Bendamustina Glenmark

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Bendamustine Glenmark, 2,5 mg/ml, polvere per concentrato per soluzione per infusione
Bendamustini hydrochloridum
Leggere attentamente questo foglio prima di usare il medicinale perché contiene informazioni importanti per lei.

• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di rileggerlo.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto esclusivamente per lei. Non lo dia ad altre persone. Potrebbe nuocere a persone anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi.
• Se manifesta qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, informi il medico o il farmacista. Veda il paragrafo 4.

Indice del foglio illustrativo

1. Che cos’è Bendamustine Glenmark e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di usare Bendamustine Glenmark
3. Come usare Bendamustine Glenmark
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Bendamustine Glenmark
6. Contenuto della confezione e altre informazioni

1. Che cos’è Bendamustine Glenmark e a che cosa serve

Bendamustine Glenmark è un medicinale utilizzato nel trattamento di specifiche malattie tumorali (un agente citostatico).
Bendamustine Glenmark viene utilizzato come unico principio attivo (monoterapia) o in associazione con altri medicinali nel trattamento delle seguenti malattie tumorali:

• leucemia linfatica cronica quando non è indicata la chemioterapia in associazione con fludarabina,
• linfomi non-Hodgkin che non hanno risposto o hanno risposto in modo troppo breve a un precedente trattamento con rituximab,
• mieloma multiplo quando non è indicata la chemioterapia contenente talidomide o bortezomib.

2. Cosa deve sapere prima di usare Bendamustine Glenmark
Quando non deve usare Bendamustine Glenmark:

• se è allergico al cloridrato di bendamustina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6);
• durante l’allattamento al seno; se l’uso di Bendamustine Glenmark è necessario in questo periodo, deve interrompere l’allattamento (vedi paragrafo avvertenze e precauzioni durante l’allattamento);
• se ha un grave danno epatico (danno alle cellule funzionali del fegato);
• se ha ittero (colorazione gialla della pelle o della sclera degli occhi) causato da disturbi della funzionalità epatica o da una malattia del sangue;
• se ha gravi disturbi della funzionalità del midollo osseo (depressione midollare) e forti variazioni nel numero di globuli bianchi e piastrine;
• se ha subito un intervento chirurgico esteso nei 30 giorni precedenti l’inizio del trattamento;
• se ha un’infezione, specialmente se accompagnata da una riduzione del numero di globuli bianchi (leucopenia);
• se è stato vaccinato contro la febbre gialla.

Avvertenze e precauzioni
Prima di iniziare a usare Bendamustine Glenmark, ne parli con il medico, il farmacista o l’infermiere.

• in caso di ridotta capacità del midollo osseo di produrre cellule del sangue. Il medico controllerà il numero di globuli bianchi e piastrine prima dell’inizio del trattamento con Bendamustine Glenmark, prima di ogni ciclo successivo e durante le pause tra le somministrazioni.
• in caso di infezione. Si rivolga al medico se manifesta sintomi di infezione, compresa febbre e sintomi respiratori.
• in caso di reazioni cutanee durante il trattamento con Bendamustine Glenmark. Le reazioni cutanee potrebbero peggiorare.
• in caso di comparsa di eruzioni cutanee dolorose, rosse o violacee, che si diffondono e formano bolle e (o) altre lesioni che iniziano a manifestarsi sulle mucose (ad esempio bocca o labbra), specialmente se in precedenza ha manifestato sensibilità alla luce, infezioni delle vie respiratorie (ad esempio bronchite) e (o) febbre.
• in caso di malattia cardiaca concomitante (ad esempio infarto del miocardio, dolore toracico, gravi aritmie).
• se avverte dolore al fianco, presenza di sangue nelle urine o riduzione della diuresi. Se ha una malattia in stadio avanzato, l’organismo potrebbe non essere in grado di eliminare i prodotti derivanti dalla distruzione del tessuto tumorale. Questo è noto come sindrome da lisi tumorale, che può causare disturbi renali e cardiaci entro 48 ore dalla prima dose di Bendamustine Glenmark. Il medico potrà assicurarsi che sia adeguatamente idratato e potrà somministrare altri medicinali per prevenirla.
• in caso di gravi reazioni allergiche o di ipersensibilità. Presti attenzione a eventuali reazioni dopo la prima somministrazione.

Informi immediatamente il medico se, in qualsiasi momento durante o dopo il trattamento, manifesta i seguenti sintomi: perdita di memoria, problemi di pensiero, difficoltà di deambulazione o perdita della vista — potrebbero essere causati da una rara ma grave infezione cerebrale (encefalopatia multifocale progressiva, PML), che può essere fatale.
In caso di comparsa di qualsiasi cambiamento cutaneo sospetto, si rivolga al medico, a causa del rischio aumentato di determinati tipi di cancro della pelle (carcinoma cutaneo non melanoma) durante il trattamento con questo medicinale.
Bambini e adolescenti
Non esiste esperienza clinica nell’uso del cloridrato di bendamustina in bambini e adolescenti.
Bendamustine Glenmark e altri medicinali
Informi il medico o il farmacista di tutti i medicinali che assume attualmente o recentemente, o che intende assumere.
Se Bendamustine Glenmark viene somministrato contemporaneamente a medicinali che inibiscono la produzione delle cellule del sangue nel midollo osseo, l’effetto sulla funzionalità midollare potrebbe aumentare.
Se Bendamustine Glenmark viene somministrato contemporaneamente a medicinali che influenzano il sistema immunitario, tale effetto potrebbe essere potenziato.
I medicinali citostatici possono ridurre l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati. Inoltre, i citostatici aumentano il rischio di infezioni dopo la vaccinazione con vaccini vivi (ad esempio vaccini antivirali).
Gravidanza, allattamento e fertilità
Se è in gravidanza o allatta, pensa di essere in gravidanza o intende avere un figlio, consulti il medico o il farmacista prima di usare questo medicinale.
Gravidanza
Bendamustine Glenmark può causare danni al materiale genetico e malformazioni congenite negli animali. Non deve usare Bendamustine Glenmark durante la gravidanza, a meno che il medico non ritenga strettamente necessario. Se l’inizio del trattamento è indispensabile, discuta con il medico gli eventuali effetti indesiderati sul feto e si consiglia di effettuare esami genetici.
Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci sia prima che durante il trattamento con Bendamustine Glenmark. Se rimane incinta durante il trattamento con Bendamustine Glenmark, deve informare immediatamente il medico ed effettuare esami genetici.
Allattamento
Bendamustine Glenmark non deve essere usato durante l’allattamento al seno. Se l’uso di Bendamustine Glenmark è necessario, deve interrompere l’allattamento.
Si rivolga al medico o al farmacista prima di assumere qualsiasi medicinale.
Fertilità
Agli uomini che assumono Bendamustine Glenmark si raccomanda di non pianificare una gravidanza durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Prima dell’inizio del trattamento, si consiglia di valutare la possibilità di conservare il seme a causa del rischio di infertilità permanente.
Gli uomini non devono pianificare una gravidanza durante il trattamento con Bendamustine Glenmark né nei 6 mesi successivi alla sua interruzione. Esiste il rischio che Bendamustine Glenmark causi infertilità; pertanto, prima dell’inizio del trattamento, gli uomini dovrebbero consultare un medico sulla possibilità di conservare il seme.
Guida di veicoli e uso di macchinari
Bendamustine Glenmark ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Non guidi né usi macchinari se manifesta effetti indesiderati come vertigini o problemi di coordinazione.

3. Come utilizzare il medicinale Bendamustine Glenmark

Il medicinale deve essere sempre utilizzato secondo le indicazioni del medico o del farmacista. In caso di dubbi, consultare il medico o il farmacista.
Il medicinale Bendamustine Glenmark viene somministrato per via endovenosa, in diverse dosi, per un periodo di 30-60 minuti, singolarmente come unico farmaco (in monoterapia) o contemporaneamente ad altri medicinali antineoplastici.
Il trattamento non deve essere iniziato se il numero dei globuli bianchi (leucociti) e (o) delle piastrine è sceso al di sotto del livello stabilito dal medico.
Il medico valuterà questi parametri a intervalli regolari.
Leucemia linfatica cronica

Ripetere il ciclo dopo 4 settimane, fino a 6 volte
Linfomi non Hodgkin

Mieloma multipla

Il trattamento deve essere interrotto se il numero dei globuli bianchi (leucociti) e (o) delle piastrine diminuisce al di sotto del livello stabilito dal medico. Il trattamento potrà essere ripreso se il numero dei globuli bianchi e delle piastrine aumenta nuovamente.
Disturbi della funzionalità epatica o renale
A seconda della gravità dei disturbi della funzionalità epatica, potrebbe essere necessario adattare la dose (riduzione del 30% nel caso di disturbi epatici moderati). Non è necessario adattare la dose in caso di disturbi della funzionalità renale. Il medico curante deciderà se è necessario adattare la dose.
Modalità di somministrazione
Il trattamento con Bendamustine Glenmark deve essere iniziato esclusivamente da medici esperti nel trattamento delle malattie oncologiche. Il medico somministrerà al paziente la dose appropriata di Bendamustine Glenmark e adotterà le necessarie precauzioni.
Il medico curante somministrerà la soluzione per infusione dopo averla preparata secondo le raccomandazioni.
La soluzione viene somministrata per via endovenosa sotto forma di infusione breve della durata di 30–60 minuti.
Durata del trattamento
Non sono state stabilite regole generali riguardo alla durata del trattamento con Bendamustine Glenmark. La durata dipende dalla malattia e dalla risposta del paziente al trattamento.
Se il paziente ha dubbi o domande riguardo al trattamento con Bendamustine Glenmark, deve rivolgersi al medico o all’infermiere.
Mancata somministrazione di Bendamustine Glenmark
In caso di mancata somministrazione di una dose di Bendamustine Glenmark, il medico di solito continuerà il trattamento secondo lo schema posologico stabilito.
Interruzione del trattamento con Bendamustine Glenmark
Il medico curante deciderà se interrompere il trattamento o sostituire il medicinale con un altro.
In caso di ulteriori dubbi riguardo all’uso di questo medicinale, rivolgersi al medico o al farmacista.

4. Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non si manifestino in tutti i pazienti.
Alcuni degli effetti indesiderati descritti di seguito possono essere riconosciuti solo dopo una valutazione effettuata dal medico.
Nella valutazione degli effetti indesiderati si applicano le seguenti definizioni di frequenza:
Molto comune: in più di 1 persona su 10
Comune: in meno di 1 persona su 10
Non comune: in meno di 1 persona su 100
Raro: in meno di 1 persona su 1.000
Molto raro: in meno di 1 persona su 10.000
Frequenza non nota: la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili
Molto raramente, dopo un fuoriuscito accidentale del medicinale nei tessuti al di fuori del vaso sanguigno (somministrazione extravasale), è stata osservata una necrosi tissutale (necrosi). Un sintomo di fuoriuscita del medicinale dal vaso sanguigno può essere una sensazione di bruciore nel sito di inserimento dell'ago. Le conseguenze del fuoriuscito possono essere dolore e ferite difficili da guarire.
Uno degli effetti indesiderati del medicinale Bendamustine Glenmark, dopo il cui verificarsi è necessario ridurre la dose, è un disturbo della funzione del midollo osseo, che di solito ritorna alla normalità al termine del trattamento. L'inibizione della funzione del midollo osseo può portare a una riduzione del numero di globuli, che a sua volta può aumentare il rischio di infezioni, anemia o emorragie.
Molto comune: può riguardare più di 1 paziente su 10

• riduzione del numero di globuli bianchi (cellule coinvolte nella difesa contro le malattie),
• riduzione della concentrazione di emoglobina (proteina dei globuli rossi responsabile del trasporto dell'ossigeno alle cellule) nel sangue,
• riduzione del numero di piastrine (cellule del sangue responsabili della coagulazione),
• infezioni,
• nausea,
• vomito,
• infiammazione della mucosa,
• cefalea,
• aumento della concentrazione di creatinina nel siero (prodotto del metabolismo prodotto nei muscoli),
• aumento della concentrazione di urea nel siero (prodotto del metabolismo),
• febbre,
• affaticamento.

Comune: può riguardare fino a 1 paziente su 10

• emorragia,
• disturbi metabolici legati al rilascio del contenuto delle cellule tumorali nel sangue,
• riduzione del numero di globuli rossi, che può causare pallore cutaneo, debolezza o affanno (anemia),
• riduzione del numero di neutrofili (un tipo di globuli bianchi coinvolti nella difesa contro le infezioni),
• reazioni di ipersensibilità, come dermatite allergica, orticaria,
• aumento dell'attività degli enzimi epatici AST/ALT (che può indicare uno stato infiammatorio o danni alle cellule epatiche),
• aumento dell'attività dell'enzima fosfatasi alcalina (enzima prodotto principalmente nel fegato e nelle ossa),
• aumento della concentrazione di bilirubina (prodotto della degradazione dei globuli rossi),
• riduzione della concentrazione di potassio nel sangue (necessario per il corretto funzionamento delle cellule nervose e muscolari, compreso il muscolo cardiaco),
• disturbi della funzione cardiaca,
• aritmie (disturbi del ritmo cardiaco),
• pressione sanguigna bassa o alta (ipotensione o ipertensione),
• disturbi della funzione polmonare,
• diarrea,
• stitichezza,
• dolore orale (stomatite),
• perdita di appetito,
• perdita dei capelli,
• alterazioni cutanee,
• assenza di mestruazioni (amenorrea),
• dolore,
• insonnia,
• tremore,
• disidratazione,
• vertigini,
• eruzione pruriginosa (orticaria).

Non comune: può riguardare fino a 1 paziente su 100

• accumulo di liquido nel sacco pericardico che circonda il cuore (effusione pericardica),
• insufficiente produzione di tutte le cellule ematiche nel midollo osseo (struttura spugnosa all'interno delle ossa responsabile della produzione delle cellule del sangue),
• leucemia acuta,
• infarto del miocardio, dolore toracico,
• insufficienza cardiaca.

Raro: può riguardare fino a 1 paziente su 1.000

• infezione del sangue (sepsi),
• gravi reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattiche),
• depressione midollare con conseguente malessere generale e riscontrabile negli esami ematici,
• sintomi simili a quelli delle reazioni anafilattiche (reazioni anafilattoidi),
• sonnolenza,
• perdita della voce (afonia),
• collasso circolatorio acuto (arresto del flusso sanguigno, principalmente di origine cardiaca, che porta a ipossia, malnutrizione cellulare e incapacità di eliminare le tossine),
• arrossamento della pelle (eritema),
• infiammazione della pelle,
• prurito,
• eruzione cutanea (esantema maculopapulare),
• sudorazione eccessiva.

Molto raro: può riguardare fino a 1 paziente su 10.000

• polmonite atipica primitiva,
• emolisi (distruzione dei globuli rossi),
• brusco calo della pressione sanguigna, talvolta associato a reazioni cutanee o eruzioni (shock anafilattico),
• alterazione del senso del gusto,
• alterazione della sensibilità (parestesia),
• malessere generale e dolore agli arti (neuropatia periferica),
• grave stato dovuto al blocco di alcuni recettori nel sistema nervoso,
• disturbi del sistema nervoso,
• mancanza di coordinazione motoria (atassia),
• encefalite,
• accelerazione del battito cardiaco (tachicardia),
• flebite,
• formazione di tessuto fibrotico nei polmoni (fibrosi polmonare),
• emorragia e infiammazione dell'esofago (esofagite emorragica),
• emorragia gastrica o intestinale,
• sterilità,
• insufficienza multiorgano.

Frequenza non nota: la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili

• insufficienza epatica,
• insufficienza renale,
• battito cardiaco irregolare e spesso accelerato (fibrillazione atriale),
• eruzione dolorosa, rossa o violacea, diffusa, con vesciche e (o) altre alterazioni della mucosa (ad esempio bocca e labbra), specialmente se in precedenza il paziente ha mostrato sensibilità alla luce, infezione delle vie respiratorie (ad esempio bronchite) e (o) febbre,
• eruzione da farmaco in terapia combinata con rituximab,
• polmonite,
• emorragia polmonare,
• eccessiva produzione di urina, anche di notte, e sete eccessiva anche dopo aver bevuto liquidi (diabete insipido renale).

Sono stati riportati casi di sviluppo di tumori secondari (sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta, cancro del polmone) in pazienti trattati con Bendamustine Glenmark. Tuttavia, un legame diretto tra l'insorgenza di tali tumori e l'uso del medicinale non è stato chiaramente stabilito.
È necessario contattare immediatamente il medico se si verificano uno o più degli effetti indesiderati seguenti (frequenza non nota):
Gravi eruzioni cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica. Queste possono manifestarsi come macchie rosse o circolari sulla pelle, spesso con vesciche centrali sul tronco, desquamazione della pelle, ulcere della bocca, della gola, del naso, degli organi genitali e degli occhi, e possono essere precedute da febbre e sintomi simil-influenzali.
Eruzione diffusa, alta febbre, ingrandimento dei linfonodi e sintomi che coinvolgono diversi organi (esantema farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici, noto anche come sindrome DRESS o sindrome da ipersensibilità ai farmaci).
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se compaiono effetti indesiderati non menzionati nel foglietto illustrativo, informare immediatamente il medico.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se si manifestano effetti indesiderati, inclusi quelli non elencati in questo foglietto, informare il medico, il farmacista o l'infermiere. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente al Dipartimento di Monitoraggio degli Effetti Indesiderati dei Prodotti Medicinali dell'Ufficio di Registrazione dei Prodotti Medicinali, Dispositivi Medici e Prodotti Biocidi, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsavia, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309,
Sito web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche al soggetto responsabile.
Grazie alla segnalazione degli effetti indesiderati, è possibile raccogliere ulteriori informazioni sulla sicurezza dell'uso del medicinale.

5. Come conservare il medicinale Bendamustine Glenmark

Conservare il medicinale in un luogo non visibile e non accessibile ai bambini.
Non utilizzare questo medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione cartonata dopo: Data
di scadenza (EXP) o sull'etichetta della fiala dopo la sigla EXP. La data di scadenza indica l'ultimo giorno del mese indicato.
La fiala deve essere conservata nell’imballaggio esterno al fine di proteggerla dalla luce.
Avvertenza relativa alla data di scadenza dopo l’apertura e la preparazione della soluzione
La soluzione preparata secondo le istruzioni riportate alla fine di questo foglio illustrativo è stabile nei sacche di polietilene a temperatura ambiente e umidità relativa del 60% per 3,5 ore e in frigorifero per 2 giorni. Il medicinale Bendamustine Glenmark non contiene sostanze conservanti.
Pertanto, la soluzione non deve essere utilizzata oltre il periodo specificato.
Spetta all’utilizzatore garantire il rispetto delle condizioni di asepsi.
I medicinali non devono essere gettati nelle tubature o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene il medicinale Bendamustine Glenmark

• La sostanza attiva è il cloridrato di bendamustina. Un flaconcino contiene 25 mg o 100 mg di cloridrato di bendamustina. Dopo ricostituzione, 1 ml di concentrato contiene 2,5 mg di cloridrato di bendamustina.
• L'altro componente è il mannitolo.

Aspetto del medicinale Bendamustine Glenmark e contenuto della confezione
Polvere liofilizzata bianca o quasi bianca contenuta in flaconcini di vetro ambra
con tappo in gomma bromobutilica e chiusura in alluminio di tipo "flip-off".
Flaconcini in vetro ambra di tipo I con capacità di 25 ml o 50 ml.
I flaconcini da 25 ml contengono 25 mg di cloridrato di bendamustina e sono disponibili in confezioni
in cartone da 5 flaconcini.
I flaconcini da 50 ml contengono 100 mg di cloridrato di bendamustina e sono disponibili in confezioni
in cartone da 5 flaconcini.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praga 4
Repubblica Ceca
Produttore
Synthon Hispania SL
C/ Castelló n 1, Pol. Las Salinas
Sant Boi de Llobregat
08830 Barcellona
Spagna
Synthon, s.r.o.
Brněnská 32/čp. 597
678 01 Blansko
Repubblica Ceca
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, rivolgersi al rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:
Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o.
ul. Osmańska 14
02-823 Varsavia

Informazioni destinate esclusivamente al personale medico specializzato:

Come per tutti i composti citotossici, a causa della possibilità che il farmaco danneggi il genoma e causi una malattia neoplastica, il personale infermieristico e medico deve adottare precauzioni più rigorose del normale durante la preparazione.
Durante la preparazione della bendamustina cloridrato, si deve evitare l'inalazione del farmaco e il contatto con la pelle e le membrane mucose (indossare guanti, abbigliamento protettivo e, se possibile, una maschera facciale!).
Le parti del corpo venute a contatto con il farmaco devono essere accuratamente lavate con acqua e sapone, e gli occhi devono essere sciacquati con soluzione fisiologica 0,9% (isotonica).
Si raccomanda, ove possibile, di lavorare su un piano di lavoro appositamente protetto (sotto cappa a flusso laminare) ricoperto con un foglio monouso assorbente e impermeabile ai liquidi.
Gli oggetti contaminati dal farmaco costituiscono rifiuti citostatici. Si prega di seguire le linee guida nazionali per lo smaltimento dei materiali con proprietà citostatiche!
Il personale in stato di gravidanza non deve essere esposto a prodotti citostatici.
La soluzione pronta all'uso deve essere preparata sciogliendo il contenuto della fiala di bendamustina esclusivamente in acqua per preparazioni iniettabili, nel modo seguente:

1. Preparazione del concentrato
   • Una fiala contenente 25 mg di bendamustina cloridrato viene inizialmente sciolta in 10 ml agitando
   • Una fiala contenente 100 mg di bendamustina cloridrato viene inizialmente sciolta in 40 ml agitando
2. Preparazione della soluzione per infusione
   Non appena si ottiene una soluzione limpida (di norma dopo 5–10 minuti), l'intera dose di bendamustina deve essere immediatamente diluita in soluzione fisiologica 0,9% (isotonica) fino a un volume finale di circa 500 ml.
   La bendamustina non deve essere sciolta in altri liquidi per infusione o iniettabili. La soluzione infusiva contenente bendamustina non deve essere mescolata con altre sostanze.
3. Somministrazione
   La soluzione viene somministrata per infusione endovenosa in 30–60 minuti. Le fiale sono monouso.
   Tutti i residui non utilizzati del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.
   In caso di iniezione accidentale del farmaco nel tessuto circostante il vaso sanguigno (somministrazione extravasale), l'infusione deve essere immediatamente interrotta. Dopo un breve aspiramento del liquido iniettato, l'ago deve essere rimosso.
   La zona di somministrazione extravasale deve essere raffreddata e si deve raccomandare l'elevazione dell'avambraccio.
   Non è stato stabilito se la somministrazione di farmaci aggiuntivi, come i corticosteroidi, possa produrre un effetto positivo inequivocabile (vedi punto 4).