmonare a dosi cumulative di 1200–1500 mg/m². I fattori di rischio comprendono: fumo di tabacco, malattie respiratorie preesistenti, anomalie radiologiche pregresse, radioterapia toracica sequenziale o concomitante e l’uso contemporaneo di altri farmaci che possono danneggiare i polmoni. Si raccomanda di eseguire esami basali della funzionalità polmonare e una radiografia del torace, seguite da controlli regolari della funzionalità polmonare durante il trattamento. I pazienti con valori basali di capacità vitale forzata (FVC) o capacità diffusiva per il monossido di carbonio (DLCO) inferiori al 70% sono particolarmente a rischio. È stato segnalato un rischio aumentato di tossicità polmonare dopo trattamenti condizionanti e dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche in donne. Finora, un rischio aumentato è stato descritto per i trattamenti stessi, compresi regimi condizionanti senza carmustina (ad es. irradiamento corporeo totale [TBI] o busulfano-ciclofosfamide) o con carmustina (chemioterapia BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e melfalan; o CBV: ciclofosfamide, carmustina ed etoposide).
È stato dimostrato che il trattamento con alte dosi di carmustina (soprattutto 600 mg/m²) prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche aumenta il rischio e la gravità della tossicità polmonare. Pertanto, nei pazienti con altri fattori di rischio per tossicità polmonare, l’uso della carmustina deve essere valutato in relazione al profilo di rischio.
Dopo l’uso di carmustina ad alte dosi, aumenta il rischio e la gravità di infezioni, tossicità cardiaca, epatica, gastrointestinale e renale, malattie del sistema nervoso e disturbi elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipofosfatemia).
I pazienti con malattie concomitanti e con stadio avanzato della malattia sono esposti a un rischio maggiore di eventi avversi. Ciò deve essere considerato in particolare nei pazienti anziani.
La funzionalità epatica e renale deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento e successivamente monitorata regolarmente durante il trattamento (vedere punto 4.8).
La colite neutropenica può verificarsi come evento avverso correlato al trattamento dopo l’uso di chemioterapici.
La carmustina ha mostrato effetti cancerogeni nei ratti e nei topi a dosi inferiori alla dose raccomandata per l’uomo in base alla superficie corporea (vedere punto 5.3).
La tossicità sul midollo osseo è un effetto indesiderato comune e grave della carmustina. È necessario eseguire frequentemente esami ematici morfologici per almeno sei settimane dopo la somministrazione della dose. In caso di riduzione del numero di piastrine, leucociti o eritrociti circolanti, dovuta a precedenti cicli di chemioterapia o ad altre cause, la dose deve essere adeguatamente aggiustata

• vedere tabella 1 al punto 4.2. La funzionalità epatica, renale e polmonare deve essere controllata regolarmente durante il trattamento (vedere punto 4.8).

Le somministrazioni ripetute del medicinale Carmustine Waymade non devono essere effettuate con frequenza superiore a ogni sei settimane. L’effetto tossico della carmustina sul midollo osseo è cumulativo; pertanto, si deve considerare un aggiustamento della dose in base ai valori più bassi dei parametri ematologici (nadir) dopo le precedenti somministrazioni (vedere punto 4.2).
La somministrazione diretta di carmustina nell’arteria carotide è considerata sperimentale e può essere associata a tossicità oculare.
La somministrazione di una dose di 200 mg/m² a un adulto di 70 kg di peso corporeo comporta un’esposizione a 109,7 mg/kg di etanolo, con un aumento della concentrazione ematica di alcol di circa 18,3 mg/100 mL. A titolo di confronto, in un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 mL di birra, la concentrazione ematica di alcol è di circa 50 mg/100 mL. La somministrazione concomitante di farmaci contenenti, ad esempio, glicole propilenico o etanolo può portare ad accumulo di etanolo e a eventi avversi. Poiché questo prodotto viene generalmente somministrato lentamente per 6 ore, l’effetto dell’alcol può risultare attenuato.

4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni

Fenitoina e desametasone
Quando i farmaci chemioterapici vengono utilizzati contemporaneamente a farmaci anticonvulsivanti, si deve prevedere una riduzione del loro effetto.
Cimetidina
L’uso concomitante di cimetidina determina un ritardo, un aumento significativo ed atteso dell’azione tossica della carmustina (a causa dell’inibizione del metabolismo della carmustina).
Digossina
L’uso concomitante con digossina determina un effetto ridotto della digossina, di intensità moderata, ritardato e atteso (a causa del ridotto assorbimento della digossina).
Melfalano
L’uso concomitante di melfalano determina un aumento del rischio di effetti tossici a carico dei polmoni.

4.6. Influenza sulla fertilità, sulla gravidanza e sull’allattamento

Donne in età fertile / contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per evitare la gravidanza durante il trattamento e per un periodo di almeno 6 mesi dopo la sua interruzione.
Si raccomanda agli uomini di utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento con carmustina e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione.
Gravidanza
La carmustina non deve essere somministrata a pazienti in stato di gravidanza. Non è stato stabilito il profilo di sicurezza di questo prodotto durante la gravidanza e pertanto i benefici devono essere attentamente valutati rispetto al rischio di effetti tossici. La carmustina ha mostrato attività embriotossica nei ratti e nei conigli e attività teratogena nei ratti quando somministrata a dosi equivalenti a quelle utilizzate nell'uomo (vedere paragrafo 5.3). Se il prodotto viene utilizzato durante la gravidanza o se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con metotrexato, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se la carmustina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per neonati o lattanti. Il prodotto Carmustine Waymade è controindicato durante l’allattamento. Non si deve iniziare l’allattamento durante il trattamento con il prodotto e nei sette giorni successivi alla sua interruzione (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
La carmustina può compromettere la fertilità negli uomini. Si deve informare gli uomini del potenziale rischio di infertilità e raccomandare loro di richiedere consulenza medica riguardo alla fertilità/pianificazione familiare prima di iniziare il trattamento con carmustina.

4.7. Impatto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Carmustine Waymade non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibilità che la quantità di alcol presente in questo medicinale possa ridurre la capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

4.8. Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza
Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento con questo medicinale,
che tuttavia non devono necessariamente essere correlati in modo causale al prodotto stesso.
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici
potrebbe non rispecchiare quella osservata nella pratica clinica. Gli effetti indesiderati sono generalmente inclusi se si sono verificati
in più dell'1% dei pazienti riportati nella monografia del prodotto o negli studi chiave e/o se sono stati considerati clinicamente rilevanti.
Quando sono disponibili studi controllati con placebo, gli effetti indesiderati sono riportati se la loro frequenza è ≥5% maggiore nel gruppo trattato.

Presentazione tabellare degli effetti indesiderati
Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati della carmustina, elencati per classi di sistemi e organi MedDRA e per frequenza,
in ordine di gravità decrescente, secondo la seguente convenzione:

• molto frequenti (≥1/10),
• frequenti (≥1/100 a <1/10),
• non comuni (≥1/1000 a <1/100),
• rari (≥1/10 000 a <1/1000),
• molto rari (<1/10 000),
• frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili)

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente:

* Sono stati segnalati aumentati rischi di tossicità polmonare dopo il trattamento con regimi di condizionamento e dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche nelle donne. Finora, un aumentato rischio è stato descritto per il solo trattamento, inclusi regimi di condizionamento senza carmustina (ad es. irradiazione corporea totale [TBI] o busulfano-ciclofosfamide) o con carmustina (chemioterapia BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e melfalan o CBV: ciclofosfamide, carmustina ed etoposide).

Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate:

Suppressione del midollo osseo
La soppressione del midollo osseo è molto comune, inizia 7-14 giorni dopo la somministrazione del medicinale e si risolve tra i 42 e i 56 giorni successivi. La soppressione del midollo osseo è dose-dipendente e dipendente dalla dose cumulativa; spesso ha un andamento bifasico.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino
Fibrosi polmonare (con esito fatale), infiltrati polmonari.
Tossicità polmonare è stata osservata in una percentuale di pazienti fino al 30%. Nei casi in cui la tossicità polmonare si manifestava precocemente (entro 3 anni dal trattamento), si osservavano infiltrati polmonari e/o fibrosi polmonare, in alcuni casi con esito fatale. I pazienti avevano un'età compresa tra 22 mesi e 72 anni. I fattori di rischio comprendono il fumo di tabacco, malattie del sistema respiratorio, anomalie radiologiche preesistenti, radioterapia toracica sequenziale o concomitante e l'uso contemporaneo di altri farmaci che possono causare danni polmonari. La frequenza delle reazioni avverse è probabilmente correlata alla dose; dosi cumulate di 1200-1500 mg/m² erano associate a un aumentato rischio di fibrosi polmonare. Durante il trattamento, devono essere effettuati regolarmente esami funzionali polmonari (FVC, DLCO). I pazienti con un valore iniziale di capacità vitale forzata o capacità diffusiva per il monossido di carbonio <70% del valore previsto sono particolarmente a rischio.
Nei pazienti che avevano ricevuto carmustina in età pediatrica o nell'adolescenza, sono stati descritti casi di fibrosi polmonare molto tardiva (fino a 17 anni dopo il trattamento).
Un follow-up a lungo termine di 17 pazienti sopravvissuti a tumori cerebrali pediatrici ha mostrato che 8 di loro hanno sviluppato fibrosi polmonare. Due di questi 8 casi fatali si sono verificati entro i primi 3 anni dal trattamento, mentre altri 6 si sono verificati tra gli 8 e i 13 anni successivi. L'età mediana dei pazienti deceduti durante il trattamento era di 2,5 anni (1-12 anni), mentre l'età mediana dei pazienti sopravvissuti a lungo termine era di 10 anni (5-16 anni). Tutti i pazienti di età inferiore a 5 anni al momento del trattamento sono deceduti a causa di fibrosi polmonare; né la dose di carmustina né l'aggiunta di vincristina o radioterapia del midollo spinale hanno influenzato il rischio di decesso.
In tutti gli altri pazienti osservati è stata diagnosticata fibrosi polmonare. La carmustina non deve essere somministrata a bambini né ad adolescenti di età inferiore a 18 anni – vedere punto 4.3.
Tossicità polmonare è stata osservata anche nel periodo successivo all'autorizzazione all'immissione in commercio – come casi di polmonite e malattia interstiziale polmonare. Polmonite è stata osservata dopo somministrazione di dosi >450 mg/m², mentre malattia interstiziale polmonare si è verificata dopo trattamenti prolungati e dopo somministrazione di dosi cumulative >1400 mg/m².

Possibilità di induzione di vomito
Il rischio di vomito è elevato dopo somministrazione di dosi >250 mg/m² ed elevato a moderato dopo somministrazione di dosi ≤250 mg/m². Nausea e vomito sono intensi, insorgono entro 2-4 ore dalla somministrazione del medicinale e durano 4-6 ore.

Tossicità renale
La tossicità renale è rara, ma può verificarsi con dosi cumulative <1000 mg/m².

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
Dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale, è importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario qualificato deve segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Dipartimento di Monitoraggio delle Reazioni Avverse ai Farmaci dell'Ufficio di Registrazione dei Prodotti Medicinali, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Varsavia, Tel.: +48 22 49 21 301, Fax: +48 22 49 21 309, Sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Le reazioni avverse possono essere segnalate anche al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

4.9. Sovradosaggio

Il principale sintomo di intossicazione è la soppressione del midollo osseo. Inoltre, possono verificarsi i seguenti effetti indesiderati gravi: necrosi epatica, polmonite interstiziale, encefalite e mielite.
Non è disponibile un antidoto specifico.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1. Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Farmaco antineoplastico, agenti alchilanti, derivati del nitrosourea, codice ATC: L01AD01
Mecanismo d'azione
La carmustina è un farmaco antineoplastico non specifico del ciclo cellulare che esercita un'azione citotossica sul tumore attraverso diversi meccanismi. In quanto agente alchilante, può alchilare siti reattivi sulle nucleoproteine, interferendo così con la sintesi del DNA e dell'RNA e con la riparazione del DNA. È in grado di formare legami incrociati tra i filamenti del DNA, impedendone la replicazione e la trascrizione. È noto inoltre che la carmustina può carbamilare i residui di lisina sulle proteine, causando l'inattivazione irreversibile di enzimi, inclusa la glutatione riduttasi. Generalmente, l'attività carbamilante della carmustina è considerata meno rilevante rispetto all'attività alchilante nel suo effetto antineoplastico, tuttavia la carbamilazione può inibire i processi di riparazione del DNA.
Effetto farmacodinamico
Gli effetti antineoplastici e tossici della carmustina possono essere legati ai suoi metaboliti.
La carmustina e i derivati simili del nitrosourea sono instabili in soluzioni acquose e si degradano spontaneamente in composti intermedi reattivi, in grado di alchilare e carbamilare. Si ritiene che i composti intermedi alchilanti siano responsabili dell'effetto antineoplastico della carmustina. Tuttavia, le opinioni sono discordi riguardo al ruolo dei composti intermedi carbamilanti come mediatori degli effetti biologici dei derivati del nitrosourea. Da un lato, si è osservato che la loro attività carbamilante contribuisce alle proprietà citotossiche dei farmaci progenitori inibendo gli enzimi di riparazione del DNA. Dall'altro, si ritiene che i composti carbamilanti possano mediare alcuni effetti tossici della carmustina.
La carmustina attraversa facilmente la barriera emato-encefalica grazie alle sue proprietà lipofile.
Bambini e adolescenti
Il medicinale Carmustine Waymade non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti a causa del rischio elevato di tossicità polmonare.

5.2. Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione
La carmustina si decompone rapidamente dopo somministrazione endovenosa: già dopo 15 minuti non si rileva più la sostanza inalterata. Grazie alla buona solubilità nei lipidi e alla mancanza di ionizzazione a pH fisiologico, la carmustina attraversa molto bene la barriera ematoencefalica. Il livello di radioattività nel liquido cerebrospinale è almeno il 50% più elevato rispetto a quello misurato nello stesso momento nel plasma. La cinetica della carmustina nell'uomo è caratterizzata da un modello a due compartimenti. Dopo infusione endovenosa della durata di 1 ora, la concentrazione plasmatica di carmustina diminuisce in modo bifasico. Il tempo di emivita α è di 1–4 minuti, mentre il tempo di emivita β è di 18–69 minuti.
Metabolismo
Si ritiene che i metaboliti della carmustina siano responsabili del suo effetto antitumorale e tossico.
Eliminazione
Circa il 60–70% della dose totale viene escreto con le urine entro 96 ore e circa il 10% come CO attraverso le vie respiratorie. Il destino della parte rimanente non è precisato.

5.3. Dati preclinici di sicurezza

La carmustina ha mostrato effetti embriotossici e teratogeni nei ratti e effetti embriotossici nei conigli a dosi equivalenti a quelle utilizzate nell'uomo. La carmustina altera la fertilità nei ratti maschi a dosi superiori a quelle utilizzate nell'uomo. La carmustina, a dosi clinicamente rilevanti, ha mostrato effetti cancerogeni nei ratti e nei topi.
6. DATI FARMACEUTICI
6.1. Elenco degli eccipienti
Polvere
Il prodotto non contiene eccipienti.
Solvente
Etanolo anidro.

6.2. Incompatibilità farmaceutica

Compatibilità/Incompatibilità con i contenitori
La soluzione per infusione è instabile nei contenitori in polivinilcloruro. La soluzione di carmustina può essere somministrata esclusivamente da flaconcini in vetro o contenitori in polipropilene.
Non mescolare il medicinale con altri prodotti medicinali, salvo quelli menzionati al punto 6.6.

6.3. Periodo di validità

Fiala non aperta
3 anni.
Dopo ricostituzione e diluizione
Dopo la ricostituzione effettuata secondo le raccomandazioni, Carmustina Waymade è stabile per
24 ore a condizione che sia conservata a una temperatura di 2°C - 8°C in un contenitore di vetro
impermeabile alla luce.
La soluzione ricostituita deve essere diluita utilizzando 500 mL di soluzione di cloruro di sodio
9 mg/mL (0,9%) o di soluzione di destrosio 50 mg/mL (5%) in un contenitore di vetro o di
polipropilene. Deve essere conservata a temperatura ambiente, protetta dalla luce e utilizzata entro
4 ore. Tali soluzioni sono altresì stabili per 24 ore a condizione che siano conservate a una temperatura di 2°C – 8°C e per ulteriori 6 ore a temperatura ambiente, purché protette dalla luce.
Tenendo conto del rischio di contaminazione del prodotto da parte di microrganismi, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, salvo che la modalità di apertura / ricostituzione / diluizione escluda tale rischio.
Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione.

6.4. Misure particolari di conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
I flaconcini con il medicinale in polvere e il solvente devono essere conservati nell’imballaggio esterno di cartone, per proteggerli dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione e ulteriore diluizione, vedere il punto 6.3.

6.5. Tipo e contenuto della confezione

Polvere:
Fiala in vetro di tipo I, in vetro arancione (30 mL) con tappo grigio da 20 mm in gomma bromobutile e chiusura tipo flip-off.
Solvente:
Fiala in vetro di tipo I, incolore (5 mL) con tappo grigio da 13 mm in gomma clorobutile e chiusura tipo flip-off.
Una confezione contiene una fiala con 100 mg di polvere per concentrato per infusione e una fiala con 3 mL di solvente.

6.6. Precauzioni particolari per la rimozione e la preparazione del medicinale per l'uso
Il medicinale contenente carmustina in forma di polvere per preparare un concentrato per infusione non contiene sostanze conservanti ed è destinato all'uso esclusivo in fiale monodose. La ricostituzione e l'ulteriore diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche.
Il prodotto liofilizzato non contiene conservanti ed è destinato all'uso monouso. Il liofilizzato può presentarsi sotto forma di fiocchi secchi o di massa solida secca. La presenza di uno strato oleoso può indicare che il medicinale è stato sottoposto a fusione. Tali prodotti non sono adatti all'uso a causa del rischio di superamento della temperatura di 30°C. Non utilizzare tali medicinali. In caso di dubbi riguardo al mantenimento delle condizioni di refrigerazione, ispezionare immediatamente tutte le fiale nel cartone. Per verificare, posizionare la fiala in una luce intensa.

Ricostituzione e diluizione per infusione
Sciogliere 100 mg di carmustina liofilizzata in polvere in 3 mL del solvente sterile refrigerato fornito in confezione (etanolo anidro). La carmustina deve essere completamente disciolta nell'etanolo prima di aggiungere acqua sterile per preparazioni iniettabili. Successivamente, aggiungere in modo asettico 27 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili alla soluzione alcolica. Mescolare accuratamente la soluzione ottenuta fino ad ottenere un volume finale di 30 mL. La ricostituzione eseguita correttamente produce una soluzione limpida (incolore o leggermente gialla).

Prima dell'uso, controllare che non si siano formati cristalli all'interno delle fiale contenenti la sostanza ricostituita. In tal caso, scioglierli riscaldando la fiala a temperatura ambiente e agitandola. Dopo la ricostituzione, la carmustina Waymade è stabile per 24 ore a condizione che sia conservata a una temperatura di 2°C - 8°C in un contenitore in vetro non trasparente alla luce.

La soluzione ricostituita deve quindi essere diluita utilizzando 500 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o di soluzione di destrosio 50 mg/mL (5%). La soluzione ricostituita e diluita (cioè la soluzione pronta all'uso) deve essere agitata per almeno 10 secondi prima della somministrazione. La soluzione pronta all'uso deve essere conservata a temperatura ambiente in un contenitore non trasparente alla luce, in vetro o polipropilene, e deve essere utilizzata entro 4 ore. Tali soluzioni sono stabili anche per 24 ore se conservate a 2°C – 8°C e ulteriormente per 6 ore a temperatura ambiente, purché protette dalla luce.

La soluzione ricostituita e diluita (cioè la soluzione pronta all'uso) deve essere somministrata per via endovenosa come infusione lenta della durata di 1-2 ore. L'infusione deve essere effettuata utilizzando contenitori in polietilene privi di PVC. Per la somministrazione dell'infusione, si deve utilizzare esclusivamente un contenitore adeguato in vetro o polipropilene. Assicurarsi che i contenitori in polipropilene siano privi di PVC e DEHP. La carmustina ha un punto di fusione basso (30,5°C – 32,0°C o 86,9°F – 89,6°F). L'esposizione del medicinale a tale temperatura (o superiore) provocherebbe la sua liquefazione e la formazione di uno strato oleoso sulle fiale. Ciò indica la degradazione della sostanza: in tal caso, le fiale devono essere eliminate.

Somministrare l'infusione di Karmustyna Waymade in un tempo inferiore potrebbe causare un forte dolore e sensazione di bruciore nel sito di iniezione. Il sito di iniezione deve essere monitorato per tutta la durata della somministrazione del farmaco (vedere punto 4.2).

Occorre seguire le raccomandazioni per la manipolazione sicura dei farmaci antineoplastici e la loro eliminazione.
Eventuali residui non utilizzati del prodotto o i suoi rifiuti devono essere eliminati in conformità con le normative locali.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Amsterdam,
Paesi Bassi
8. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
9. DATA DEL RILASCIO DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Data del rilascio della prima autorizzazione all'immissione in commercio:

10. DATA DI APPROVAZIONE O DI MODIFICA PARZIALE DEL TESTO

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO FARMACEUTICO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Carmustine Waymade
100 mg, polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione
carmustina
Leggere attentamente questo foglio illustrativo prima di iniziare a usare questo medicinale perché contiene informazioni importanti per lei.

• Conservi questo foglio illustrativo perché potrebbe aver bisogno di consultarla nuovamente.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
• Se dovessero manifestarsi effetti indesiderati, compresi quelli non elencati in questo foglio illustrativo, informi immediatamente il medico o l’infermiere. Vedere paragrafo 4.

Indice del foglio illustrativo:

1. Che cos’è Carmustine Waymade e a cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di usare Carmustine Waymade
3. Come usare Carmustine Waymade
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Carmustine Waymade
6. Contenuto della confezione e altre informazioni

1. Che cos'è il medicinale Carmustine Waymade e a cosa serve

Carmustine Waymade è un medicinale che contiene la carmustina come principio attivo. La carmustina appartiene al gruppo di farmaci antineoplastici chiamati derivati della nitrosourea, che agiscono rallentando la crescita delle cellule tumorali.
La carmustina è efficace nel trattamento delle seguenti neoplasie maligne, in monoterapia o in associazione con altri farmaci antineoplastici o con altre terapie (radioterapia, intervento chirurgico):

• Tumori cerebrali (glioblastoma multiforme, gliomi del tronco encefalico, medulloblastoma, astrocitoma ed ependimoma) e metastasi cerebrali;
• Trattamento di seconda linea del linfoma non Hodgkin e della malattia di Hodgkin;
• Come terapia condizionante prima del trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nelle malattie ematologiche maligne (malattia di Hodgkin/linfoma non Hodgkin);
• Mieloma multiplo (neoplasia maligna che si sviluppa nel midollo osseo) – in associazione con un glucocorticosteroide come il prednisone.

2. Informazioni importanti prima dell'uso di Carmustine Waymade

Quando non usare il medicinale Carmustine Waymade:

• se il paziente è allergico alla carmustina o a uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al punto 6);
• se il paziente presenta alterazioni della formazione delle cellule del sangue nel midollo osseo, che si manifestano con una riduzione del numero di piastrine, globuli bianchi (leucociti) o globuli rossi (eritrociti) a causa di chemioterapia o per altre cause;
• se il paziente presenta un grave disturbo della funzionalità renale;
• nei bambini e negli adolescenti;
• se la paziente è in stato di gravidanza o allatta al seno.

Avvertenze e precauzioni
Prima di iniziare il trattamento con Carmustine Waymade, è necessario discuterne con il medico, il farmacista o l'infermiere.
L'effetto indesiderato principale di questo medicinale è l'inibizione ritardata della funzione del midollo osseo, che può manifestarsi con affaticamento, emorragie della cute e delle mucose, infezioni e febbre dovute a alterazioni ematiche. Per questo motivo, il medico controllerà l'emocromo settimanalmente per almeno 6 settimane dopo la somministrazione della dose. Durante il trattamento con le dosi raccomandate, i cicli di terapia con Carmustine Waymade non verranno somministrati con una frequenza superiore a un ciclo ogni 6 settimane. Prima della somministrazione del medicinale, il medico verificherà l'emocromo del paziente.
Prima dell'inizio del trattamento verranno effettuati esami per valutare la funzionalità epatica, polmonare e renale, che verranno ripetuti regolarmente durante la terapia.
Poiché l'uso di Carmustine Waymade può causare danni ai polmoni, prima dell'inizio del trattamento verrà eseguita una radiografia del torace e test di funzionalità polmonare (vedere anche il punto "Effetti indesiderati possibili").
Il trattamento con dosi elevate di Carmustine Waymade (fino a 600 mg/m²) viene effettuato esclusivamente in associazione con successivo trapianto di cellule staminali. Dosaggi elevati possono aumentare il rischio e la gravità di effetti tossici a carico di polmoni, reni, fegato, cuore e apparato digerente, nonché infezioni e squilibri elettrolitici (bassi livelli di potassio, magnesio e fosforo nel sangue).
Il dolore addominale (enterocolite neutropenica) può manifestarsi come effetto indesiderato associato alla terapia, dopo il trattamento con agenti chemioterapici.
Il medico informerà il paziente sulla possibilità di danni polmonari e reazioni allergiche e sui relativi sintomi.
In caso di comparsa di tali sintomi, è necessario contattare immediatamente il medico (vedere punto 4).

Bambini e adolescenti
Carmustine Waymade non deve essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Carmustine Waymade e altri medicinali
Informi il medico o il farmacista di tutti i medicinali che assume attualmente o ha assunto di recente, così come di quelli che intende assumere, compresi i medicinali senza prescrizione, come ad esempio:

• Fenitoina, usata per l'epilessia;
• Desametasone, usato come antiinfiammatorio e immunosoppressore;
• Cimetidina, usata per problemi gastrointestinali come la dispepsia;
• Digossina, usata per ritmi cardiaci anomali;
• Melphalan, un medicinale antitumorale.

Uso di Carmustine Waymade con l'alcol
La quantità di alcol contenuta in questo medicinale può alterare l'effetto di altri farmaci.

Gravidanza, allattamento e fertilità
Se la paziente è in stato di gravidanza o allatta al seno, sospetta di essere incinta o intende rimanere incinta, deve consultare il medico o il farmacista prima di assumere questo medicinale.
Gravidanza e fertilità
Carmustine Waymade non deve essere usato durante la gravidanza, poiché può avere effetti dannosi sul feto. Di norma, questo medicinale non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza. Se utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per evitare la gravidanza durante il trattamento con questo medicinale e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia.
Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento con Carmustine Waymade e per almeno 6 mesi successivi, al fine di evitare la gravidanza nelle loro partner.

Allattamento
Non allattare al seno durante il trattamento con questo medicinale e per 7 giorni dopo la terapia. Non può essere escluso il rischio per neonati o lattanti.

Guida di veicoli e uso di macchinari
Carmustine Waymade non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, è necessario consultare il medico prima di guidare veicoli o usare strumenti o macchinari, poiché l'alcol contenuto in questo medicinale può compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari.

Carmustine Waymade contiene etanolo anidro (alcol)
Una fiala di questo medicinale contiene 2,4 g di alcol (etanolo), pari a 7,68 g alla dose massima (320 mg). Il contenuto di alcol alla dose massima (200 mg/m² per pazienti con peso corporeo di 70 kg) corrisponde all'alcol contenuto in 192 ml di birra o 76,8 ml di vino.
Il medicinale viene generalmente somministrato lentamente per 6 ore, il che può aiutare a ridurre l'effetto dell'alcol.
La quantità di alcol contenuta in questo medicinale può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, alterando la capacità di valutazione e la rapidità di reazione.
I pazienti affetti da epilessia o malattie epatiche devono consultare il medico o il farmacista prima di assumere il medicinale.
La quantità di alcol contenuta nel medicinale può alterare l'effetto di altri farmaci. Se si assumono altri medicinali, è necessario consultare il medico o il farmacista.
Le pazienti in stato di gravidanza devono consultare il medico o il farmacista prima di assumere il medicinale.
Le persone con dipendenza da alcol devono consultare il medico o il farmacista prima di assumere il medicinale.

3. Come utilizzare il medicinale Carmustine Waymade

Il medicinale Carmustine Waymade verrà sempre somministrato da personale medico esperto nella gestione di farmaci antineoplastici.
Questo medicinale è destinato all'infusione endovenosa.
Adulti
La dose dipende dallo stato di salute, dalla superficie corporea e dalla risposta al trattamento. Il medicinale viene solitamente somministrato non più di una volta ogni 6 settimane. La dose raccomandata di Carmustine Waymade in monoterapia per pazienti precedentemente non trattati è compresa tra 150 e 200 mg/m da somministrare endovenosamente ogni 6 settimane.
Il farmaco può essere somministrato in dose singola oppure suddiviso in infusioni giornaliere da 75 a 100 mg/m per due giorni consecutivi. La dose dipende anche dal fatto che Carmustine Waymade venga somministrato insieme ad altri farmaci antineoplastici.
Le dosi potranno essere aggiustate in base alla risposta del paziente al trattamento.
La dose raccomandata di Carmustine Waymade somministrata per via endovenosa in associazione con altri agenti chemioterapici prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche è compresa tra 300 e 600 mg/m.
Per evitare effetti tossici sul midollo osseo, verrà eseguito regolarmente un esame ematico e la dose potrà essere adeguata se necessario.
Via di somministrazione
Dopo la ricostituzione e la diluizione, il medicinale Carmustine Waymade viene somministrato per via endovenosa in infusione nel corso di una o due ore, proteggendolo dalla luce. La durata dell'infusione non deve essere inferiore a un'ora, altrimenti potrebbero manifestarsi sensazione di bruciore e dolore nel sito di somministrazione. Il sito di somministrazione verrà monitorato durante l'infusione.
La durata del trattamento sarà stabilita dal medico e può variare da paziente a paziente.
Somministrazione di una dose superiore a quella raccomandata di Carmustine Waymade
Poiché il medicinale viene somministrato da un medico o da un'infermiera, è poco probabile che venga somministrata una dose errata. Tuttavia, informare immediatamente il medico o l'infermiera in caso di dubbi riguardo alla quantità di medicinale ricevuta.
Per qualsiasi ulteriore domanda relativa all'uso di questo medicinale, rivolgersi al medico, al farmacista o all'infermiera.

4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutti li manifestino.
È necessario informare immediatamente il medico o l'infermiera se si verificano
uno o più dei seguenti sintomi:
respiro sibilante, difficoltà respiratorie, gonfiore di palpebre, viso o labbra, eruzione cutanea o prurito
(in particolare se interessano l'intero corpo), nonché sensazione di svenimento imminente. Potrebbe
trattarsi di sintomi di una grave reazione allergica.
Il medicinale Carmustine Waymade può causare i seguenti effetti indesiderati:
Molto frequenti (possono riguardare più di 1 persona su 10):

• Mielosoppressione ritardata (riduzione del numero di globuli prodotti dal midollo osseo), che può aumentare il rischio di infezioni a causa della riduzione dei globuli bianchi;
• Atassia (mancanza di coordinazione volontaria dei muscoli);
• Capogiri;
• Cefalea;
• Arrossamento oculare transitorio, visione offuscata dovuta a emorragia retinica;
• Ipotensione arteriosa (abbassamento della pressione sanguigna);
• Flogosi venosa associata a dolore, gonfiore, arrossamento, dolore alla palpazione;
• Disturbi respiratori (interessanti i polmoni) associati a difficoltà respiratorie; Questo medicinale può causare danni polmonari gravi (potenzialmente letali). I danni polmonari possono manifestarsi anche dopo molti anni dal trattamento. È necessario informare immediatamente il medico se il paziente manifesta uno o più dei seguenti sintomi: dispnea, tosse persistente, dolore al torace, debolezza o affaticamento prolungati;
• Forte nausea e vomito;
• In caso di contatto del medicinale con la pelle: infiammazione cutanea;
• Il contatto accidentale con la pelle può causare un'alterazione temporanea del colore (scolorimento della zona cutanea o delle unghie). Frequenti (possono verificarsi fino a 1 persona su 10)
• Leucemie acute e displasie del midollo osseo (sviluppo anomalo del midollo osseo). I sintomi possibili includono: sanguinamento delle gengive, dolore osseo, febbre, infezioni ricorrenti, epistassi frequenti o di intensità elevata, noduli dovuti a linfonodi ingrossati al collo o nelle sue vicinanze, sotto le ascelle, nell'addome o nell'inguine, pallore cutaneo, dispnea, debolezza, affaticamento o calo generale di energia;
• Anemia (riduzione del numero di globuli rossi nel sangue);
• Encefalopatia (malattia del cervello). I sintomi possibili includono: debolezza muscolare localizzata, incapacità di prendere decisioni o scarsa concentrazione, tremori muscolari involontari, tremore, difficoltà nel parlare o nella deglutizione, crisi convulsive;
• Anoressia;
• Stitichezza;
• Diarrea;
• Infiammazione della bocca e delle labbra;
• Tossicità epatica reversibile in caso di trattamento con alte dosi. Tale disturbo può causare un aumento dell'attività degli enzimi epatici e della bilirubina (parametri rilevati negli esami del sangue);
• Alopecia (perdita dei capelli);
• Arrossamento cutaneo;
• Reazioni nel sito di iniezione.

Rari (possono verificarsi fino a 1 persona su 1.000)

• Malattia veno-occlusiva epatica (progressivo blocco delle vene) caratterizzata dall'ostruzione di vene molto piccole (microscopiche) nel fegato. I sintomi possibili includono: accumulo di liquido nell'addome, milza ingrossata, grave emorragia esofagea, colorazione gialla della pelle e della sclera degli occhi;
• Problemi respiratori dovuti a fibrosi interstiziale (quando si usano dosi più basse);
• Malattie renali;
• Ginecomastia (ingrossamento delle mammelle negli uomini).

Frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili)

• Dolori muscolari;
• Crisi convulsive, compreso lo stato di male epilettico;
• Danno tissutale dovuto a fuoriuscita del medicinale nel sito di somministrazione;
• Infertilità;
• È stato dimostrato che la carmustina ha effetti negativi sullo sviluppo del feto;
• Squilibri elettrolitici (e mancanza di equilibrio elettrolitico (bassi livelli di potassio, magnesio e fosforo nel sangue)).

Segnalazione degli effetti indesiderati
Se il paziente manifesta qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio illustrativo, è necessario informarne il medico o l'infermiera. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente al Dipartimento di Sorveglianza degli Effetti Indesiderati dei Prodotti Medicinali dell'Ufficio di Registrazione dei Prodotti Medicinali, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Fax: + 48 22 49 21 309, Sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl .
Grazie alla segnalazione degli effetti indesiderati è possibile raccogliere ulteriori informazioni sulla sicurezza d'uso del medicinale.
Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche al soggetto responsabile.

5. Come conservare il medicinale Carmustine Waymade

Il medicinale sarà conservato dal medico o da altro personale sanitario specializzato.
Tenere il medicinale in un luogo non visibile e fuori dalla portata dei bambini.
Non utilizzare questo medicinale dopo la data di scadenza indicata sull'etichetta e sulla confezione, dopo la voce EXP. La data di scadenza indica l'ultimo giorno del mese indicato.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Entrambe le fiale (con il principio attivo e con il solvente) devono essere conservate all'interno dell'imballaggio esterno di cartone per proteggere le sostanze dalla luce.

Dopo la ricostituzione e la diluizione
Dopo la ricostituzione, la Carmustina Waymade è stabile per 24 ore a condizione che sia conservata a una temperatura di 2°C – 8°C in un contenitore di vetro non permeabile alla luce.
La soluzione ricostituita deve essere diluita utilizzando 500 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o di soluzione di destrosio 50 mg/mL (5%) in un contenitore di vetro o di polipropilene. Deve essere conservata a temperatura ambiente, protetta dalla luce e utilizzata entro 4 ore. Tali soluzioni sono stabili anche per 24 ore a condizione che siano conservate a una temperatura di 2°C – 8°C e per ulteriori 6 ore a temperatura ambiente, purché protette dalla luce.

Considerato il rischio di contaminazione del prodotto da parte di microrganismi, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, salvo che il metodo di apertura / ricostituzione / diluizione escluda tale rischio.
Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione.
Non gettare farmaci nelle tubature né nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista o al medico come smaltire correttamente i farmaci, al fine di proteggere l'ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene il medicinale Carmustine Waymade
La sostanza attiva del medicinale è la carmustina.
Ogni flaconcino di polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di carmustina.
Dopo ricostituzione e diluizione, 1 mL di soluzione contiene 3,3 mg di carmustina.

• Eccipienti:
• Polvere: Il prodotto non contiene eccipienti.
• Solvente: Etanolo anidro.

Aspetto del medicinale Carmustine Waymade e contenuto della confezione
Una confezione di Carmustine Waymade (polvere e solvente per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione) contiene un flaconcino con 100 mg di carmustina in polvere e un flaconcino con 3 mL di solvente (etanolo anidro).
La polvere si presenta come fiocchi liofilizzati di colore giallo pallido o massa solida in un flaconcino di vetro arancione.
Il solvente è un liquido limpido incolore contenuto in un flaconcino di vetro trasparente.
Fiocchi liofilizzati giallo pallido o massa solida da ricostituire.
Aspetto della soluzione: la soluzione ricostituita è limpida, incolore o di colore giallo chiaro.
Polvere: flaconcino di vetro di tipo I, in vetro arancione (30 mL), con tappo grigio da 20 mm in gomma bromobutile e chiusura tipo flip-off.
Solvente: flaconcino di vetro di tipo I (5 mL) in vetro incolore, con tappo grigio da 13 mm in gomma clorobutile e chiusura tipo flip-off.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e Produttore
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Amsterdam,
Paesi Bassi
[email protected]
Produttore
Drehm Pharma GmbH
Grünbergstraße 15/3/3,
Wien, 1120, Austria

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Informazioni destinate esclusivamente al personale medico specializzato:

Di seguito viene riportata una breve descrizione del metodo di preparazione e (o) somministrazione, delle incompatibilità
farmaceutiche, della posologia, del sovradosaggio o delle azioni richieste relative al monitoraggio e agli esami di laboratorio,
basata sull'attuale foglio illustrativo del medicinale.
Il medicinale Carmustine Waymade, polvere per concentrazione per soluzione per infusione, non
contiene sostanze conservanti ed è destinato all'uso esclusivo in flaconi monodose. La ricostituzione e l'ulteriore diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche.
Rispettando le condizioni raccomandate di conservazione, è possibile evitare la degradazione delle sostanze contenute
nel flacone non aperto fino alla data di scadenza indicata sull'imballaggio.
Il prodotto liofilizzato non contiene sostanze conservanti ed è destinato all'uso monouso. Il liofilizzato può presentarsi sotto forma di scaglie secche o di massa solida secca.
La presenza di uno strato oleoso può indicare che il medicinale ha subito fusione. Tali prodotti non sono adatti all'uso a causa del rischio di superamento della temperatura di 30°C. Non utilizzare tali medicinali. In caso di dubbi riguardo al mantenimento delle adeguate condizioni di refrigerazione, verificare immediatamente tutti i flaconi nel contenitore. Per la verifica, posizionare il flacone in una luce intensa.
Ricostituzione e diluizione della polvere per concentrazione per soluzione per infusione:
Sciogliere 100 mg di Carmustina Waymade in polvere per concentrazione per soluzione per infusione in 3 mL del solvente sterile refrigerato fornito nel confezionamento (etanolo anidro).
La Carmustina deve essere completamente disciolta nell'etanolo anidro prima di aggiungere l'acqua sterile per preparazioni iniettabili. Successivamente, aggiungere asepticamente 27 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili alla soluzione alcolica. Mescolare accuratamente la soluzione base di 30 mL.
La ricostituzione effettuata secondo le raccomandazioni produce una soluzione limpida (incolore o leggermente giallastra).
Prima dell'uso, verificare la presenza di cristalli nei flaconi contenenti la sostanza ricostituita. In tal caso, questi possono essere sciolti riscaldando il flacone alla temperatura ambiente e agitandolo. Dopo la ricostituzione, la Carmustine Waymade è stabile per 24 ore a condizione che sia conservata a 2°C - 8°C in un contenitore di vetro non trasparente alla luce.
La soluzione ricostituita deve essere quindi diluita utilizzando 500 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o soluzione di destrosio 50 mg/mL (5%). La soluzione ricostituita e diluita (cioè la soluzione pronta all'uso) deve essere agitata per almeno 10 secondi prima della somministrazione. La soluzione pronta all'uso deve essere conservata a temperatura ambiente in un contenitore non trasparente alla luce, in vetro o polipropilene, e deve essere utilizzata entro 4 ore. Tali soluzioni sono anche stabili per 24 ore a condizione che siano conservate a 2°C – 8°C e per ulteriori 6 ore a temperatura ambiente, purché protette dalla luce.
Coefficiente pH e osmolarità delle soluzioni per infusione pronte all'uso:
Il coefficiente pH delle soluzioni per infusione pronte all'uso è compreso tra 4,0 e 6,8.
Modalità di somministrazione
La soluzione ricostituita e diluita (cioè la soluzione pronta all'uso) deve essere somministrata per via endovenosa come fleboclisi della durata da 1 a 2 ore. L'infusione deve essere effettuata utilizzando contenitori in polietilene privi di PVC. Per la somministrazione dell'infusione si possono utilizzare esclusivamente contenitori adeguati in vetro o polipropilene. Assicurarsi che i contenitori in polipropilene non contengano né PVC né DEHP. La Carmustina ha un basso punto di fusione (30,5°C – 32,0°C o 86,9°F – 89,6°F). L'esposizione del medicinale a tale temperatura (o superiore) provocherà la sua liquefazione e la formazione di uno strato oleoso sui flaconi. Ciò indica la degradazione della sostanza: in tal caso i flaconi devono essere eliminati.
L'infusione del medicinale Carmustine Waymade in un tempo più breve può causare intenso dolore e bruciore nel sito di iniezione. Durante la somministrazione del medicinale, controllare il sito di infusione endovenosa.
È necessario seguire le raccomandazioni per la manipolazione sicura e lo smaltimento dei medicinali antineoplastici.
Posologia ed esami di laboratorio
Dosi iniziali
La dose raccomandata del medicinale Carmustine Waymade utilizzato in monoterapia
in pazienti precedentemente non trattati è compresa tra 150 e 200 mg/m² per via endovenosa ogni 6 settimane. Il medicinale può essere somministrato in dose singola oppure suddiviso in fleboclisi giornaliere di 75-100 mg/m² per due giorni consecutivi.
Quando il medicinale Carmustine Waymade viene utilizzato in associazione con altri medicinali mielosoppressori o in pazienti con riserva midollare ridotta, le dosi devono essere adattate in base al profilo ematologico del paziente, come indicato di seguito.
Monitoraggio e dosi successive
Il successivo ciclo di trattamento con il medicinale Carmustine Waymade può essere somministrato solo quando i parametri ematologici sono tornati a livelli accettabili (numero di piastrine > 100.000/mm³, leucociti > 4.000/mm³), il che avviene di solito entro sei settimane.
È necessario controllare frequentemente l'emocromo e non somministrare un nuovo ciclo di trattamento prima dello scadere di sei settimane a causa del rischio di tossicità ematologica ritardata.
Dopo la somministrazione della dose iniziale, le dosi successive devono essere adattate in base alla risposta ematologica del paziente alla dose precedente, sia in monoterapia che in terapia combinata con altri medicinali mielosoppressori. Si raccomanda il seguente schema orientativo di adattamento delle dosi:

Nei casi in cui il valore più basso dopo la dose iniziale non si trova nella stessa riga per leucociti e piastrine (ad es. numero di leucociti >4000 e piastrine <25.000), si deve applicare il valore corrispondente alla percentuale più bassa della dose precedente (ad es. numero di piastrine <25.000 – si deve applicare al massimo il 50% della dose precedente).
Non vi sono limiti riguardo alla durata del trattamento con carmustina. Se la neoplasia rimane incurabile o compaiono effetti indesiderati gravi o non tollerati, il trattamento con carmustina deve essere interrotto.
Trattamento condizionante prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche
La carmustina viene somministrata per via endovenosa alla dose di 300-600 mg/m² in associazione con altri agenti chemioterapici a pazienti con malattia ematologica maligna, prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche.
Gruppi di pazienti particolari
Bambini e adolescenti
La carmustina non deve essere utilizzata in bambini di età inferiore a 18 anni a causa della sicurezza d'uso.
Pazienti anziani
In generale, le dosi nei pazienti anziani devono essere scelte con cautela e, in particolare, si deve iniziare la somministrazione del prodotto all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio, a causa della maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità epatica, renale o cardiaca; si devono inoltre considerare le malattie concomitanti e i trattamenti concomitanti con altri medicinali. Poiché nei pazienti anziani è più probabile la presenza di alterazioni della funzionalità renale, si deve usare cautela nella scelta della dose, controllare il coefficiente di filtrazione glomerulare e, se necessario, ridurre adeguatamente la dose.
Alterazione della funzionalità renale
Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, la dose del medicinale Carmustine Waymade deve essere ridotta in caso di ridotto valore del coefficiente di filtrazione glomerulare.
Compatibilità o incompatibilità con i contenitori
La soluzione endovenosa è instabile nei contenitori in policloruro di vinile. Non utilizzare contenitori in PVC. La soluzione di carmustina può essere somministrata esclusivamente da contenitori in vetro o polipropilene. È necessario accertarsi che i contenitori in polipropilene non contengano PVC né DEHP.
INFORMAZIONI RIPORTATE SUGLI IMBALLAGGI ESTERNI E SUGLI
IMBALLAGGI DIRETTI
SCATOLA DI CARTONE

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Carmustine Waymade, 100 mg, polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione
carmustina

2. CONTENUTO DEL PRINCIPIO ATTIVO

Ogni fiala di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di carmustina.
Dopo ricostituzione e diluizione, 1 ml di soluzione contiene 3,3 mg di carmustina.

3. ELENCO DEGLI ECCIPENTI

Contiene etanolo anidro.
Ogni fiala di solvente contiene 3 ml di etanolo anidro (corrispondente a 2,37 g).
Per ulteriori informazioni, vedere il foglietto illustrativo incluso nella confezione.

4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE

Polvere e solvente per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione
1 fiala da 100 mg di polvere codice: 08720865197173
1 fiala da 3 ml di solvente codice: 08720865197173

5. MODALITÀ E PERCORSO DI SOMMINISTRAZIONE

Esclusivamente per uso monouso.
Per somministrazione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione.
Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso del medicinale.

6. AVVERTENZA RELATIVA ALLA CONSERVAZIONE DEL MEDICINALE

TENEBRE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Conservare fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

7. ALTRI AVVERTENZE PARTICOLARI, SE NECESSARIO

Prodotto citotossico. Prestare cautela durante la somministrazione.
Evitare il contatto del concentrato per la preparazione della soluzione per infusione con la pelle.
Può causare malformazioni congenite.

8. PRODUZIONE E TERMINE DI SCADENZA

Termine di scadenza (EXP)
Dopo ricostituzione/diluizione: Periodo di stabilità del prodotto dopo ricostituzione – vedere il foglietto illustrativo allegato alla confezione.

9. CONDIZIONI PARTICOLARI DI CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Conservare entrambe le fiale nell’imballaggio esterno al fine di proteggerle dalla luce.

10. MISURE PARTICOLARI DI PRECAUZIONE PER LO SMALTIMENTO DI PRODOTTI FARMACEUTICI NON UTILIZZATI O DI RIFIUTI DERIVANTI DA QUESTI, SE APPROPRIATO

È necessario seguire le raccomandazioni per lo smaltimento sicuro dei farmaci antineoplastici.

11. NOME DEL PRODUTTORE

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Amsterdam,
Olanda

12. NUMERO AUTORIZZAZIONE NUMERI AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN

COMMERCIO
Autorizzazione n.

13. NUMERO DI SERIE

Numero di serie (Lot)

14. CATEGORIA GENERALE DI DISPONIBILITÀ

Rpz – Medicinale soggetto a prescrizione medica
15. ISTRUZIONI PER L'USO
16. INFORMAZIONI RIPRODOTTE IN SISTEMA BRAILLE
È stato accettato il giustificativo relativo all'assenza di informazioni in sistema Braille.

17. IDENTIFICATORE UNIVOCO – CODICE 2D

Include il codice 2D che funge da supporto per l'identificatore univoco.

18. IDENTIFICATORE NON RIPETIBILE – DATI LEGGIBILI DALL'UOMO

PC
SN
NN
INFORMAZIONI RIPORTATE SUGLI IMBALLAGGI ESTERNI E SUGLI
IMBALLAGGI PRIMARI
FLACONE CONTENENTE POLVERE

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Carmustine Waymade, 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
carmustina

2. CONTENUTO DEL PRINCIPIO ATTIVO

Ogni flaconcino di polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di carmustina.
Dopo ricostituzione e diluizione, 1 ml di soluzione contiene 3,3 mg di carmustina.
3. ELENCO DEGLI ECCIPENTI
4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE
Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione
100 mg

5. MODO E PERCORSO DI SOMMINISTRAZIONE

Esclusivamente per uso singolo.
Per somministrazione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione.
Leggere il contenuto del foglio illustrativo prima dell'uso del medicinale.

6. AVVERTENZA RELATIVA ALLA CONSERVAZIONE DEL MEDICINALE

TENEBE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Conservare in un luogo fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

7. ALTRI AVVERTENZE PARTICOLARI, SE NECESSARIO

Prodotto citotossico. Prestare cautela durante la somministrazione.
Evitare il contatto del concentrato per la preparazione della soluzione per infusione con la pelle.
Può causare malformazioni congenite.

8. PRODUZIONE E DATA DI SCADENZA

EXP

9. CONDIZIONI PARTICOLARI DI CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Conservare la fiala nell’imballaggio esterno al riparo dalla luce.

10. MISURE PARTICOLARI DI PRECAUZIONE PER LO SMALTIMENTO

DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVANTI DA ESSO, SE
APPROPRIATO
È necessario seguire le raccomandazioni per lo smaltimento sicuro dei medicinali antineoplastici.

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

12. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
13. NUMERO DI LOTTO
Lot

14. CATEGORIA GENERALE DI DISPONIBILITÀ

Rpz – Medicinale soggetto a prescrizione medica
15. ISTRUZIONI PER L'USO
16. INFORMAZIONI RIPORTATE IN SISTEMA BRAILLE
È stato accettato il giustificativo relativo alla mancanza di informazioni in sistema Braille.

17. IDENTIFICATIVO NON RIPETIBILE – CODICE 2D

Non si applica

18. IDENTIFICATIVO NON RIPETIBILE – DATI LEGGIBILI DALL'UOMO

Non applicabile
INFORMAZIONI RIPORTATE SUGLI IMBALLAGGI ESTERNI E
SUGLI IMBALLAGGI PRIMARI
FLACONE CON SOLVENTE

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Solvente del medicinale Carmustine Waymade
etanolo anidro
iv .

2. CONTENUTO DEL PRINCIPIO ATTIVO

Ogni fiala di solvente contiene 3 ml di etanolo anidro (corrispondente a 2,37 g).

3. DATA DI SCADENZA

EXP

4. NUMERO DI SERIE

Lot

5. MODO E PERCORSO DI SOMMINISTRAZIONE

Solo per solubilizzazione
Si consiglia di leggere il foglio illustrativo allegato per istruzioni sull'uso.

6. AVVERTENZA RELATIVA ALLA CONSERVAZIONE DEL MEDICINALE

TENERE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
7. ALTRE AVVERTENZE PARTICOLARI, SE NECESSARIE
8. CONDIZIONI PARTICOLARI DI CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Conservare la fiala nell’imballaggio esterno al riparo dalla luce.

9. DENOMINAZIONE E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

10. ALTRO