Zofetron

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOFETRON (ZOFETRON)

Composición:

Principio activo: ondansetrón (ondansetron);

Cada tableta contiene 8 mg de ondansetrón en forma de clorhidrato de ondansetrón dihidrato;

Excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz, estearato de magnesio;

revestimiento de la tableta: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas ovales, recubiertas con película de color amarillo-beige, con la impresión «OD» en un lado y «8» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antieméticos y agentes contra las náuseas. Antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5HT3.

Código ATC A04AA01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

El clorhidrato de ondansetrón es un antagonista de los receptores de serotonina del subtipo 5-HT3. Los mecanismos de acción antiemética del fármaco aún no se han establecido completamente. Se sabe que la aplicación de radioterapia y quimioterapia citotóxica provoca la liberación de serotonina (5-HT) a partir de las células entero cromafines del intestino delgado. Se considera que la iniciación del reflejo emético está relacionada con la interacción de la serotonina con los receptores 5-HT3 localizados en las terminaciones aferentes del nervio vago. La activación de estas terminaciones aferentes del nervio vago puede provocar la liberación de serotonina en el sistema nervioso central desde la zona desencadenante de los receptores químicos (ZDRC), situada en la región del fondo del cuarto ventrículo del cerebro. Se cree que el ondansetrón bloquea la iniciación del reflejo emético tanto a nivel de las terminaciones aferentes del nervio vago como de los receptores de serotonina localizados en las estructuras centrales del sistema nervioso.

El ondansetrón ejerce un efecto sedante, pero no provoca cambios en los niveles plasmáticos de prolactina ni reduce la actividad psicomotora del paciente.

En cuanto a los mecanismos de acción antiemética del ondansetrón en el período postoperatorio, este aspecto no ha sido suficientemente estudiado.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad del ondansetrón tras la administración oral es del 60 %. En el organismo se metaboliza intensamente, y sus metabolitos se excretan por heces y orina. Tras la administración oral, la concentración máxima se alcanza a las 1,5 horas. La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 73 %. La mayor parte de la dosis administrada se metaboliza en el hígado.

El período de semivida de eliminación es de 3–4 horas; en personas de edad avanzada puede alcanzar las 6–8 horas. Menos del 10 % de la sustancia activa se excreta por orina sin cambios.

Los datos de estudios in vitro sobre el metabolismo del ondansetrón indican que es sustrato de las enzimas del sistema del citocromo P450 hepático humano, incluyendo CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. El ondansetrón se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4. Dado que el metabolismo del ondansetrón puede llevarse a cabo mediante varias enzimas del sistema del citocromo P450, el aclaramiento total del ondansetrón no se modifica significativamente en caso de deficiencia de una de estas enzimas, ya que dicha deficiencia se compensa mediante otras enzimas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Náuseas y vómitos provocados por quimioterapia citotóxica o radioterapia.

Prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento y a otros antagonistas selectivos de los receptores 5HT3 de la serotonina.

Alteraciones graves de la función hepática, intervenciones quirúrgicas abdominales.

Está contraindicado el uso conjunto de ondansetrón con apomorfina, ya que se han observado casos de intensa hipotensión arterial y pérdida de conciencia tras su administración conjunta (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Estudios especiales han demostrado que el ondansetrón no interacciona con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol ni propofol.

El ondansetrón se metaboliza mediante distintos enzimas hepáticos del citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2.

Debido a la diversidad de enzimas implicados en el metabolismo del ondansetrón, la inhibición o disminución de la actividad de uno de ellos (por ejemplo, deficiencia genética de CYP2D6) se compensa normalmente por otros enzimas, por lo que no tendrá efecto o el efecto sobre la depuración total de creatinina será insignificante. Sin embargo, a pesar de esta diversidad enzimática, en pacientes que recibieron inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y rifampicina) se ha observado un aumento del aclaramiento del ondansetrón administrado por vía oral y una disminución de su concentración en plasma.

Medicamentos que prolongan el intervalo QTc. En caso de administración concomitante de ondansetrón con otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio terapéutico esperado frente al riesgo potencial.

A continuación se enumeran ejemplos de medicamentos asociados con prolongación del intervalo QTc y/o torsades de pointes. No todos los medicamentos incluidos en las clases farmacológicas mencionadas están necesariamente asociados con prolongación del intervalo QTc y/o torsades de pointes:

• Clase IA, antiarrítmicos (quinidina, procainamida, disopiramida);
• Clase III, antiarrítmicos (amiodarona, sotalol, ibutilida, dronedarona);
• Clase 1C, antiarrítmicos (flecaína, propafenona);
• Antieméticos (dolasetrón, droperidol, clorpromacina, proclorperacina);
• Inhibidores de tirosina quinasa (vandetanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib);
• Medicamentos antipsicóticos (clorpromacina, pimozida, haloperidol, ziprasidona);
• Antidepresivos (citalopram, fluoxetina, venlafaxina, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos como amitriptilina, imipramina, maprotilina);
• Opioides (metadona);
• Domperidona;
• Antibióticos macrólidos y análogos (eritromicina, claritromicina, telitromicina, tacrolimus);
• Antibióticos de la clase de las quinolonas (moxifloxacino, levofloxacino, ciprofloxacino);
• Antimaláricos (quinina, cloroquina);
• Antifúngicos azólicos (ketoconazol, fluconazol, voriconazol);
• Inhibidores de la histona deacetilasa (vorinostat);
• Agonistas de los receptores beta-2 adrenérgicos (salmeterol, formoterol).

Medicamentos que provocan alteraciones en el equilibrio electrolítico. Debe evitarse la administración concomitante de ondansetrón con medicamentos que puedan alterar el equilibrio electrolítico. Ejemplos de tales medicamentos:

• Diuréticos de asa, tiazídicos y similares a las tiazidas;
• Laxantes y enemas;
• Anfotericina B;
• Corticosteroides en dosis altas.

Las listas anteriores de medicamentos potencialmente interactivos no son exhaustivas. Es necesario consultar fuentes de información actualizadas para detectar nuevos medicamentos que prolonguen el intervalo QTc o causen alteraciones electrolíticas.

Tramadol. Según datos de un número limitado de estudios clínicos, el ondansetrón puede reducir el efecto analgésico del tramadol.

Apomorfina. Está contraindicada la administración conjunta de ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, ya que se han observado casos de intensa hipotensión y pérdida de conciencia durante su uso combinado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Medicamentos serotoninérgicos. Como ocurre con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal, puede presentarse al administrar un antagonista de los receptores de serotonina 5HT3 como antiemético junto con otros medicamentos que puedan afectar al sistema de neurotransmisores serotoninérgicos (incluyendo triptanes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), litio, sibutramina, fentanilo y sus análogos, dextrometorfano, tramadol, tapentadol, meperidina, metadona y pertazocina) o con plantas medicinales como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), así como con medicamentos que reducen el metabolismo de la serotonina (tales como inhibidores de la MAO, incluyendo linezolid (un antibiótico que actúa como inhibidor MAO no selectivo y reversible) y azul de metileno) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Ondansetrón no es eficaz para prevenir las náuseas y los vómitos provocados por el mareo.

Existe experiencia de hipersensibilidad cruzada entre diferentes antagonistas de los receptores 5HT3. Por lo tanto, en caso de hipersensibilidad a uno de los antagonistas de los receptores 5HT3, la reacción similar a otros antagonistas puede ser más intensa debido a reacciones cruzadas. En caso de presentar incluso una reacción leve de hipersensibilidad a uno de los fármacos antagonistas de los receptores 5HT3, no se recomienda sustituirlo por otro, debido a la posibilidad de intensificación de la reacción de hipersensibilidad.

Raramente, durante la administración de ondansetrón, se han observado alteraciones transitorias del ECG, incluyendo prolongación del intervalo QT, dependiente de la dosis y de la velocidad de infusión. Según datos de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de taquicardia ventricular torsade de pointes durante el uso de ondansetrón; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que tengan o puedan desarrollar prolongación del intervalo QT. Los casos de torsade de pointes pueden ser asintomáticos o acompañarse de mareos, taquicardia, pérdida de conciencia o convulsiones; esta condición puede progresar a fibrilación ventricular y muerte cardíaca súbita.

Se debe evitar el uso de ondansetrón en pacientes con síndrome congénito de prolongación del QT. Ondansetrón debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones del ritmo cardíaco o de la conducción, en aquellos que reciben fármacos antiarrítmicos o betabloqueantes y en pacientes que tienen o puedan desarrollar prolongación del intervalo QT, incluyendo aquellos con desequilibrio electrolítico, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o pacientes tratados con otros medicamentos que puedan provocar prolongación del intervalo QT o alteraciones del equilibrio electrolítico. Antes de iniciar el tratamiento, se deben corregir la hipocalemia y la hipomagnesemia.

Ejemplos de factores de riesgo para el desarrollo de taquicardia ventricular torsade de point游戏副本

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral.

Zofetron se presenta en forma de comprimidos; por lo tanto, cuando se prescribe ondansetrón en forma inyectable, debe consultarse la monografía que describe el ondansetrón en forma de inyección.

El ondansetrón produce un efecto dependiente de la dosis sobre la prolongación del intervalo QTc. Tras la administración intravenosa, este efecto será probablemente mayor debido a la rapidez de la administración del fármaco. Se recomienda utilizar la dosis mínima eficaz mediante infusión lenta.

Náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia citotóxica o la radioterapia

La elección del régimen de dosificación depende de la intensidad del efecto emetógeno del tratamiento antineoplásico y se establece individualmente.

Náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia

Adultos

Quimioterapia altamente emetógena (por ejemplo, altas dosis de cisplatino)

Dosis inicial para la prevención de vómitos durante las primeras 24 horas tras la quimioterapia: se recomienda administrar una dosis inicial de ondansetrón antes del inicio de la quimioterapia. El régimen de dosificación posterior se determina según la gravedad esperada de los vómitos provocados por los diferentes métodos de tratamiento del cáncer. La dosis habitual es de 8 mg mediante infusión intravenosa durante 15 minutos, al menos 30 minutos antes de la quimioterapia.

Las dosis superiores a 8 mg (hasta un máximo de 16 mg) deben administrarse únicamente mediante infusión intravenosa. No se debe administrar una dosis única superior a 16 mg debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc (ver sección «Precauciones de uso»).

La eficacia de Zofetron en la quimioterapia altamente emetógena puede aumentarse mediante la administración adicional de una dosis única intravenosa de 20 mg de fosfato de dexametasona sódica antes de la quimioterapia.

Para la prevención de vómitos retardados o prolongados después de las primeras 24 horas de quimioterapia, se recomienda administrar Zofetron oralmente 8 mg cada 8 horas durante 5 días.

Quimioterapia moderadamente emetógena (por ejemplo, regímenes que incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, epirrubicina, fluorouracilo o carboplatino)

Dosis inicial: ondansetrón en dosis de 8 mg mediante infusión intravenosa durante 15 minutos, al menos 30 minutos antes de la quimioterapia, o Zofetron 8 mg por vía oral 1-2 horas antes del inicio de la quimioterapia.

Para la prevención de vómitos retardados o prolongados, se recomienda administrar Zofetron 8 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días.

Niños

La experiencia clínica actual sobre el uso de ondansetrón para el tratamiento de náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia en niños es limitada. Sin embargo, el ondansetrón ha demostrado ser eficaz y bien tolerado en niños a partir de los 4 años de edad.

El ondansetrón se administra por vía intravenosa en dosis de 3-5 mg/m² (ajustada por la superficie corporal del niño) durante 15 minutos, al menos 30 minutos antes de la quimioterapia. Tras la quimioterapia, se recomienda administrar ondansetrón 4 mg por vía oral cada 8 horas durante 5 días.

No hay suficiente información para hacer recomendaciones de dosificación en niños menores de 4 años; por lo tanto, el ondansetrón no está indicado para el tratamiento de niños de esta edad.

Pacientes de edad avanzada

La eficacia y tolerabilidad del medicamento por vía oral en pacientes mayores de 65 años no difiere de la observada en pacientes más jóvenes, por lo que no es necesario ajustar la dosis.

En pacientes mayores de 65 años que reciben tratamiento intravenoso, todas las dosis para administración intravenosa deben diluirse en 50-100 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9% o de glucosa al 5%.

Náuseas y vómitos provocados por la radioterapia

En adultos, la dosis inicial de Zofetron es de 8 mg por vía oral 1-2 horas antes del inicio de la radioterapia.

Tras el curso de radioterapia, se recomienda administrar Zofetron por vía oral 8 mg cada 8 horas durante 5 días.

Niños

No existe experiencia clínica en estudios con esta población de pacientes. El ondansetrón no debe utilizarse para la prevención ni el tratamiento de náuseas y vómitos provocados por radioterapia en niños.

Pacientes de edad avanzada

La eficacia y tolerabilidad en pacientes mayores de 65 años no difiere de la observada en pacientes más jóvenes, por lo que no es necesario ajustar la dosis.

Náuseas y vómitos postoperatorios

En adultos, para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios, Zofetron puede administrarse por vía oral en una dosis única de 16 mg una hora antes del inicio de la anestesia. Alternativamente, puede administrarse una dosis única de 4 mg de ondansetrón sin diluir, mediante inyección intravenosa durante 2-5 minutos, pero no menos de 30 segundos, durante la inducción de la anestesia.

Para el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios, se recomienda administrar una dosis única de 4 mg de ondansetrón sin diluir, mediante inyección intravenosa durante 2-5 minutos, pero no menos de 30 segundos.

No existe experiencia clínica sobre el uso de ondansetrón para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios en niños; por lo tanto, no se recomienda su uso en niños con esta indicación.

Pacientes de edad avanzada

La experiencia sobre el uso de ondansetrón para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios en pacientes de edad avanzada es limitada; por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Para todos los tipos de tratamiento

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario modificar el régimen de dosificación ni la vía de administración del medicamento en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con alteración hepática moderada o grave, la depuración del clorhidrato de ondansetrón se reduce significativamente y el periodo de semivida en suero aumenta. En estos pacientes, la dosis diaria máxima del medicamento no debe exceder los 8 mg.

Actualmente no existen estudios sobre el uso de ondansetrón en pacientes con ictericia.

Pacientes con alteración del metabolismo de la esparteína/debrisoquina

El periodo de semivida del ondansetrón no se modifica en pacientes con alteración del metabolismo de la esparteína y debrisoquina. En estos pacientes, la administración repetida produce concentraciones del fármaco similares a las observadas en pacientes con metabolismo normal. Por lo tanto, no es necesario modificar el régimen de dosificación en este grupo de pacientes.

Niños

El medicamento en esta forma farmacéutica no debe administrarse a niños menores de 4 años.

Sobredosificación

Actualmente hay poca información disponible sobre la sobredosificación de ondansetrón. En la mayoría de los casos, los síntomas son similares a los descritos en pacientes que recibieron dosis recomendadas.

Síntomas. En un paciente, tras la administración intravenosa única de 72 mg de ondansetrón, se desarrolló ceguera repentina (amaurosis) de 2-3 minutos de duración, junto con estreñimiento severo. En otro paciente, tras la ingestión oral de 48 mg de ondansetrón, se desarrolló hipotensión (y pérdida de conciencia). Tras una infusión de 4 minutos con 32 mg de ondansetrón, se observó un episodio vagovascular con bloqueo cardíaco transitorio de segundo grado. Trastornos neuromusculares, inestabilidad autonómica, somnolencia y convulsiones tónico-clónicas generalizadas breves (que desaparecieron tras la administración de un benzodiazepínico) se observaron en un niño de 12 meses que ingirió 7 u 8 comprimidos de ondansetrón de 8 mg (una dosis aproximadamente 40 veces mayor que la recomendada para niños (0,1-0,15 mg/kg)). En todos los casos, estos efectos desaparecieron completamente.

Tratamiento: suspensión del fármaco, tratamiento sintomático y de soporte. No se recomienda el uso de jarabe de ipecacuana para tratar la sobredosificación de ondansetrón, ya que su efecto puede no manifestarse debido al efecto antiemético de Zofetron. No existe antídoto específico.

La atención posterior de los pacientes debe realizarse según indicaciones clínicas o, si es posible, de acuerdo con las recomendaciones del centro nacional de intoxicaciones.

El ondansetrón prolonga el intervalo QT de forma dependiente de la dosis. En caso de sobredosificación, se recomienda realizar monitorización electrocardiográfica (ECG).

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en niños pequeños tras sobredosificación oral.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000).

En estudios clínicos se determinó que las reacciones adversas más frecuentes fueron: cefalea (11%), estreñimiento (4%), sensación de calor o sofocos (<1%).

Del sistema inmunitario.

Raras: reacciones alérgicas de tipo inmediato, en casos aislados graves, incluyendo anafilaxia, broncoespasmo, urticaria y angioedema.

Del sistema nervioso central.

Muy frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, trastornos del movimiento (incluyendo reacciones extrapiramidales tales como crisis oculogira, reacciones distónicas y discinesia), sin consecuencias clínicas persistentes.

Raras: vértigo durante la administración intravenosa rápida del medicamento; depresión del sistema nervioso central, parestesias.

De los órganos de la visión.

Raras: alteraciones visuales transitorias (visión borrosa), ceguera transitoria, principalmente durante la administración intravenosa.

Del sistema cardiovascular.

Poco frecuentes: arritmias, dolor en la región del corazón (con o sin depresión del segmento ST), bradicardia, hipotensión arterial, hipertensión arterial, taquicardia, pérdida de conciencia.

Frecuentes: sensación de calor, sofocos.

Del sistema respiratorio y de los órganos torácicos.

Poco frecuentes: hipo, tos.

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, dolor abdominal.

Del sistema hepatobiliar.

Poco frecuentes: elevación asintomática de los parámetros de función hepática, alteración de la función hepática.

Trastornos generales: debilidad, pérdida de conciencia. Estos casos se observan principalmente en pacientes que reciben quimioterapia con cisplatino.

Metabolismo.

En aproximadamente el 5% de los pacientes se observó un aumento transitorio más de dos veces por encima del límite superior normal de las transaminasas GOT y GPT. No se sabe si este aumento está relacionado con la dosis o con la duración del tratamiento.

Se han notificado casos de insuficiencia hepática y muerte en pacientes con cáncer que recibieron simultáneamente varios medicamentos, incluyendo quimioterapia citotóxica potencialmente hepatotóxica y antibióticos. La etiología de la insuficiencia hepática en estos casos permanece incierta. También se han notificado casos raros de hipokalemia.

Reacciones adversas notificadas tras la comercialización.

El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes fue comparable al de los adultos.

Del sistema inmunitario.

Raras: reacciones de hipersensibilidad, a veces graves (edema de glotis, disnea, laringoespasmo y shock cardio-pulmonar/paro cardíaco).

Del sistema cardiovascular.

Poco frecuentes: infarto de miocardio (<0,01%), angina de pecho, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, arritmias (incluyendo taquicardia ventricular o supraventricular, contracciones ventriculares prematuras y fibrilación auricular), alteraciones electrocardiográficas (incluyendo bloqueo cardíaco de segundo grado), palpitaciones y pérdida de conciencia.

Raras y principalmente durante la administración intravenosa de ondansetrón se han notificado alteraciones transitorias en el ECG, incluyendo prolongación del intervalo QT, casos de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, paro cardíaco y muerte súbita.

Frecuencia desconocida: isquemia miocárdica (ver sección «Precauciones de uso»).

De los órganos de la visión.

Raras: se han notificado casos de ceguera transitoria, generalmente dentro del rango de dosis recomendado y principalmente durante la administración intravenosa. En la mayoría de los casos, la ceguera desapareció en menos de 20 minutos.

Del sistema hepatobiliar.

Elevación asintomática de los parámetros de función hepática.

Del sistema nervioso central.

Vértigo transitorio (<0,1%), principalmente durante o tras la finalización de la infusión intravenosa de ondansetrón.

Poco frecuentes (<1%): se han notificado reacciones extrapiramidales, incluyendo crisis oculogira/reacciones distónicas (discinesia orofacial, opistótonos, temblor, etc.), trastornos motores y discinesias sin consecuencias clínicas persistentes.

El síndrome serotoninérgico se ha observado con el uso de antagonistas de los receptores 5-HT3 (incluyendo clorhidrato de ondansetrón) en combinación con otros fármacos serotoninérgicos y/o neurolépticos.

De la piel y del tejido subcutáneo.

Muy raras: reacciones ampulosas de la piel y mucosas, incluyendo casos fatales, particularmente erupciones cutáneas tóxicas tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Estas reacciones se han notificado en pacientes que también toman otros medicamentos.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 5 comprimidos en blíster, 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Pharmascience Inc.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.