Carmustina Waymade

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO MEDICAMENTAL

1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICAMENTAL

Carmustine Waymade, 100 mg, polvo y disolvente para concentrado de solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de polvo para la preparación de un concentrado de solución para perfusión contiene 100 mg de carmustina.
Tras la reconstrucción y dilución (ver sección 6.6), 1 mL de solución contiene 3,3 mg de carmustina.
Excipiente con efecto conocido
Cada vial de disolvente contiene 3 mL de etanol anhidro (equivalente a 2,37 g).
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para preparar un concentrado de solución para perfusión.
Polvo: escamas liofilizadas de color amarillo pálido o masa sólida.
Disolvente: líquido incoloro y transparente.
El coeficiente de pH de las soluciones listas para su uso para perfusión oscila entre 4,0 y 6,8.
4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
La carmustina es eficaz en el tratamiento de los siguientes tumores malignos en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antineoplásicos u otros tratamientos terapéuticos (radioterapia, intervención quirúrgica):

• Tumores cerebrales (glioblastoma multiforme, gliomas del tronco encefálico, meduloblastoma, astrocitoma y ependimoma) y metástasis cerebrales
• Tratamiento de segundo grado en linfoma no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin
• Como tratamiento condicionante previo al trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en enfermedades hematológicas malignas (enfermedad de Hodgkin/linfoma no Hodgkin)
• Mieloma múltiple: en combinación con un glucocorticosteroide como la prednisona.

4.2. Dosificación y vía de administración

El medicamento Carmustine Waymade debe administrarse únicamente por especialistas con experiencia en la realización de quimioterapia y bajo adecuada supervisión médica.
Dosificación:
Dosis iniciales
La dosis recomendada de Carmustine Waymade cuando se utiliza en monoterapia en pacientes previamente no tratados es de 150 a 200 mg/m² administrados por vía intravenosa cada 6 semanas. El medicamento puede administrarse en una única dosis o dividirse en infusiones diarias de 75 a 100 mg/m² durante dos días consecutivos.
Cuando Carmustine Waymade se utiliza en combinación con otros medicamentos con efecto mielosupresor o en pacientes con reserva medular reducida, las dosis deben ajustarse adecuadamente según el perfil hematológico del paciente, como se indica a continuación.
Monitorización y dosis posteriores
El siguiente ciclo de tratamiento con Carmustine Waymade solo debe administrarse cuando los parámetros de hemograma hayan regresado a niveles aceptables (recuento de plaquetas superior a 100.000/mm³ y leucocitos superior a 4.000/mm³), lo cual generalmente ocurre dentro de las seis semanas.
Debe realizarse un control frecuente del hemograma y no debe administrarse un nuevo ciclo antes de que transcurran seis semanas, debido al riesgo de toxicidad hematológica retardada.
Tras la administración de la dosis inicial, las dosis posteriores deben ajustarse según la respuesta hematológica del paciente a la dosis previa, tanto en monoterapia como en terapia combinada con otros medicamentos con efecto mielosupresor. Se sugiere el siguiente esquema orientativo de ajuste de dosis:

Nivel más bajo tras la dosis anterior		Porcentaje de la dosis anterior a administrar
Leucocitos/mm3	Plaquetas sanguíneas/mm3
>4000	>100 000	100%
3000 – 3999	75 000 – 99 999	100%
2000 – 2999	25 000 – 74 999	70%
<2000	<25 000	50%

En los casos en que el valor más bajo tras la administración de la dosis inicial no se encuentre en la misma fila para los leucocitos y las plaquetas (por ejemplo, recuento de leucocitos >4000 y plaquetas <25.000), deberá aplicarse el valor correspondiente al porcentaje más bajo de la dosis anterior (por ejemplo, recuento de plaquetas <25.000: aplicar un máximo del 50% de la dosis anterior).
No existen limitaciones respecto al período de tratamiento con carmustina. Si la neoplasia permanece incurable o aparecen efectos adversos graves o intolerables, el tratamiento con carmustina deberá interrumpirse.
Tratamiento condicionante previo al trasplante de células madre hematopoyéticas
La carmustina se administra por vía intravenosa en una dosis de 300-600 mg/m² en combinación con otros agentes quimioterápicos a pacientes con enfermedad hematológica maligna, antes del trasplante de células madre hematopoyéticas.
Grupos de pacientes especiales:
Niños y adolescentes
No debe administrarse carmustina a niños ni a adolescentes menores de 18 años (ver sección 4.3).
Pacientes de edad avanzada:
En general, las dosis deben seleccionarse con precaución en pacientes de edad avanzada, comenzando especialmente con la dosis más baja del rango recomendado, debido a la mayor frecuencia de alteraciones hepáticas, renales o cardíacas; además, deben considerarse las enfermedades concomitantes y el tratamiento concomitante con otros medicamentos. Dado que en los pacientes de edad avanzada existe una mayor probabilidad de alteraciones de la función renal, debe tenerse precaución al seleccionar la dosis, controlar el índice de filtración glomerular y ajustar adecuadamente la dosis.
Alteraciones de la función renal
En pacientes con alteraciones de la función renal, la dosis del medicamento Carmustine Waymade debe reducirse si se detecta un índice de filtración glomerular disminuido.
Vía de administración
El medicamento Carmustine Waymade está indicado para administración intravenosa tras la reconstrucción y dilución adicional.
En el proceso de reconstrucción del polvo con el disolvente suministrado, se debe preparar una solución añadiendo adicionalmente 27 mL de agua para inyección. La solución reconstruida tiene aspecto de líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillento. La solución reconstruida deberá diluirse posteriormente utilizando 500 mL de solución de cloruro sódico 9 mg/mL (0,9%) para inyección o solución de dextrosa 50 mg/mL (5%) para inyección.
La solución para perfusión lista para usar deberá administrarse inmediatamente mediante perfusión intravenosa gota a gota, durante un período de una a dos horas, protegiéndola de la luz. La duración de la perfusión no debe ser inferior a una hora, ya que de lo contrario podría producirse escozor y dolor en el lugar de administración. Durante la administración del medicamento, debe vigilarse el sitio de perfusión intravenosa.
Las instrucciones sobre la reconstrucción y dilución del medicamento antes de su administración se describen en la sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en el apartado 6.1.
• Depresión medular grave.
• Trastornos renales graves (en estadio terminal).
• Niños y adolescentes.
• Lactancia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de utilización

Se ha observado toxicidad pulmonar con infiltrados pulmonares y (o) fibrosis pulmonar con una frecuencia de hasta el 30%. Esta alteración puede presentarse dentro de los 3 años siguientes a la administración del tratamiento y parece ser dependiente de la dosis, siendo una dosis acumulada de 1200–1500 mg/m² la que se asocia con un mayor riesgo de fibrosis pulmonar. Entre los factores de riesgo se incluyen: el tabaquismo, enfermedades del sistema respiratorio, alteraciones previas en las pruebas radiológicas, radioterapia secuencial o concomitante en el tórax y el uso simultáneo de otros medicamentos que puedan causar daño pulmonar. Se debe realizar una evaluación inicial de la función pulmonar y una radiografía de tórax, seguida de controles frecuentes de la función pulmonar durante el tratamiento. Los pacientes con un valor basal de la capacidad vital forzada (FVC) o de la capacidad de difusión para monóxido de carbono (DLCO) inferior al 70% están expuestos a un mayor riesgo. Se ha notificado un mayor riesgo de toxicidad pulmonar tras el uso de regímenes de acondicionamiento y tras el trasplante de células madre hematopoyéticas en mujeres. Hasta la fecha, este mayor riesgo se ha descrito con el tratamiento en sí, incluyendo regímenes de acondicionamiento sin carmustina (por ejemplo, irradiación corporal total [TBI] o busulfán-ciclofosfamida) o con carmustina (quimioterapia BEAM: carmustina, etopósido, citarabina y melfalán; o CBV: ciclofosfamida, carmustina y etopósido).
Se ha demostrado que el tratamiento con altas dosis de carmustina (especialmente 600 mg/m²) antes del trasplante de células madre hematopoyéticas aumenta el riesgo y la gravedad de la toxicidad pulmonar. Por consiguiente, en pacientes con otros factores de riesgo de toxicidad pulmonar, el uso de carmustina debe considerarse en función del balance riesgo-beneficio.
Tras la administración de altas dosis de carmustina, aumenta el riesgo y la gravedad de infecciones, toxicidad cardiaca, hepática, gastrointestinal y renal, enfermedades del sistema nervioso, así como trastornos electrolíticos (hipopotasemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia).
Los pacientes con enfermedades concomitantes y con un estadio avanzado de la enfermedad tienen un mayor riesgo de presentar eventos adversos. Esto debe tenerse especialmente en cuenta en pacientes de edad avanzada.
La función hepática y renal debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y monitorizarse regularmente durante el mismo (ver punto 4.8).
La colitis neutropénica puede presentarse como un evento adverso relacionado con la terapia tras la administración de agentes quimioterapéuticos.
La carmustina ha demostrado tener actividad carcinogénica en ratas y ratones a dosis inferiores a la dosis recomendada en humanos basada en la superficie corporal (ver punto 5.3).
La toxicidad sobre la médula ósea es un efecto adverso frecuente y grave de la carmustina. Se debe realizar con frecuencia un análisis sanguíneo completo durante al menos seis semanas tras la administración de la dosis del producto. En caso de recuento bajo de plaquetas, leucocitos o eritrocitos circulantes debido a quimioterapia previa o por cualquier otra causa, la dosis debe ajustarse adecuadamente.

• Véase la tabla 1 en el punto 4.2. La función hepática, renal y pulmonar debe controlarse regularmente durante el tratamiento (ver punto 4.8).

Las dosis múltiples del medicamento Carmustine Waymade no deben administrarse con una frecuencia superior a cada seis semanas. La toxicidad de la carmustina sobre la médula ósea es de carácter acumulativo, por lo que debe considerarse un ajuste de la dosis basado en los valores más bajos de los parámetros hematológicos (nadir) tras la administración de dosis previas (ver punto 4.2).
La administración directa de carmustina en la arteria carótida se considera experimental y puede asociarse con toxicidad ocular.
La administración de una dosis de 200 mg/m² a un adulto de 70 kg de peso corporal supondrá una exposición a 109,7 mg/kg de etanol, lo que puede elevar la concentración de alcohol en sangre en aproximadamente 18,3 mg/100 mL. A modo de comparación, en un adulto que bebe una copa de vino o 500 mL de cerveza, la concentración de alcohol en sangre alcanza unos 50 mg/100 mL. La administración concomitante con medicamentos que contengan, por ejemplo, propilenglicol o etanol, puede provocar acumulación de etanol y la aparición de eventos adversos. Dado que este producto se administra generalmente mediante perfusión lenta durante 6 horas, el efecto del alcohol puede quedar limitado.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Fenitoína y dexametasona
Cuando se administran quimioterápicos conjuntamente con medicamentos antiepilépticos, debe esperarse una reducción de su eficacia.
Cimetidina
La administración concomitante de cimetidina provoca un aumento retardado, significativo y previsible de la toxicidad de la carmustina (debido a la inhibición del metabolismo de la carmustina).
Digoxina
La administración concomitante con digoxina provoca una reducción retardada, moderada y previsible del efecto de la digoxina (debido a una disminución de la absorción de la digoxina).
Melphalan
La administración concomitante de melphalan conlleva un mayor riesgo de toxicidad pulmonar.

4.6. Efecto sobre la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de su finalización.
Se debe recomendar a los hombres el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con carmustina y durante al menos 6 meses después de su finalización.

Embarazo
No se debe administrar carmustina a pacientes embarazadas. No se ha establecido la seguridad del uso de este producto durante el embarazo, por lo que se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo de efectos tóxicos. La carmustina ha demostrado tener efectos embriotóxicos en ratas y conejos, y efectos teratogénicos en ratas, cuando se administra en dosis equivalentes a las utilizadas en humanos (ver sección 5.3). Si el producto se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma metotrexato, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia
No se sabe si la carmustina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para los recién nacidos o lactantes. El producto Carmustine Waymade está contraindicado durante la lactancia. No se debe iniciar la lactancia durante la administración del producto ni hasta 7 días después de su finalización (ver sección 4.3).

Fertilidad
La carmustina puede alterar la fertilidad en hombres. Se debe informar a los hombres sobre el riesgo potencial de infertilidad y recomendarles obtener asesoramiento sobre fertilidad/planificación familiar antes de iniciar el tratamiento con carmustina.

4.7. Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Carmustine Waymade no tiene efecto o tiene un efecto despreciable sobre la capacidad para conducir
vehículos y manejar máquinas. No obstante, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que la cantidad de alcohol
presente en este medicamento pueda afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y
manejar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
En la siguiente tabla se muestran las reacciones adversas observadas durante el tratamiento con este medicamento, aunque no necesariamente deben tener una relación causal con el mismo.
Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy diversas, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observada en los estudios clínicos puede no reflejar la frecuencia observada en la práctica clínica habitual. Las reacciones adversas se incluyen generalmente si han ocurrido en más del 1 % de los pacientes en la ficha técnica del producto o en estudios clave y (o) si se consideraron clínicamente relevantes. Cuando existen estudios controlados con placebo, las reacciones adversas se incluyen si su frecuencia es ≥5 % mayor en el grupo tratado.

Presentación tabulada de las reacciones adversas
En la siguiente tabla se muestran las reacciones adversas de la carmustina, clasificadas según la clasificación de órganos y sistemas MedDRA y según su frecuencia de aparición, ordenadas por gravedad decreciente, de acuerdo con la siguiente convención:

• muy frecuentes (≥1/10),
• frecuentes (≥1/100 a <1/10),
• poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100),
• raras (≥1/10 000 a <1/1000),
• muy raras (<1/10 000),
• frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad:

Clasificación de sistemas y órganos MedDRA	Frecuencia de aparición	Reacciones adversas
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos)	Frecuente	Leucemia aguda, displasia medular tras el uso prolongado.
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuente	Supresión de la médula ósea.
	Frecuente	Anemia.
Alteraciones del sistema nervioso	Muy frecuente	Ataxia, mareo, cefalea.
	Frecuente	Encefalopatía (durante el tratamiento con dosis altas y limitando la dosis).
	Frecuencia desconocida	Dolores musculares, estado epiléptico, convulsiones, crisis tipo "gran mal".
Alteraciones oculares	Muy frecuente	Efecto tóxico en los ojos, enrojecimiento transitorio de la conjuntiva y visión borrosa debido a hemorragias retinianas.
Alteraciones cardíacas	Muy frecuente	Hipotensión debido al contenido de alcohol en el vehículo (durante el tratamiento con dosis altas).
	Frecuencia desconocida	Taquicardia
Alteraciones vasculares	Muy frecuente	Flebitis.
	Raro	Enfermedad tromboembólica venosa (durante el tratamiento con dosis altas).
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Muy frecuente	Toxicidad pulmonar, fibrosis intersticial (durante el tratamiento prolongado y con dosis acumulada)* Infección pulmonar.
	Raro	Fibrosis intersticial (durante el tratamiento con dosis bajas).
Alteraciones gastrointestinales	Muy frecuente	Potencial para provocar vómitos. Náuseas y vómitos – intensificados.
	Frecuente	Anorexia, estreñimiento, diarrea, estomatitis.
Alteraciones hepáticas y biliares	Frecuente	Hepatotoxicidad, reversible, retardada hasta 60 días tras la administración del medicamento (durante el tratamiento con dosis altas y limitando la dosis), manifestada por: elevación reversible de los niveles de bilirrubina, elevación reversible de la actividad de la fosfatasa alcalina, elevación reversible de la actividad de AST (AspAT).
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Dermatitis tras la aplicación local, que disminuye con concentraciones más bajas del producto, cambios de coloración, transitorios, en caso de contacto accidental con la piel.
	Frecuente	Alopecia, sofocos (debido al contenido de alcohol en el vehículo; más intensos si la administración dura <1–2 h), reacción en el lugar de inyección.
	Frecuencia desconocida	Riesgo de extravasación: sustancia que provoca formación de ampollas.
Alteraciones renales y urinarias	Raro	Toxicidad renal.
Alteraciones del sistema reproductivo y de las mamas	Raro	Ginecomastia.
	Frecuencia desconocida	Infertilidad, teratogénesis.
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	Frecuencia desconocida	Alteraciones electrolíticas (hipokaliemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia)

* Se ha notificado un aumento del riesgo de toxicidad pulmonar tras el tratamiento con regímenes de acondicionamiento y tras el trasplante de células madre hematopoyéticas en mujeres. Hasta la fecha, el riesgo aumentado se ha descrito para el tratamiento en sí, incluyendo regímenes de acondicionamiento sin carmustina (por ejemplo, irradiación corporal total [TBI] o busulfán-ciclofosfamida) o con carmustina (quimioterapia BEAM: carmustina, etopósido, citarabina y melfalán o CBV: ciclofosfamida, carmustina y etopósido).

Descripción de algunos efectos adversos seleccionados:

Supresión de la médula ósea
La supresión de la médula ósea ocurre muy frecuentemente, comenzando entre los 7 y 14 días tras la administración del medicamento y remitiendo entre los 42 y 56 días posteriores. La supresión de la médula ósea es dependiente de la dosis y de la dosis acumulada; a menudo presenta un curso bifásico.

Trastornos del sistema respiratorio, tórax y mediastino
Fibrosis pulmonar (con desenlace fatal), infiltrados pulmonares.
Se ha observado toxicidad pulmonar en un porcentaje de pacientes de hasta el 30%. En los casos en que la toxicidad pulmonar comienza tempranamente (dentro de los 3 años tras el tratamiento), se han presentado infiltrados pulmonares y (o) fibrosis pulmonar, en algunos casos con desenlace fatal. Los pacientes tenían edades comprendidas entre 22 meses y 72 años. Los factores de riesgo incluyen el tabaquismo, enfermedades respiratorias preexistentes, alteraciones previas en estudios radiológicos, irradiación secuencial o simultánea del tórax y el uso concomitante de otros medicamentos que pueden causar daño pulmonar. La frecuencia de aparición de efectos adversos probablemente está relacionada con la dosis; las dosis acumuladas de 1200–1500 mg/m² se han asociado con un mayor riesgo de fibrosis pulmonar. Durante el tratamiento, deben realizarse periódicamente pruebas de función pulmonar (FVC, DLCO). Los pacientes con un valor basal de la capacidad vital forzada o de la capacidad difusora del monóxido de carbono (DLCO) inferior al 70% del valor esperado están expuestos a un riesgo particular.

En pacientes que recibieron carmustina durante la infancia o la adolescencia, se han descrito casos de fibrosis pulmonar muy tardía (hasta 17 años tras el tratamiento).

Un seguimiento a largo plazo de 17 pacientes que sobrevivieron a tumores cerebrales en la infancia mostró que 8 de ellos desarrollaron fibrosis pulmonar. Dos de estos 8 casos fatales ocurrieron durante los primeros 3 años del tratamiento, y 6 ocurrieron entre 8 y 13 años tras el tratamiento. La mediana de edad de los pacientes que fallecieron durante el tratamiento fue de 2,5 años (1–12 años), y la mediana de edad de los que sobrevivieron mucho tiempo tras el tratamiento fue de 10 años (5–16 años). Todos los pacientes menores de 5 años en el momento del tratamiento fallecieron por fibrosis pulmonar; ni la dosis de carmustina ni la dosis adicional de vincristina ni la irradiación de la columna vertebral tuvieron impacto sobre el riesgo de muerte.

En todos los demás pacientes incluidos en el seguimiento se diagnosticó fibrosis pulmonar. No debe administrarse carmustina a niños ni adolescentes menores de 18 años — véase el apartado 4.3.

La toxicidad pulmonar también se ha observado tras la comercialización del medicamento, en forma de casos de neumonía y enfermedad pulmonar intersticial. La neumonía se ha observado tras la administración de dosis >450 mg/m², y la enfermedad pulmonar intersticial tras tratamiento prolongado y tras dosis acumuladas >1400 mg/m².

Posibilidad de provocar vómitos
El riesgo de vómitos es alto tras la administración de dosis >250 mg/m² y de moderado a alto tras dosis ≤250 mg/m². Las náuseas y los vómitos son intensos y aparecen entre 2 y 4 horas tras la administración del medicamento, persistiendo durante 4 a 6 horas.

Toxicidad renal
La toxicidad renal es rara, pero puede ocurrir con dosis acumuladas <1000 mg/m².

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Tras la autorización del medicamento, es importante notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier sospecha de reacción adversa a través del Departamento de Vigilancia de Reacciones Adversas a Medicamentos del Instituto Regulador de Productos Medicinales, Productos Médicos y Biocidas, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Varsovia, Tel.: + 48 22 49 21 301, Fax: + 48 22 49 21 309, Página web: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Las reacciones adversas también pueden notificarse al titular del medicamento.

4.9. Sobredosificación

El síntoma principal de intoxicación es la supresión de la médula ósea. Además, pueden presentarse los siguientes efectos adversos graves: necrosis hepática, neumonitis intersticial, encefalitis y mielitis.
No existe antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Medicamento antineoplásico, agentes alquilantes, derivados de nitrosourea, código ATC: L01AD01

Mecanismo de acción
La carmustina es un fármaco antineoplásico no específico que actúa en distintas fases del ciclo celular y ejerce un efecto citotóxico sobre el tumor mediante múltiples mecanismos. Como agente alquilante, puede alquilarse en sitios reactivos de las nucleoproteínas, alterando así la síntesis de ADN y ARN y la reparación del ADN. Es capaz de formar enlaces cruzados entre las cadenas de ADN, lo que impide la replicación y la transcripción del ADN. Asimismo, se sabe que la carmustina puede carbamoilar residuos de lisina en las proteínas, provocando la inactivación irreversible de enzimas, incluida la glutatión reductasa. Generalmente, se considera que la actividad carbamoilante de la carmustina es menos significativa que su actividad alquilante en su acción antineoplásica, aunque la carbamoilación podría inhibir los procesos de reparación del ADN.

Efecto farmacodinámico
Los efectos antineoplásicos y tóxicos de la carmustina podrían estar relacionados con sus metabolitos. La carmustina y otros derivados de nitrosourea similares son inestables en soluciones acuosas y se descomponen espontáneamente en compuestos intermedios reactivos, capaces de alquilación y carbamoilación. Se considera que los compuestos intermedios alquilantes son responsables del efecto antineoplásico de la carmustina. Sin embargo, existe controversia sobre el papel de los compuestos intermedios carbamoilantes como mediadores de los efectos biológicos de los derivados de nitrosourea. Por un lado, se ha observado que su actividad carbamoilante contribuye a las propiedades citotóxicas de los fármacos parentales mediante la inhibición de enzimas de reparación del ADN. Por otro lado, se considera que los compuestos carbamoilantes podrían mediar ciertos efectos tóxicos de la carmustina.
La carmustina atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica debido a su carácter lipofílico.

Niños y adolescentes
El medicamento Carmustine Waymade no debe administrarse en niños y adolescentes debido al alto riesgo de toxicidad pulmonar.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Distribución
La carmustina se descompone rápidamente tras la administración intravenosa; ya a los 15 minutos no se detecta la sustancia sin modificar. Debido a su buena solubilidad en lípidos y a la falta de ionización a pH fisiológico, la carmustina atraviesa muy bien la barrera hematoencefálica. El nivel de radioactividad en el líquido cefalorraquídeo es al menos un 50% más alto que el medido al mismo tiempo en el plasma. La cinética de la carmustina en humanos se caracteriza por un modelo de dos compartimentos. Tras una infusión intravenosa de 1 hora de duración, la concentración de carmustina en plasma disminuye de forma bifásica. El período de semivida α es de 1–4 minutos, y el período de semivida β es de 18–69 minutos.
Metabolismo
Se considera que los metabolitos de la carmustina son responsables de su actividad antineoplásica y de su toxicidad.
Eliminación
Aproximadamente el 60–70% de la dosis total se elimina por orina en un plazo de 96 horas, y alrededor del 10% como CO₂ a través de las vías respiratorias. El destino del resto no está especificado.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La carmustina mostró efectos embriotóxicos y teratógenos en ratas y efectos embriotóxicos en conejos a dosis equivalentes a las utilizadas en humanos. La carmustina alteró la fertilidad en machos de rata a dosis superiores a las utilizadas en humanos. La carmustina mostró efectos carcinógenos a dosis clínicamente relevantes en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Polvo
El producto no contiene excipientes.
Disolvente
Etanol anhidro.

6.2. Incompatibilidades farmacéuticas

Compatibilidad/Incompatibilidad con los envases
La solución intravenosa es inestable en envases de cloruro de polivinilo. La solución de carmustina
solo debe administrarse a partir de frascos de vidrio o envases de polipropileno.
No mezclar el medicamento con otros medicamentos, salvo los mencionados en el
punto 6.6.

6.3. Periodo de validez

Frasco no abierto
3 años.
Después de la reconstrucción y dilución
Después de la reconstrucción de acuerdo con las recomendaciones, Carmustina Waymade es estable durante
24 horas, siempre que se conserve a una temperatura de 2 °C - 8 °C en un recipiente de vidrio
impermeable a la luz.
La solución reconstruida debe diluirse utilizando 500 mL de solución de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) o solución de dextrosa 50 mg/mL (5%) en un recipiente de vidrio o polipropileno. Debe conservarse a temperatura ambiente, protegida de la luz y utilizada dentro de las 4 horas. Estas soluciones también son estables durante 24 horas, siempre que se conserven a una temperatura de 2 °C – 8 °C, y adicionalmente durante 6 horas a temperatura ambiente, siempre que se protejan de la luz.
Dado el riesgo de contaminación microbiana del producto, debe administrarse inmediatamente, salvo que el método de apertura / reconstrucción / dilución excluya dicho riesgo.
Si el producto no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable del tiempo y las condiciones de almacenamiento.

6.4. Precauciones especiales durante el almacenamiento

Conservar en nevera (2°C – 8°C). No congelar.
Los viales con el polvo y el disolvente deben conservarse en su envase exterior de cartón para protegerlos de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento después de la reconstitución y dilución adicional, ver el apartado 6.3.

6.5. Tipo y contenido del envase

Polvo:
Vial de vidrio tipo I, de vidrio naranja (30 mL) con tapón gris de 20 mm de goma de bromobutil y cierre tipo flip-off.
Solvente:
Vial de vidrio tipo I, incoloro (5 mL) con tapón gris de 13 mm de goma de clorobutil y cierre tipo flip-off.
Un envase contiene un vial con 100 mg de polvo concentrado para perfusión y un vial con 3 mL de solvente.

6.6. Precauciones especiales relativas a la eliminación y la preparación del medicamento para su uso
El medicamento que contiene carmustina en forma de polvo para concentrado de solución para perfusión no contiene sustancias conservantes y no está destinado a su uso en viales multidosis. La reconstrucción y la dilución adicional deben realizarse en condiciones asépticas.

El producto liofilizado congelado no contiene conservantes y está destinado exclusivamente para uso único. El liofilizado puede presentarse en forma de escamas secas o de masa seca sólida. La presencia de una capa aceitosa puede indicar que el medicamento ha sufrido una descongelación. Dichos productos no deben utilizarse debido al riesgo de haber superado la temperatura de 30°C. No debe utilizarse ningún medicamento que presente esta característica. En caso de duda sobre si el producto ha permanecido en condiciones adecuadas de refrigeración, deben inspeccionarse inmediatamente todos los viales del estuche. Para verificarlo, se debe colocar el vial bajo una luz brillante.

Reconstrucción y dilución para uso en perfusión
Disolver 100 mg de carmustina liofilizada en polvo en 3 mL del solvente estéril refrigerado suministrado en el envase (etanol anhidro). La carmustina debe disolverse completamente en etanol antes de añadir agua para inyección estéril. A continuación, añadir asepticamente 27 mL de agua para inyección estéril a la solución alcohólica. Mezclar cuidadosamente la solución básica obtenida hasta completar un volumen total de 30 mL. La reconstrucción realizada según las recomendaciones produce una solución transparente (incolora o ligeramente amarilla).

Antes de usar los viales con la sustancia reconstruida, debe comprobarse si se han formado cristales. En tal caso, pueden disolverse calentando el vial hasta temperatura ambiente y agitándolo suavemente. Tras la reconstrucción, la carmustina Waymade es estable durante 24 horas siempre que se conserve a una temperatura de 2°C - 8°C en un recipiente de vidrio opaco a la luz.

La solución reconstruida debe diluirse posteriormente utilizando 500 mL de solución de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) o solución de dextrosa 50 mg/mL (5%). La solución reconstruida y diluida (es decir, la solución lista para su uso) debe agitarse durante al menos 10 segundos antes de la administración. La solución lista para usar debe conservarse a temperatura ambiente en un recipiente opaco a la luz, hecho de vidrio o polipropileno, y debe utilizarse dentro de las 4 horas siguientes. Estas soluciones también son estables durante 24 horas si se conservan a 2°C – 8°C y, adicionalmente, durante 6 horas a temperatura ambiente, siempre que se protejan de la luz.

La solución reconstruida y diluida (es decir, la solución lista para usar) debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión que dure entre 1 y 2 horas. La perfusión debe realizarse utilizando bolsas de polietileno que no contengan PVC. Para la administración del medicamento solo deben utilizarse recipientes adecuados de vidrio o polipropileno. Debe asegurarse que los recipientes de polipropileno no contengan PVC ni DEHP. La carmustina tiene un punto de fusión bajo (30,5°C – 32,0°C o 86,9°F – 89,6°F). La exposición del medicamento a esta temperatura (o superior) provocará su licuefacción y la formación de una capa aceitosa en los viales, lo que indica la degradación de la sustancia; en tal caso, los viales deben desecharse.

La administración de la perfusión de Karmustyna Waymade en un tiempo más corto puede provocar un fuerte dolor y sensación de ardor en el lugar de inyección. El sitio de inyección debe vigilarse durante todo el tiempo de administración del medicamento (ver punto 4.2).

Debe seguirse las recomendaciones relativas al manejo seguro de medicamentos citostáticos y su eliminación.
Todos los restos no utilizados del producto o sus desechos deben eliminarse de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DEL AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Ámsterdam,
Países Bajos

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Fecha de primera autorización de comercialización:

10. FECHA DE LA APROBACIÓN O MODIFICACIÓN PARCIAL DEL TEXTO

FICHA TÉCNICA

Prospecto: Información para el usuario

Carmustine Waymade
100 mg, polvo y disolvente para concentrado de solución para perfusión
carmustina
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

• Conserve este prospecto, ya que puede volver a consultarlo.
• Si tiene alguna duda, debe consultar con su médico, farmacéutico o enfermera.
• Si se le presentara algún efecto adverso, incluyendo aquellos no mencionados en este prospecto, debe informar a su médico o enfermera. Véase el apartado 4.

Índice del prospecto:

1. Qué es Carmustine Waymade y para qué se utiliza
2. Qué debe saber antes de usar Carmustine Waymade
3. Cómo usar Carmustine Waymade
4. Posibles efectos adversos
5. Cómo conservar Carmustine Waymade
6. Contenido del envase y otra información

1. ¿Qué es el medicamento Carmustine Waymade y para qué se utiliza?

Carmustine Waymade es un medicamento que contiene carmustina como principio activo. La carmustina pertenece al grupo de medicamentos antineoplásicos denominados derivados de la nitrosourea, que actúan ralentizando el crecimiento de las células tumorales.
La carmustina es eficaz en el tratamiento de los siguientes tumores malignos, en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antineoplásicos u otros tratamientos (radioterapia, intervención quirúrgica):

• Tumores cerebrales (glioblastoma multiforme, gliomas del tronco encefálico, meduloblastoma, astrocitoma y ependimoma) y metástasis cerebrales;
• Tratamiento de segunda línea en linfoma no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin;
• Como tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en enfermedades hematológicas malignas (enfermedad de Hodgkin/linfoma no Hodgkin);
• Mieloma múltiple (neoplasia maligna que se desarrolla en la médula ósea) – en combinación con un glucocorticosteroide como la prednisona.

2. Información importante antes de utilizar Carmustine Waymade

Cuándo no debe utilizarse el medicamento Carmustine Waymade:

• si el paciente tiene alergia a la carmustina o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (indicados en el apartado 6);
• si el paciente presenta alteraciones en la formación de células sanguíneas en la médula ósea, que se manifiestan por una disminución del número de plaquetas, glóbulos blancos (leucocitos) o glóbulos rojos (eritrocitos), provocada por quimioterapia u otras causas;
• si el paciente tiene un trastorno grave de la función renal;
• en niños y adolescentes;
• si la paciente está embarazada o en periodo de lactancia.

Advertencias y precauciones
Antes de iniciar el tratamiento con Carmustine Waymade, debe hablar con su médico, farmacéutico o enfermera.
El principal efecto adverso de este medicamento es la supresión retardada de la médula ósea, que puede manifestarse por fatiga, hemorragias en la piel y membranas mucosas, así como infecciones y fiebre debido a alteraciones en la sangre. Por este motivo, su médico controlará periódicamente el recuento sanguíneo semanalmente durante al menos 6 semanas tras la administración de la dosis. Los ciclos de tratamiento con Carmustine Waymade no se administrarán con una frecuencia superior a cada 6 semanas, cuando se sigan las dosis recomendadas. Su médico comprobará el recuento sanguíneo antes de cada administración del medicamento.
Antes de iniciar el tratamiento, se realizarán análisis para evaluar la función hepática, pulmonar y renal, que se repetirán regularmente durante el tratamiento.
Dado que el uso de Carmustine Waymade puede provocar daño pulmonar, antes del inicio del tratamiento se realizará una radiografía de tórax y pruebas de función pulmonar (véase también el apartado "Posibles efectos adversos").
El tratamiento con dosis elevadas de Carmustine Waymade (hasta 600 mg/m²) solo se utiliza en combinación con un posterior trasplante de células madre. Las dosis elevadas pueden aumentar el riesgo y la gravedad de efectos tóxicos en los pulmones, riñones, hígado, corazón, sistema digestivo, así como infecciones y alteraciones del equilibrio electrolítico (bajos niveles de potasio, magnesio y fósforo en sangre).
El dolor abdominal (colitis neutropénica) puede presentarse como un efecto adverso relacionado con el tratamiento, tras la administración de agentes quimioterapéuticos.
Su médico le informará sobre la posibilidad de daño pulmonar y reacciones alérgicas, así como sobre sus síntomas. En caso de presentarse tales síntomas, debe ponerse en contacto inmediatamente con su médico (véase el apartado 4).

Niños y adolescentes
Carmustine Waymade no debe administrarse a niños ni adolescentes menores de 18 años.

Carmustine Waymade y otros medicamentos
Debe informar a su médico o farmacéutico sobre todos los medicamentos que esté tomando actualmente, haya tomado recientemente o pueda tomar en el futuro, incluyendo medicamentos sin receta, tales como:

• Fenitoína, utilizada en el tratamiento de la epilepsia;
• Dexametasona, utilizada como antiinflamatorio y supresor del sistema inmunitario;
• Cimetidina, utilizada en problemas estomacales como la dispepsia;
• Digoxina, utilizada en casos de arritmia cardíaca;
• Melfalano, un medicamento antineoplásico.

Uso de Carmustine Waymade con alcohol
La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede alterar el efecto de otros medicamentos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Si la paciente está embarazada o en periodo de lactancia, sospecha que podría estar embarazada o planea quedarse embarazada, debe consultar a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Embarazo y fertilidad
No debe utilizarse Carmustine Waymade durante el embarazo, ya que podría tener efectos perjudiciales sobre el feto. Por lo general, no se debe administrar este medicamento a mujeres embarazadas. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente debe ser consciente de los posibles riesgos para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo durante el tratamiento con este medicamento y durante al menos 6 meses después de finalizarlo.
Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con Carmustine Waymade y durante al menos 6 meses después de finalizarlo, con el fin de evitar el embarazo en sus parejas.

Lactancia
No se debe amamantar durante la administración de este medicamento ni durante los 7 días posteriores al tratamiento. No puede descartarse el riesgo para los recién nacidos o lactantes.

Conducción y uso de máquinas
Carmustine Waymade no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. Sin embargo, debe consultar con su médico antes de conducir o manejar herramientas o máquinas, ya que la cantidad de alcohol presente en este medicamento podría afectar dicha capacidad.

Carmustine Waymade contiene etanol anhidro (alcohol)
Un vial de este medicamento contiene 2,4 g de alcohol (etanol), lo que equivale a 7,68 g en la dosis máxima (320 mg). El contenido de alcohol en la dosis máxima (200 mg/m² en pacientes con un peso corporal de 70 kg) equivale al contenido de alcohol en 192 ml de cerveza o 76,8 ml de vino.
El medicamento se administra generalmente lentamente durante 6 horas, lo que puede ayudar a reducir el efecto del alcohol.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede afectar la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria, pudiendo influir en la evaluación de situaciones y en la rapidez de reacción.
Los pacientes con epilepsia o enfermedades hepáticas deben consultar a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.
La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar el efecto de otros medicamentos. Si está tomando otros medicamentos, consulte a su médico o farmacéutico.
Las pacientes embarazadas deben consultar a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.
Las personas con dependencia al alcohol deben consultar a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.

3. Cómo utilizar Carmustine Waymade

Carmustine Waymade siempre será administrado por personal médico con experiencia en el manejo de medicamentos antineoplásicos.
Este medicamento está indicado exclusivamente para perfusión intravenosa.

Adultos
La dosis depende del estado de salud, la superficie corporal y la respuesta al tratamiento. El medicamento generalmente se administra no más frecuentemente que cada 6 semanas.
La dosis recomendada de Carmustine Waymade en monoterapia para pacientes previamente no tratados es de 150 a 200 mg/m² por vía intravenosa cada 6 semanas.
El medicamento puede administrarse en una única dosis o dividirse en infusiones diarias de 75 a 100 mg/m² durante dos días consecutivos.
La dosificación también dependerá de si Carmustine Waymade se administra junto con otros medicamentos antineoplásicos.
Las dosis se ajustarán según la respuesta del paciente al tratamiento.
La dosis recomendada de Carmustine Waymade administrada por vía intravenosa en combinación con otros agentes quimioterápicos antes del trasplante de células madre hematopoyéticas es de 300 – 600 mg/m².

Para evitar efectos tóxicos sobre la médula ósea, se realizarán frecuentes controles de la morfología sanguínea y la dosis se ajustará si fuera necesario.

Vía de administración
Después de la disolución y dilución, Carmustine Waymade se administra por vía intravenosa en perfusión durante una a dos horas, protegiéndolo de la luz.
La duración de la perfusión no debe ser inferior a una hora, ya que de lo contrario podrían presentarse escozor o dolor en el lugar de administración.
El sitio de administración será vigilado durante la perfusión.
La duración del tratamiento será determinada por el médico y puede variar entre pacientes.

Administración de una dosis mayor que la recomendada de Carmustine Waymade
Dado que el medicamento será administrado por un médico o enfermera, es poco probable que se produzca una dosis incorrecta.
Sin embargo, debe informarse al médico o enfermera si existen dudas sobre la cantidad de medicamento recibida.

Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte con su médico, farmacéutico o enfermera.

4. Posibles efectos adversos

Como todos los medicamentos, este producto puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los padecerán.
Debe informar inmediatamente a su médico o enfermero si aparece alguno de los siguientes síntomas:
respiración silbante, dificultad para respirar, hinchazón de los párpados, la cara o los labios, erupción cutánea o picor
(especially si afectan a todo el cuerpo), así como sensación de desmayo inminente. Estos podrían ser
síntomas de una reacción alérgica grave.
El medicamento Carmustine Waymade puede provocar los siguientes efectos adversos:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

• Mielosupresión retardada (disminución del número de glóbulos sanguíneos producidos por la médula ósea), lo que puede aumentar la probabilidad de infecciones si disminuye el número de glóbulos blancos;
• Ataxia (falta de coordinación voluntaria de los movimientos musculares);
• Mareos;
• Cefalea;
• Enrojecimiento ocular transitorio, visión borrosa debido a hemorragia retiniana;
• Hipotensión arterial (descenso de la presión sanguínea);
• Flebitis asociada a dolor, hinchazón, enrojecimiento y sensibilidad a la palpación;
• Trastornos respiratorios (afectación pulmonar) relacionados con dificultad para respirar; Este medicamento puede causar daño pulmonar grave (potencialmente mortal). El daño pulmonar puede presentarse varios años después del tratamiento. Debe informar inmediatamente a su médico si el paciente presenta alguno de los siguientes síntomas: disnea, tos persistente, dolor en el pecho, debilidad o fatiga continuas;
• Náuseas y vómitos intensos;
• En caso de contacto del medicamento con la piel: dermatitis;
• El contacto accidental con la piel puede provocar una decoloración transitoria (oscurecimiento de la zona de la piel o de las uñas).

Frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 10 personas):

• Leucemias agudas y displasias medulares (desarrollo anormal de la médula ósea). Los síntomas posibles incluyen: sangrado de encías, dolor óseo, fiebre, infecciones frecuentes, hemorragias nasales frecuentes o intensas, bultos causados por ganglios linfáticos inflamados en el cuello o sus alrededores, axilas, abdomen o ingle, palidez de la piel, disnea, debilidad, fatiga o disminución general de energía;
• Anemia (disminución del número de glóbulos rojos en sangre);
• Encefalopatía (enfermedad cerebral). Los síntomas posibles incluyen: debilidad muscular localizada, incapacidad para tomar decisiones o mala concentración, temblores musculares involuntarios, temblor, dificultad para hablar o tragar, convulsiones;
• Anorexia;
• Estreñimiento;
• Diarrea;
• Inflamación de la boca y labios;
• Toxicidad hepática reversible en caso de tratamiento con altas dosis. Este trastorno puede provocar un aumento de la actividad de las enzimas hepáticas y de la concentración de bilirrubina (parámetros medidos en análisis de sangre);
• Alopecia (pérdida de cabello);
• Enrojecimiento de la piel;
• Reacciones en el lugar de inyección.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 1.000 personas):

• Enfermedad veno-oclusiva (obstrucción progresiva de las venas), que se manifiesta por el bloqueo de venas muy pequeñas (microscópicas) en el hígado. Los síntomas posibles incluyen: acumulación de líquido en el abdomen, bazo agrandado, hemorragia grave del esófago, coloración amarillenta de la piel y de la esclerótica de los ojos;
• Problemas respiratorios debidos a fibrosis intersticial (al usar dosis más bajas);
• Enfermedades renales;
• Ginecomastia (aumento del tamaño de las mamas en hombres).

Frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles):

• Dolor muscular;
• Convulsiones, incluido estado epiléptico;
• Daño tisular debido a extravasación en el lugar de administración del medicamento;
• Infertilidad;
• Se ha demostrado que la carmustina tiene efectos perjudiciales sobre el desarrollo del feto;
• Trastornos electrolíticos (y desequilibrio electrolítico (bajos niveles de potasio, magnesio y fósforo en sangre)).

Notificación de efectos adversos
Si el paciente presenta cualquier efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, debe informar a su médico o enfermero. Los efectos adversos pueden notificarse directamente al Departamento de Vigilancia de Reacciones Adversas de Productos Medicamentos del Instituto de Registro de Productos Medicamentosos, Productos Médicos y Productos Biocidas, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Varsovia, Tel.: + 48 22 49 21 301, Fax: + 48 22 49 21 309, Página web: https://smz.ezdrowie.gov.pl .
Gracias a la notificación de efectos adversos, se puede recopilar más información sobre la seguridad del medicamento.
Los efectos adversos también pueden notificarse al titular del permiso de comercialización.

5. Cómo conservar el medicamento Carmustine Waymade

El medicamento será conservado por el médico o por otro profesional sanitario.
Mantener el medicamento en un lugar visible y fuera del alcance de los niños.
No utilizar este medicamento después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta y en el estuche con la leyenda EXP. La fecha de caducidad es el último día del mes indicado.
Conservar en nevera (2°C – 8°C). No congelar.
Ambos viales (el del principio activo y el del disolvente) deben mantenerse en el envase exterior de cartón para protegerlos de la luz.

Después de la reconstitución y dilución
Después de la reconstitución, la Carmustina Waymade es estable durante 24 horas siempre que se conserve a una temperatura de 2°C – 8°C en un recipiente de vidrio opaco a la luz.
La solución reconstituida debe diluirse utilizando 500 mL de solución de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) o solución de dextrosa 50 mg/mL (5%) en un recipiente de vidrio o polipropileno. Debe conservarse a temperatura ambiente, protegida de la luz y utilizada dentro de las 4 horas siguientes.
Estas soluciones también son estables durante 24 horas si se conservan a 2°C – 8°C y, adicionalmente, durante 6 horas a temperatura ambiente, siempre que estén protegidas de la luz.

Dado el riesgo de contaminación microbiana del producto, debe administrarse inmediatamente, salvo que el procedimiento de apertura / reconstitución / dilución excluya dicho riesgo.
Si el producto no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento.

No tire los medicamentos por el inodoro ni por el desagüe ni junto con los residuos domésticos. Consulte con su farmacéutico o médico cómo eliminar correctamente los medicamentos para proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase y otra información

Qué contiene el medicamento Carmustine Waymade
La sustancia activa es carmustina.
Cada vial de polvo para la preparación de un concentrado de solución para perfusión contiene 100 mg de carmustina.
Tras la reconstrucción y dilución, 1 mL de solución contiene 3,3 mg de carmustina.

• Sustancias auxiliares:
• Polvo: El producto no contiene sustancias auxiliares.
• Disolvente: Etanol anhidro.

Aspecto del medicamento Carmustine Waymade y contenido del envase
Un envase de Carmustine Waymade (polvo y disolvente para preparar un concentrado de solución para perfusión) contiene un vial con 100 mg de carmustina en polvo y un vial con 3 mL de disolvente (etanol anhidro).
El polvo tiene la forma de escamas liofilizadas de color amarillo pálido o de una masa sólida, contenida en un vial de vidrio naranja.
El disolvente es un líquido transparente e incoloro contenido en un vial de vidrio transparente.
Escamas liofilizadas de color amarillo pálido o masa sólida destinadas a la reconstrucción.
Aspecto de la solución: la solución reconstruida es transparente e incolora o de color amarillo claro.
Polvo: Vial de vidrio tipo I, de vidrio naranja (30 mL), con tapón gris de 20 mm de goma bromobutilo y cierre tipo "flip-off".
Disolvente: Vial de vidrio tipo I (5 mL) de vidrio incoloro, con tapón gris de 13 mm de goma clorobutilo y cierre tipo "flip-off".

Titular del permiso de comercialización y Fabricante
Titular del permiso de comercialización
Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Ámsterdam,
Países Bajos
[email protected]

Fabricante
Drehm Pharma GmbH
Grünbergstraße 15/3/3,
Viena, 1120, Austria

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Información destinada exclusivamente al personal médico profesional:

A continuación se presenta una breve descripción del procedimiento de preparación y/o administración, incompatibilidades farmacéuticas, dosificación del medicamento, sobredosis o acciones requeridas relacionadas con la monitorización, así como con los análisis de laboratorio, basada en la ficha técnica actual del medicamento.
El medicamento Carmustine Waymade, polvo para concentrado para solución para perfusión, no contiene sustancias conservantes y no está destinado al uso en viales multidosis. La reconstrucción y la dilución adicional deben realizarse en condiciones asépticas.
Si se siguen las condiciones recomendadas de almacenamiento, se puede evitar la degradación de las sustancias contenidas en el vial sin abrir hasta la fecha de caducidad indicada en el envase.
El producto liofilizado no contiene sustancias conservantes y está destinado únicamente para uso individual. El liofilizado puede presentarse en forma de escamas secas o de masa seca solidificada. La presencia de una capa aceitosa puede indicar que el medicamento ha sufrido fusión. Dichos productos no son aptos para su uso debido al riesgo de haber superado los 30°C. No debe utilizarse este medicamento. En caso de duda sobre si el producto ha permanecido en condiciones adecuadas de refrigeración, deben inspeccionarse inmediatamente todos los viales del estuche. Para su verificación, coloque el vial bajo luz brillante.

Reconstrucción y dilución del polvo para concentrado para solución para perfusión:
Disuelva 100 mg de Carmustina Waymade en polvo para concentrado para solución para perfusión en 3 mL del diluyente estéril refrigerado suministrado en el envase (etanol anhidro). La carmustina debe disolverse completamente en etanol anhidro antes de añadir agua estéril para inyección. A continuación, añada asepticamente 27 mL de agua estéril para inyección a la solución alcohólica. Mezcle cuidadosamente la solución base de 30 mL.
La reconstrucción realizada según las recomendaciones produce una solución transparente (incolora o ligeramente amarilla).
Antes de usar los viales con la sustancia reconstruida, compruebe si se han formado cristales. En tal caso, pueden disolverse calentando el vial hasta temperatura ambiente y agitándolo suavemente. Tras la reconstrucción, la Carmustina Waymade es estable durante 24 horas, siempre que se conserve a una temperatura de 2°C - 8°C en un recipiente de vidrio opaco a la luz.

La solución reconstruida debe diluirse posteriormente utilizando 500 mL de solución de cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) o solución de dextrosa 50 mg/mL (5%). La solución reconstruida y diluida (es decir, la solución lista para su uso) debe agitarse durante al menos 10 segundos antes de la administración. La solución lista para usar debe almacenarse a temperatura ambiente en un recipiente opaco a la luz, de vidrio o polipropileno, y utilizarse dentro de las 4 horas siguientes. Estas soluciones también son estables durante 24 horas si se conservan a 2°C - 8°C y, adicionalmente, durante 6 horas a temperatura ambiente, siempre que se protejan de la luz.

pH y osmolaridad de las soluciones para perfusión listas para usar:
El valor de pH de las soluciones para perfusión listas para usar oscila entre 4,0 y 6,8.

Vía de administración:
La solución reconstruida y diluida (es decir, la solución lista para usar) debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión que dure entre 1 y 2 horas. La perfusión debe realizarse utilizando bolsas de polietileno libres de PVC. Para la administración de la perfusión solo pueden utilizarse recipientes adecuados de vidrio o polipropileno. Asegúrese de que los recipientes de polipropileno no contengan PVC ni DEHP. La carmustina tiene un punto de fusión bajo (30,5°C – 32,0°C o 86,9°F – 89,6°F). La exposición del medicamento a esta temperatura (o superior) provocará su fusión y la aparición de una capa aceitosa en los viales. Esto indica la degradación de la sustancia; en tal caso, los viales deben desecharse.
La administración de Carmustine Waymade en un tiempo más corto puede provocar intenso dolor y escozor en el lugar de punción. Durante la administración del producto, debe vigilarse cuidadosamente el sitio de perfusión intravenosa.
Debe seguirse las recomendaciones sobre la manipulación segura de medicamentos antineoplásicos y su eliminación.

Dosificación y análisis de laboratorio

Dosis iniciales
La dosis recomendada de Carmustine Waymade en monoterapia para pacientes previamente no tratados es de 150 a 200 mg/m² por vía intravenosa cada 6 semanas. El medicamento puede administrarse en una única dosis o dividirse en perfusiones diarias de 75 a 100 mg/m² durante dos días consecutivos.
Cuando Carmustine Waymade se utiliza en combinación con otros medicamentos con efecto mielosupresor o en pacientes con reserva medular reducida, las dosis deben ajustarse según el perfil hematológico del paciente, como se indica a continuación.

Monitorización y dosis posteriores
El siguiente ciclo de tratamiento con Carmustine Waymade solo puede administrarse cuando los parámetros de hemograma hayan regresado a niveles aceptables (cuenta de plaquetas superior a 100.000/mm³, leucocitos superiores a 4.000/mm³), lo cual suele ocurrir dentro de las seis semanas.
Debe realizarse un control frecuente del hemograma, y no debe administrarse un nuevo ciclo antes de transcurridas seis semanas debido al riesgo de toxicidad hematológica retardada.
Tras la administración de la dosis inicial, las dosis posteriores deben ajustarse según la respuesta hematológica del paciente a la dosis previa, tanto en monoterapia como en terapia combinada con otros medicamentos con efecto mielosupresor. Se sugiere el siguiente esquema orientativo de ajuste de dosis:

Nivel más bajo tras la dosis anterior		Porcentaje de la dosis anterior a administrar
Leucocitos/mm3	Plaquetas sanguíneas/mm3
>4000	>100 000	100%
3000 – 3999	75 000 – 99 999	100%
2000 – 2999	25 000 – 74 999	70%
<2000	<25 000	50%

En los casos en que el valor más bajo tras la administración de la dosis inicial no se encuentre en la misma fila para leucocitos y plaquetas (por ejemplo, recuento de leucocitos >4000 y plaquetas <25.000), deberá aplicarse el valor correspondiente al porcentaje más bajo de la dosis anterior (por ejemplo, recuento de plaquetas <25.000: aplicar como máximo el 50% de la dosis anterior).
No existen limitaciones respecto al período de tratamiento con carmustina. Si la neoplasia permanece incurable o aparecen reacciones adversas graves o no toleradas, el tratamiento con carmustina deberá interrumpirse.
Tratamiento acondicionante previo al trasplante de células madre hematopoyéticas
La carmustina se administra por vía intravenosa en una dosis de 300-600 mg/m² en combinación con otros agentes quimioterápicos a pacientes con enfermedad hematológica maligna, antes del trasplante de células madre hematopoyéticas.
Grupos de pacientes especiales
Niños y adolescentes
No se debe administrar carmustina a niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad de uso.
Personas de edad avanzada
En general, las dosis deben ajustarse con precaución en pacientes de edad avanzada, comenzando especialmente con la dosis más baja del rango recomendado, debido a la mayor frecuencia de alteraciones en la función hepática, renal o cardíaca; también deben considerarse las enfermedades concomitantes y el tratamiento concomitante con otros medicamentos. Dado que en los pacientes de edad avanzada existe una mayor probabilidad de alteraciones en la función renal, debe extremarse la precaución en la selección de la dosis, controlar el coeficiente de filtración glomerular y ajustar adecuadamente la dosis.
Alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal, la dosis del medicamento Carmustina Waymade deberá reducirse si se detecta un descenso del coeficiente de filtración glomerular.
Compatibilidad o incompatibilidad con los envases
La solución intravenosa es inestable en envases de cloruro de polivinilo. No utilizar envases fabricados con PVC. La solución de carmustina solo puede administrarse desde un envase de vidrio o polipropileno. Debe asegurarse que los envases de polipropileno no contengan PVC ni DEHP.
INFORMACIÓN INCLUIDA EN LOS ENVASES EXTERIORES Y ENVASES INMEDIATOS
CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Carmustine Waymade, 100 mg, polvo y disolvente para preparar concentrado de solución para perfusión
carmustina

2. COMPOSICIÓN EN PRINCIPIO ACTIVO

Cada frasco-ampolla con polvo para concentrado de solución para perfusión contiene 100 mg de carmustina.
Tras la reconstrucción y dilución, 1 ml de solución contiene 3,3 mg de carmustina.

3. RELACIÓN DE EXCIPIENTES

Contiene etanol anhidro.
Cada vial del disolvente contiene 3 ml de etanol anhidro (equivalente a 2,37 g).
Más información, ver el prospecto incluido en el envase.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y disolvente para preparar un concentrado de solución para perfusión
1 vial con 100 mg de polvo código: 08720865197173
1 vial con 3 ml de disolvente código: 08720865197173

5. MODO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Exclusivamente para uso individual.
Para administración intravenosa tras la reconstrucción y dilución.
Lea atentamente el contenido del prospecto antes de utilizar el medicamento.

6. ADVERTENCIA RELATIVA AL CONSERVACIÓN DEL MEDICAMENTO

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Conservar en un lugar fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTROS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI FUERA NECESARIO

Producto citotóxico. Tener precaución durante la administración.
Evitar el contacto del concentrado para la preparación de la solución para infusión con la piel.
Puede causar malformaciones congénitas.

8. PRODUCCIÓN Y CADUCIDAD

Fecha de caducidad (EXP)
Después de la reconstrucción/dilución: Periodo de validez del producto tras la reconstrucción: ver prospecto incluido en el envase.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (2°C – 8°C). No congelar.
Conservar ambos frascos en el envase exterior para protegerlos de la luz.

10. MEDIDAS DE PRECAUCIÓN ESPECIALES RELATIVAS A LA ELIMINACIÓN DE MEDICAMENTOS NO UTILIZADOS O DE LOS RESIDUOS QUE PROVENGAN DE ELLOS, SI FUERA APROPIADO

Se deben seguir las recomendaciones relativas a la eliminación segura de medicamentos antineoplásicos.

11. NOMBRE DEL FABRICANTE

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Ámsterdam,
Holanda

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN NÚMEROS DE AUTORIZACIONES PARA LA

COMERCIALIZACIÓN
Autorización nº

13. NÚMERO DE LOTE

Número de lote (Lote)

14. CATEGORÍA GENERAL DE DISPONIBILIDAD

Rpz – Medicamento sujeto a prescripción médica
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN PROPORCIONADA EN SISTEMA BRAILLE
Se ha aceptado la justificación de la ausencia de información en sistema Braille.

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO 2D

Incluye un código 2D que contiene el identificador único.

18. IDENTIFICADOR NO REPETIBLE – DATOS LEGIBLES POR EL HUMANO

PC
SN
NN
INFORMACIÓN EN LOS ENVASES EXTERNOS Y EN LOS ENVASES
INMEDIATOS
FRASCO QUE CONTIENE POLVO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Carmustine Waymade, 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
carmustina

2. COMPOSICIÓN DE LA SUSTANCIA ACTIVA

Cada vial de polvo para preparar concentrado de solución para perfusión contiene 100 mg de carmustina.
Tras la reconstrucción y dilución, 1 ml de solución contiene 3,3 mg de carmustina.
3. LISTA DE LOS EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Polvo para preparar concentrado de solución para perfusión
100 mg

5. MODO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Únicamente para uso individual.
Para administración intravenosa tras la reconstrucción y dilución.
Lea atentamente el prospecto antes de utilizar el medicamento.

6. ADVERTENCIA RELATIVA AL ALMACENAMIENTO DEL MEDICAMENTO

EN UN LUGAR INVISIBLE Y INACCESIBLE PARA LOS NIÑOS
Mantener en un lugar invisible e inaccesible para los niños.

7. OTROS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI FUERA NECESARIO

Producto citotóxico. Tener precaución durante la administración.
Evitar el contacto del concentrado para la preparación de la solución para infusión con la piel.
Puede causar malformaciones congénitas.

8. PRODUCCIÓN Y CADUCIDAD

EXP

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (2°C – 8°C). No congelar.
Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

10. MEDIDAS ESPECIALES DE PRECAUCIÓN RELATIVAS A LA ELIMINACIÓN DE MEDICAMENTOS NO UTILIZADOS O DE RESIDUOS DERIVADOS DE LOS MISMOS, SI FUERA APLICABLE

Se deben seguir las recomendaciones para la eliminación segura de medicamentos antineoplásicos.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

Waymade B.V.
Países Bajos

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
13. NÚMERO DE LOTE
Lote

14. CATEGORÍA GENERAL DE DISPONIBILIDAD

Rpz – Medicamento sujeto a receta médica
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN PROPORCIONADA EN SISTEMA BRAILLE
Se ha aceptado la justificación de la ausencia de información en sistema Braille.

17. IDENTIFICADOR NO REPETIBLE – CÓDIGO 2D

No aplicable

18. IDENTIFICADOR NO REPETIBLE – DATOS LEGIBLES PARA EL HUMANO

No aplicable
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LOS ENVASES EXTERIORES Y EN LOS
ENVASES INMEDIATOS
FRASCO CON DISOLVENTE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Solvente del medicamento Carmustine Waymade
etanol anhidro
iv .

2. COMPOSICIÓN EN PRINCIPIO ACTIVO

Cada vial de disolvente contiene 3 ml de etanol anhidro (equivalente a 2,37 g).

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. MODO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Solo para disolución
Lea el prospecto adjunto para obtener instrucciones sobre el uso del medicamento.

6. ADVERTENCIAS SOBRE EL CONSERVACIÓN DEL MEDICAMENTO

MANTENER FUERA DEL ALCANCE Y DE LA VISTA DE LOS NIÑOS
7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI FUERA NECESARIO
8. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Conservar en nevera (2°C - 8°C). No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

9. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Waymade B.V.
Países Bajos

10. OTROS