Zetron

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZETRON (ZETRON®)

Composición:

Principio activo: ondansetrón;

1 ml de jarabe contiene: clorhidrato de ondansetrón dihidrato – 1 mg, equivalente a ondansetrón – 0,8 mg;

5 ml de jarabe contienen: ondansetrón 4 mg (en forma de clorhidrato dihidratado);

Sustancias auxiliares: ácido cítrico; citrato de sodio dihidrato; benzoato de sodio (E 211); solución de sorbitol al 70 % (E 420); aroma de fresa; agua purificada.

Forma farmacéutica. Jarabe.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido incoloro transparente.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antieméticos y para el alivio de las náuseas. Antagonistas de los receptores de serotonina (5-HT3). Código ATC A04A A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Ondansetrón es un potente y altamente selectivo antagonista de los receptores 5-HT3 (serotoninérgicos). El medicamento previene o elimina las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia citotóxica y/o la radioterapia, así como las náuseas y los vómitos postoperatorios. El mecanismo de acción del ondansetrón en las náuseas y los vómitos no se conoce completamente. Durante la radioterapia y la administración de agentes citostáticos, se produce la liberación de serotonina (5-HT) en el intestino delgado, lo que activa las terminaciones de las fibras aferentes del nervio vago mediante la estimulación de los receptores 5-HT3, iniciando así un mecanismo periférico del reflejo de vómito. Ondansetrón bloquea el inicio de este reflejo. La activación de las terminaciones aferentes del nervio vago, a su vez, puede provocar la liberación de 5-HT en la zona postrema del fondo del cuarto ventrículo (area postrema), lo que puede contribuir al desarrollo del reflejo de vómito mediante un mecanismo central. Por lo tanto, la supresión por ondansetrón de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia probablemente se debe a su efecto antagonista sobre los receptores 5-HT3 de las neuronas situadas tanto a nivel periférico como en el sistema nervioso central (SNC). Ondansetrón no afecta la concentración de prolactina en plasma sanguíneo. El medicamento no reduce la actividad psicomotora del paciente ni produce efecto sedante. El papel del ondansetrón en los vómitos provocados por opioides aún no ha sido estudiado.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos del ondansetrón no cambian tras su administración repetida.

Absorción.

Ondansetrón se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal tras la administración oral y sufre metabolismo de "primer paso" hepático. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 1,5 horas tras la ingestión. Tras la administración oral del medicamento Zetron en dosis superiores a 8 mg, la concentración de ondansetrón en sangre aumenta de forma no proporcional, ya que en este caso puede reducirse su metabolismo de "primer paso" hepático. La biodisponibilidad media en voluntarios sanos del sexo masculino tras la toma de 1 comprimido de 8 mg fue aproximadamente del 55-60 %. La biodisponibilidad aumenta ligeramente cuando el medicamento se toma junto con alimentos, pero no cambia al administrarlo con antiácidos.

Distribución.

Ondansetrón presenta un grado moderado de unión a las proteínas plasmáticas (70-76 %). La distribución del ondansetrón es similar tras la administración oral, intramuscular o intravenosa en adultos, con un volumen de distribución en estado de equilibrio comparable.

Metabolismo.

Ondansetrón se metaboliza principalmente en el hígado mediante varias enzimas. La ausencia del isoenzima CYP2D6 (polimorfismo del tipo esparteína-debrisoquina) no influye en la farmacocinética del ondansetrón.

Eliminación.

Ondansetrón se elimina del torrente sanguíneo sistémico principalmente mediante metabolismo hepático. Menos del 5 % de la dosis absorbida se excreta sin cambios por los riñones. La distribución del ondansetrón tras la administración oral, intramuscular o intravenosa es similar al período de semieliminación, que es de aproximadamente 3 horas.

Grupos de pacientes especiales

Sexo.

La farmacocinética del ondansetrón depende del sexo del paciente. En las mujeres se observan una mayor velocidad y grado de absorción, así como un menor aclaramiento sistémico y un menor volumen de distribución (valores ajustados por peso corporal) en comparación con los hombres.

Pacientes pediátricos.

Las diferencias en los parámetros farmacocinéticos se explican parcialmente por el mayor porcentaje de contenido de líquido en el organismo de los recién nacidos y lactantes, así como por un mayor volumen de distribución en niños de 1 a 4 meses de edad.

En niños de 3 a 12 años, los valores absolutos del aclaramiento y del volumen de distribución del ondansetrón fueron más bajos en comparación con los adultos. Ambos parámetros aumentaron linealmente con el peso corporal, acercándose a los valores de los adultos en pacientes menores de 12 años.

Al ajustar los parámetros de aclaramiento y volumen de distribución por peso corporal, estos fueron similares en los diferentes grupos de edad. El cálculo de la dosis ajustada al peso corporal compensa los cambios relacionados con la edad y la exposición sistémica al ondansetrón en niños.

Según los resultados de estudios realizados, el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) tras la administración oral e intravenosa en niños y adolescentes fue similar a la de los adultos, excepto en lactantes de 1 a 4 meses de edad. El volumen de distribución dependió de la edad y fue menor en adultos en comparación con los valores en niños.

Pacientes de edad avanzada.

Se prevé un efecto más pronunciado sobre el intervalo QTcF en pacientes de ≥ 75 años en comparación con pacientes más jóvenes.

Pacientes con disfunción renal.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 15-60 ml/min), el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución se reducen tras la administración intravenosa de ondansetrón, lo que provoca un ligero aumento, clínicamente no significativo, del período de semieliminación (5,4 horas). Los estudios en pacientes con insuficiencia renal grave que requieren hemodiálisis regular no mostraron cambios en la farmacocinética del ondansetrón tras su administración intravenosa.

Pacientes con disfunción hepática.

En pacientes con alteraciones hepáticas graves, el aclaramiento sistémico del ondansetrón se reduce marcadamente, aumentando el período de semieliminación hasta 15-32 horas, y la biodisponibilidad tras la administración oral alcanza el 100 % debido a la disminución del metabolismo presistémico.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos

• Náuseas y vómitos provocados por quimioterapia citotóxica y radioterapia.
• Profilaxis de náuseas y vómitos postoperatorios.

Para el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios se recomienda administrar ondansetrón en forma de solución inyectable.

Niños

• Náuseas y vómitos provocados por quimioterapia en niños a partir de 6 meses de edad.

No existen datos de estudios sobre la administración oral de ondansetrón en niños menores de 1 mes para la profilaxis y tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios; en este caso, se recomienda administrar ondansetrón en forma de solución inyectable.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.

La administración concomitante con apomorfina está contraindicada (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

El ondansetrón no acelera ni inhibe el metabolismo de otros fármacos cuando se administra simultáneamente. Estudios especiales han demostrado que el ondansetrón no interacciona con alcohol, temazepam, furosemida, alfentanilo, tramadol, morfina, lidocaína, tiopental o propofol. El ondansetrón se metaboliza mediante distintas enzimas del citocromo P450 hepático: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la diversidad de enzimas implicadas en el metabolismo del ondansetrón, la inhibición o disminución de la actividad de una de ellas (por ejemplo, deficiencia genética de CYP2D6) suele ser compensada por otras enzimas, por lo que los cambios en el aclaramiento total del ondansetrón serán ausentes o insignificantes y no requerirán ajuste de la dosis.

Debe administrarse ondansetrón con precaución junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QT y/o provoquen alteraciones del equilibrio electrolítico (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

La administración conjunta de ondansetrón con fármacos que prolongan el intervalo QT puede provocar una prolongación adicional del intervalo QT. La administración concomitante de ondansetrón con medicamentos cardiotóxicos (por ejemplo, antraciclinas (como doxorubicina, daunorubicina) o trastuzumab), antibióticos (como eritromicina), antifúngicos (como ketoconazol), antiarrítmicos (como amiodarona) y betabloqueantes (como atenolol o timolol) puede aumentar el riesgo de desarrollar arritmias (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Serotoninérgicos (por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN))

Se ha descrito el síndrome serotoninérgico (incluyendo alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica y trastornos neuromusculares) tras la administración concomitante de ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos, incluidos ISRS e IRSN (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Apomorfina

La administración conjunta de ondansetrón con clorhidrato de apomorfina está contraindicada, ya que se han observado casos de hipotensión arterial grave y pérdida de conciencia durante su administración concomitante.

Fenitoína, carbamazepina y rifampicina

En pacientes tratados con potentes inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento del ondansetrón por vía oral está aumentado y la concentración en sangre reducida.

Tramadol

Según datos de pequeños estudios clínicos, el ondansetrón puede reducir el efecto analgésico del tramadol.

Características de uso.

En pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3 se han observado reacciones de hipersensibilidad.

Las reacciones relacionadas con el sistema respiratorio deben tratarse sintomáticamente. Los profesionales médicos deben prestar especial atención a estas reacciones, ya que pueden ser precursoras de reacciones de hipersensibilidad al medicamento.

Ondansetrón prolonga de forma dependiente de la dosis el intervalo QT. Además, según datos de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes con el uso de ondansetrón. Se debe evitar el uso de ondansetrón en pacientes con síndrome congénito de prolongación del intervalo QT. Ondansetrón debe usarse con precaución en el tratamiento de pacientes que tengan o que puedan desarrollar prolongación del intervalo QT, incluyendo pacientes con desequilibrio electrolítico, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o pacientes que estén siendo tratados con otros medicamentos que puedan provocar prolongación del intervalo QT o alteraciones del equilibrio electrolítico. Antes de iniciar el tratamiento con ondansetrón, se debe corregir la hipocaliemia y la hipomagnesemia.

Se han notificado casos de isquemia miocárdica en pacientes que recibieron ondansetrón. En algunos pacientes, especialmente tras la administración intravenosa, los síntomas aparecieron inmediatamente después de la administración de ondansetrón. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de isquemia miocárdica.

Dado que ondansetrón disminuye la peristalsis intestinal, se requiere una observación cuidadosa en pacientes con signos de obstrucción intestinal parcial durante el tratamiento con Zetron.

En pacientes sometidos a cirugía en la región adenoidea, la administración de ondansetrón para la prevención de náuseas y vómitos puede enmascarar la aparición de hemorragia. Por lo tanto, estos pacientes requieren una observación cuidadosa tras la administración de ondansetrón.

Se ha descrito el síndrome serotoninérgico en pacientes que recibieron ondansetrón junto con otros fármacos serotoninérgicos (ISRS e ISRSN), incluyendo alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica y trastornos neuromusculares (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento combinado con ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos está justificado clínicamente, se recomienda una observación adecuada del paciente.

El medicamento Zetron contiene sorbitol. El valor energético de 1 g de sorbitol es de 2,6 kcal. Si a un niño se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, se debe consultar con el médico antes de administrar este medicamento. Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Niños

En niños que reciben ondansetrón junto con agentes quimioterapéuticos hepatotóxicos, se debe vigilar cuidadosamente la posible alteración de la función hepática.

Regímenes de dosificación

Al calcular la dosis según el peso corporal y administrar tres dosis con intervalos de 4 horas, la dosis diaria total será mayor que al administrar una sola dosis de 5 mg/m² seguida de tratamiento oral. La eficacia comparativa de estos dos regímenes de dosificación no se ha evaluado en estudios clínicos. La comparación de resultados de diferentes estudios sugiere una eficacia similar de ambos regímenes de dosificación.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos.

Embarazo

Basándose en la experiencia humana y en datos de estudios epidemiológicos, existe sospecha de defectos craneofaciales con el uso de ondansetrón durante el primer trimestre del embarazo.

Los estudios sobre el uso de ondansetrón durante el primer trimestre del embarazo han estado asociados con un mayor riesgo de aparición de fisuras orales.

Los estudios sobre malformaciones congénitas del corazón han mostrado resultados contradictorios. Los estudios en animales no indican efectos tóxicos reproductivos directos ni indirectos.

Ondansetrón no debe administrarse durante el primer trimestre del embarazo.

Período de lactancia

Estudios experimentales han demostrado que ondansetrón atraviesa la leche materna en animales. Por lo tanto, si es necesario el uso del medicamento, se debe suspender la lactancia.

Fertilidad

No existe información sobre el efecto de ondansetrón sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Zetron no afecta o afecta mínimamente la capacidad para conducir automóviles o manejar maquinaria.

Pruebas psicomotoras han demostrado que ondansetrón no deteriora el rendimiento ni produce efectos sedantes. Debido a las propiedades farmacológicas de ondansetrón, no se prevé un efecto perjudicial sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia y la radioterapia

Adultos

El potencial emetógeno del tratamiento contra el cáncer varía según la dosis y la combinación de los regímenes de quimioterapia y radioterapia. La elección del régimen de dosificación depende de la emetogenicidad de la terapia antineoplásica.

Quimioterapia y radioterapia emetógenas

Ondansetrón, según la forma farmacéutica, puede administrarse por vía rectal (supositorios), vía oral (jarabe o comprimidos), intramuscular o intravenosa.

La dosis oral recomendada es de 8 mg de ondansetrón, 1–2 horas antes del inicio de la quimioterapia o radioterapia, seguida de 8 mg cada 12 horas durante hasta 5 días para prevenir vómitos retardados o prolongados.

Quimioterapia altamente emetógena

La dosis única puede ser de 24 mg del medicamento Zetron, administrado simultáneamente con fosfato de dexametasona sódica en dosis de 12 mg, por vía intravenosa, 1–2 horas antes del inicio de la quimioterapia. Para prevenir vómitos retardados o prolongados después de las primeras 24 horas, se puede continuar con la administración oral o rectal del medicamento Zetron durante hasta 5 días tras el curso de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg dos veces al día.

Náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia en niños de 6 meses a 17 años de edad

La dosis del medicamento Zetron puede calcularse según la superficie corporal o según el peso corporal (véase más abajo). En estudios clínicos pediátricos, ondansetrón se administró mediante infusión intravenosa en 25–50 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o de otro disolvente adecuado durante al menos 15 minutos.

La dosis diaria total calculada según el peso corporal es mayor que la dosis diaria total calculada según la superficie corporal (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

No existen datos de estudios clínicos controlados sobre el uso de ondansetrón en niños para la prevención de vómitos retardados o prolongados durante la quimioterapia, ni datos sobre su uso en niños para el tratamiento de náuseas y vómitos provocados por la radioterapia.

Cálculo de la dosis según la superficie corporal

Zetron debe administrarse por vía intravenosa en una dosis única inmediatamente antes de la quimioterapia, a una dosis de 5 mg/m²; la dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg. Doce horas después, puede iniciarse la administración oral del fármaco y continuar durante hasta 5 días (véase la tabla 1). La dosis diaria total de ondansetrón (dividida en varias tomas) no debe superar la dosis para adultos: 32 mg.

Dosis según la superficie corporal para náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia en niños de 6 meses a 17 años de edad.

Tabla 1

a La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.

b La dosis diaria total (dividida en varias tomas) no debe superar la dosis para adultos: 32 mg.

Cálculo de la dosis según el peso corporal

La dosis diaria total calculada según el peso corporal es mayor que la dosis diaria total calculada según la superficie corporal (ver sección «Instrucciones de uso»).

Zetron debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia, en una única dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de peso corporal; la dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg. Posteriormente, se pueden administrar dos dosis intravenosas más con un intervalo de 4 horas entre ellas. Transcurridas 12 horas, se puede iniciar la administración oral del medicamento y continuar durante 5 días (ver tabla 2). La dosis diaria total de ondansetrón (dividida en varias tomas) no debe superar la dosis para adultos: 32 mg.

Dosis según el peso corporal para náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia en niños de 6 meses a 17 años de edad

Tabla 2

a La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.

b La dosis diaria total (distribuida en varias tomas) no debe exceder la dosis para adultos: 32 mg.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis oral ni de la frecuencia de administración del medicamento Zetron.

Náuseas y vómitos posoperatorios

Adultos

Para la prevención de náuseas y vómitos posoperatorios

Ondansetrón puede administrarse por vía oral, intramuscular o intravenosa. Para la administración oral, se recomienda una dosis de 16 mg del medicamento Zetron una hora antes de la anestesia.

Para el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios

Se recomienda utilizar la forma inyectable del medicamento Zetron.

Niños de 1 mes a 17 años de edad

Forma oral de ondansetrón

No existen datos de estudios sobre el uso de ondansetrón oral en niños para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios; se recomienda utilizar ondansetrón en forma de solución inyectable mediante administración intravenosa lenta (no menos de 30 segundos).

Forma inyectable de ondansetrón

• Para la prevención de náuseas y vómitos posoperatorios en niños sometidos a cirugía bajo anestesia general, administrar ondansetrón mediante una inyección intravenosa lenta única (no menos de 30 segundos) en una dosis de 0,1 mg/kg de peso corporal (máximo 4 mg) antes, durante o después de la inducción anestésica.
• Para el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios en niños sometidos a cirugía bajo anestesia general, administrar ondansetrón mediante una inyección intravenosa lenta única (no menos de 30 segundos) en una dosis de 0,1 mg/kg de peso corporal (máximo 4 mg) después de la operación.

No existen datos de estudios sobre el uso de ondansetrón en niños menores de 2 años para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios.

Pacientes de edad avanzada

La experiencia con ondansetrón para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios en pacientes de edad avanzada es limitada; sin embargo, el medicamento es bien tolerado por pacientes de 65 años o más que reciben quimioterapia.

Para ambas indicaciones

Pacientes con alteraciones de la función renal

No es necesario modificar la dosis diaria, la frecuencia de administración ni la vía de administración de ondansetrón en pacientes con alteraciones de la función renal.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado a grave, el aclaramiento del medicamento Zetron se reduce significativamente y el periodo de semivida en suero se prolonga notablemente. En estos pacientes, la dosis diaria máxima del medicamento no debe exceder los 8 mg.

Pacientes con metabolismo lento de esparteína/debrisoquina

En pacientes con metabolismo lento de esparteína/debrisoquina, el periodo de semivida de ondansetrón no se modifica. Por lo tanto, tras la administración repetida de ondansetrón, su concentración en estos pacientes no difiere de la observada en la población general. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis diaria ni la frecuencia de administración del medicamento en estos casos.

Niños

El medicamento Zetron puede administrarse a niños a partir de los 6 meses de edad (en quimioterapia) (véanse las secciones «Indicaciones» y «Modo de administración y dosis»).

Sobredosis

Síntomas

Los datos sobre sobredosis de ondansetrón son limitados. En la mayoría de los casos, los síntomas son similares a los descritos en pacientes que recibieron dosis recomendadas (véase la sección «Reacciones adversas»). Ondansetrón prolonga el intervalo QT de forma dependiente de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda realizar monitorización mediante ECG.

En caso de sobredosis se han observado manifestaciones como trastornos visuales, estreñimiento severo, hipotensión arterial, manifestaciones vasovagales con bloqueo AV transitorio de segundo grado. En todos los casos, estos efectos desaparecieron completamente.

Niños

Se han registrado casos que indican síndrome serotoninérgico tras sobredosis accidental de ondansetrón por vía oral (dosis superiores al nivel recomendado de 4 mg/kg de peso corporal) en niños de entre 12 meses y 2 años de edad.

Tratamiento

No existe antídoto específico; por lo tanto, en caso de sobredosis debe aplicarse terapia sintomática y de soporte.

El tratamiento posterior debe realizarse según las indicaciones clínicas.

No se recomienda el uso de jarabe de ipecacuana para el tratamiento de la sobredosis de ondansetrón, ya que su efecto puede no manifestarse debido al efecto antiemético del medicamento Zetron.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas, cuya información se indica a continuación, se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. Según la frecuencia de aparición, se distribuyen en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000) y muy raras (<1/10000).

La frecuencia de estos casos se evaluó durante la administración de las dosis terapéuticas estándar recomendadas de ondansetrón. El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes es comparable al de los adultos.

Del sistema inmunitario: raras – reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato (urticaria, broncoespasmo, laringoespasmo, edema angioneurótico), en algunos casos de grado grave, incluyendo anafilaxia.

Del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea; poco frecuentes – convulsiones, trastornos motores, incluyendo síntomas extrapiramidales tales como distonía, crisis oculogira (espasmo de la mirada) y discinesia, sin consecuencias clínicas persistentes; raras – vértigo, principalmente durante la administración intravenosa rápida del medicamento.

De los órganos de la visión: raras – trastornos visuales transitorios (visión borrosa), principalmente durante la administración intravenosa; muy raras – ceguera transitoria, principalmente durante la administración intravenosa (en la mayoría de los casos, la ceguera desaparecía en un plazo de 20 minutos. La mayoría de los pacientes recibían quimioterapia con cisplatino). En algunos casos, la ceguera transitoria fue de origen cortical.

Del sistema cardiovascular: frecuentes – sensación de calor o sofocos; poco frecuentes – arritmia, hipotensión arterial; dolor en el pecho, con o sin descenso del segmento ST, bradicardia; raras – prolongación del intervalo QT (incluyendo taquicardia ventricular tipo torsade de pointes); frecuencia desconocida – isquemia miocárdica (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema respiratorio: poco frecuentes – hipo.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – estreñimiento.

Del sistema hepatobiliar: poco frecuentes – aumento asintomático de la actividad de las enzimas hepáticas (ALT y AST) (principalmente observado en pacientes que recibían quimioterapia con cisplatino).

De la piel y tejido celular subcutáneo: muy raras – erupción cutánea tóxica, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

«La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua/».

Período de validez. 3 años

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Frascos de 50 ml, 1 frasco con cuchara dosificadora en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante(es).

RAFARM S.A., Grecia / RAFARM S.A., Greece

BROS LTD, Grecia / BROS LTD, Greece

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Thesi Pousi-Xatzi Agiou Louka, Paiania (Attiki), TK 19002, TO 37, Grecia /
Thesi Pousi-Xatzi Agiou Louka, Paiania Attiki, TK 19002, TO 37, Greece

Calle Augis y Galinis 15, Nea Kifisia (Attiki) 14564, Grecia /
Augis & Galinis 15, Nea Kifisia (Attiki) 14564, Greece

Titular del registro.

Compañía farmacéutica «VOCATE S.A.», Grecia /
Pharmaceutical company «VOCATE S.A.», Greece

Domicilio del titular del registro.

166 74 Glyfada, calle Gounari, 150 Atenas, Grecia /
166 74 Glyfada, Gounari str., 150 Athens, Greece