Victoza®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento VICTOZA®

Composición:

Principio activo: liraglutida;

1 ml de solución contiene 6 mg de liraglutida – un análogo del péptido 1 similar al glucagón humano (GLP-1), producido mediante tecnología de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae. Una pluma precargada contiene 18 mg de liraglutida en 3 ml;

Excipientes: fosfato disódico dihidrato, propilenglicol, fenol, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: solución isotónica, transparente e incolora, pH = 8,15.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la diabetes, análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1).

Código ATC A10BJ02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Liraglutida es un análogo del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) con una secuencia de aminoácidos del 97 % homóloga al GLP-1 humano, que se une a los receptores de GLP-1 y los activa. El receptor de GLP-1 es el blanco del GLP-1 nativo (una hormona incretina secretada endógenamente), que potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa por las células β del páncreas. A diferencia del GLP-1 nativo, la farmacocinética y la farmacodinámica de la liraglutida en humanos permiten su administración una vez al día. La acción prolongada de la liraglutida administrada por vía subcutánea se debe a tres mecanismos: la autoasociación que ralentiza la absorción, la unión a la albúmina plasmática y una mayor estabilidad frente a la acción de las enzimas dipéptidil peptidasa-4 (DPP-4) y peptidasa endópeptidasa neutra (PEN), lo que se traduce en un período de semivida prolongado del fármaco en plasma.

La acción de la liraglutida está mediada por la interacción específica con los receptores de GLP-1, lo que conduce al aumento de los niveles de adenosina monofosfato cíclico (cAMP). La liraglutida estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa y simultáneamente reduce la secreción inadecuadamente elevada de glucagón, también de forma dependiente de la glucemia. Así, en presencia de concentraciones elevadas de glucosa en sangre, aumenta la secreción de insulina y disminuye la de glucagón. Por el contrario, en caso de hipoglucemia, la liraglutida reduce la secreción de insulina, pero no afecta a la secreción de glucagón. El mecanismo de reducción de la glucosa en sangre incluye también un ligero retraso en el vaciamiento gástrico. La liraglutida reduce la masa corporal y la masa grasa mediante mecanismos que disminuyen la sensación de hambre y el consumo de energía.

El GLP-1 es un regulador fisiológico del apetito y la ingesta de alimentos, aunque el mecanismo exacto de su acción no está completamente esclarecido. En estudios en animales, la administración periférica de liraglutida condujo a su acumulación en áreas específicas del cerebro implicadas en la regulación del apetito, donde, mediante la activación específica del receptor de GLP-1 (GLP-1R), aumentaba la sensación de saciedad y reducía las señales clave del hambre, provocando así la reducción del peso corporal.

Los receptores de GLP-1 también se expresan en ciertas áreas del corazón, vasos sanguíneos, sistema inmunitario y riñones. En modelos de aterosclerosis en ratones, la liraglutida previno la progresión de la placa aórtica y redujo la inflamación en la placa. Además, la liraglutida tuvo un efecto positivo sobre los lípidos plasmáticos. No obstante, la liraglutida no redujo el tamaño de placas ya existentes.

Efectos derivados de la farmacodinámica del fármaco

La liraglutida actúa durante 24 horas y mejora el control glucémico mediante la reducción de los niveles de glucosa en sangre en ayunas y posprandial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Eficacia clínica y seguridad

Tanto la mejora del control glucémico como la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular son componentes esenciales del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Para evaluar el impacto de la liraglutida sobre el control glucémico se realizaron cinco estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados de fase 3a con participación de adultos (tabla 1). El tratamiento con liraglutida condujo a una normalización clínica y estadísticamente significativa del nivel de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), así como de la concentración de glucosa en plasma en ayunas y posprandial, en comparación con placebo.

Estos estudios incluyeron a 3978 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (2501 pacientes recibieron liraglutida): 53,7 % hombres, 46,3 % mujeres, 797 pacientes (508 recibieron liraglutida) tenían una edad ≥ 65 años, y 113 pacientes (66 recibieron liraglutida) tenían una edad ≥ 75 años.

Se realizaron estudios adicionales sobre el efecto de la liraglutida en 1901 pacientes en cuatro estudios clínicos aleatorizados, controlados, abiertos (464, 658, 323 y 177 pacientes respectivamente en cada estudio), así como un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y disfunción renal de moderada gravedad (279 pacientes).

La liraglutida también se utilizó en un gran estudio cardiovascular (LEADER®) con 9340 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo de enfermedad cardiovascular.

Control glucémico

Monoterapia

La monoterapia con liraglutida durante 52 semanas provocó una reducción estadísticamente significativa y sostenida del nivel de HbA1c en comparación con glibenclamida en dosis de 8 mg (–0,84 % para la dosis de 1,2 mg, –1,14 % con la dosis de 1,8 mg frente a –0,51 % con el fármaco de comparación) en pacientes que previamente habían seguido dieta y ejercicio físico o habían recibido monoterapia con un antidiabético oral a una dosis no superior a la mitad de la máxima (tabla 1).

Combinación con antidiabéticos orales

El tratamiento con liraglutida durante 26 semanas en combinación con metformina, glibenclamida, o la combinación de metformina y rosiglitazona, o un inhibidor SGLT2 ± metformina permitió alcanzar una reducción estadísticamente significativa y estable del nivel de HbA1c en comparación con placebo (tabla 1).

Tabla 1. Uso de liraglutida en estudios clínicos de fase 3a en monoterapia (52 semanas) y en combinación con antidiabéticos orales (26 semanas)

* Eficacia superior (p < 0,01) frente al fármaco activo de comparación.

** Eficacia superior (p < 0,0001) frente al fármaco activo de comparación.

*** Eficacia superior (p < 0,001) frente al fármaco activo de comparación.

† No inferioridad frente al fármaco activo de comparación (p < 0,0001).

1 Todos los pacientes.

2 Monoterapia previa con antidiabético oral.

3 Pacientes previamente tratados con dieta.

4 El estudio con insulina glargina fue abierto y la dosificación se ajustó según las recomendaciones de titulación de insulina glargina.

5 Se evaluó la adición del medicamento Victoza® a un inhibidor SGLT2 en todas las dosis autorizadas del inhibidor SGLT2.

Recomendaciones de titulación de insulina glargina:

a De acuerdo con las recomendaciones individuales del investigador proporcionadas durante la visita previa, por ejemplo, dependiendo de si el paciente había experimentado hipoglucemia.

Combinación con insulina

Durante un estudio clínico de 104 semanas, el 57 % de los pacientes con diabetes mellitus tipo II que recibieron tratamiento con insulina degludec en combinación con metformina alcanzaron el objetivo de HbA1c < 7 %, mientras que el resto de pacientes continuó participando en un estudio abierto de 26 semanas, en el que se asignaron aleatoriamente a recibir tratamiento adicional con liraglutida o insulina aspart una vez al día (con la comida principal). En el grupo de estudio que recibió insulina degludec con liraglutida, la dosis de insulina se redujo en un 20 % con el fin de minimizar el riesgo de hipoglucemia. La adición de liraglutida produjo una reducción estadísticamente mayor del nivel de HbA1c: –0,73 % con liraglutida frente a –0,40 % con el tratamiento de comparación, y una pérdida de peso corporal de –3,03 frente a –0,72 kg, respectivamente. La frecuencia de episodios de hipoglucemia (por paciente durante un año de tratamiento) fue estadísticamente significativamente menor al añadir liraglutida en comparación con añadir insulina aspart una vez al día (1,0 frente a 8,15; razón de tasas: 0,13; IC 95 %: 0,08 a 0,21).

En un estudio clínico de 52 semanas, añadir insulina detemir a liraglutida en pacientes que no alcanzaron el objetivo de control glucémico con tratamiento únicamente con liraglutida 1,8 mg y metformina produjo una reducción del nivel de HbA1c del 0,54 % respecto al valor inicial, en comparación con una reducción del 0,20 % en los pacientes del grupo control que recibieron liraglutida 1,8 mg y metformina. Durante este periodo, la pérdida de peso corporal se mantuvo. Se observó un ligero aumento en la frecuencia de episodios de hipoglucemia leve (0,23 frente a 0,03 por paciente-año, respectivamente).

En el estudio LEADER® (véase la sección «Efecto sobre el sistema cardiovascular» más adelante), 873 pacientes recibieron insulina premizada (con o sin fármacos orales hipoglucemiantes) al inicio y durante al menos las siguientes 26 semanas. El nivel medio de HbA1c al inicio fue del 8,7 % con liraglutida y placebo. A las 26 semanas, el cambio medio aproximado en el nivel de HbA1c fue de –1,4 % y –0,5 % con liraglutida y placebo, respectivamente, con una diferencia estimada en el tratamiento de –0,9 [–1,00; –0,70] 95 %. El perfil de seguridad de liraglutida en combinación con insulina premizada fue en general comparable al observado con placebo en combinación con insulina premizada (véase la sección «Reacciones adversas»).

Experiencia de tratamiento en pacientes con disfunción renal

En un estudio doble ciego de comparación de eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg frente a placebo añadido a insulina y/o fármacos orales hipoglucemiantes en pacientes con diabetes mellitus tipo II y disfunción renal de grado moderado, liraglutida mostró mejores resultados que placebo respecto a la reducción del nivel de HbA1c tras 26 semanas de tratamiento (–1,05 % frente a –0,38 %, respectivamente). Un número significativamente mayor de pacientes alcanzó un nivel de HbA1c inferior al 7 % con liraglutida en comparación con placebo (52,8 % frente a 19,5 %). En ambos grupos se observó pérdida de peso corporal: –2,4 kg con liraglutida frente a –1,09 kg con placebo. El riesgo relativo de hipoglucemia fue comparable en ambos grupos terapéuticos. El perfil de seguridad de liraglutida fue principalmente similar al observado en otros estudios con liraglutida.

Con monoterapia con Victoza®, en pacientes cuyo nivel de HbA1c antes del tratamiento era superior al 9,5 %, se observó una reducción media del 2,1 %, y con tratamiento combinado, del 1,1-2,5 %.

Proporción de pacientes con reducción del nivel de HbA1c

La monoterapia con liraglutida proporcionó una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que alcanzaron un valor de HbA1c ≤ 6,5 % a las 52 semanas en comparación con los pacientes que recibieron glimepirida (37,6 % con la dosis de 1,8 mg y 28,0 % con la dosis de 1,2 mg frente a 16,2 % con el tratamiento de comparación).

Tras 26 semanas de tratamiento con liraglutida en combinación con metformina, glimepirida, metformina y rosiglitazona, o con un inhibidor del SGLT2 ± metformina, se observó un porcentaje estadísticamente significativo mayor de pacientes con niveles de HbA1c ≤ 6,5 % en comparación con la monoterapia con estos fármacos.

Nivel de glucosa en plasma en ayunas

El tratamiento con liraglutida y su combinación con uno o dos fármacos antidiabéticos orales produjo una reducción del nivel de glucosa en plasma en ayunas de 13 a 43,5 mg/dl (0,72 a 2,42 mmol/l). Esta reducción se observa durante las primeras 2 semanas de tratamiento.

Nivel de glucosa en plasma posprandial

Liraglutida redujo el nivel de glucosa en plasma tras las tres comidas diarias en 31 a 49 mg/dl (1,68 a 2,71 mmol/l).

Función de las células beta

Los estudios clínicos con liraglutida, basados en datos obtenidos mediante la evaluación del modelo de homeostasis de la función de las células beta y los valores de la relación proinsulina/insulina, concluyeron en una mejora del estado funcional de las células beta. Tras 52 semanas de tratamiento con liraglutida en un grupo de pacientes con diabetes mellitus tipo II (n = 29), se observó una mejora en la primera y segunda fase de la secreción de insulina.

Masa corporal

Con el tratamiento con liraglutida en combinación con metformina, metformina y glimepirida, metformina y rosiglitazona o un inhibidor del SGLT2, con o sin metformina, los pacientes perdieron consistentemente entre 0,86 y 2,62 kg de peso corporal en comparación con placebo.

Una reducción más pronunciada de la masa corporal se observó en pacientes con valores más altos del índice de masa corporal antes del tratamiento.

Efecto sobre el sistema cardiovascular

Un análisis retrospectivo de eventos cardiovasculares adversos graves (muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) durante todos los estudios de fase 2 y 3 de duración media y larga (de 26 a 100 semanas), en los que participaron 5607 pacientes (de los cuales 3651 recibieron liraglutida), mostró ausencia de aumento del riesgo de eventos cardiovasculares [frecuencia de eventos 0,75 (IC 95 %: 0,35; 1,63)] con liraglutida en comparación con todos los tratamientos de comparación.

El estudio sobre el efecto e impacto de liraglutida en el sistema cardiovascular en la diabetes (LEADER®) fue un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico. 9340 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir liraglutida (4668) o placebo (4672) como complemento al tratamiento estándar dirigido a reducir el HbA1c y los factores de riesgo cardiovascular. El resultado primario o estado vital al final del estudio se conocía en el 99,7 % y 99,6 % de los pacientes aleatorizados que recibieron liraglutida o placebo, respectivamente. La duración del seguimiento fue de un mínimo de 3,5 años y un máximo de 5 años. El estudio incluyó pacientes de ≥ 65 años (n = 4329) y ≥ 75 años (n = 836), y pacientes con disfunción renal leve (n = 3907), moderada (n = 1934) o grave (n = 224). La edad media de los pacientes fue de 64 años, y el índice de masa corporal medio fue de 32,5 kg/m². La duración media de la enfermedad diabética fue de 12,8 años.

El punto final primario fue el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento cardiovascular adverso grave (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal. Liraglutida fue superior a placebo en la prevención de eventos cardiovasculares adversos graves (fig. 1). El riesgo estimado fue constantemente inferior a 1 para los tres componentes de los eventos cardiovasculares adversos graves.

Liraglutida también redujo significativamente el riesgo de muchos eventos cardiovasculares adversos graves (MACE primarios, angina inestable que requirió hospitalización, revascularización coronaria o insuficiencia cardíaca que requirió hospitalización) y otros puntos finales secundarios (fig. 2).

Figura 1.

Gráfico de Kaplan-Meier. Tiempo hasta el primer evento cardiovascular adverso grave (MACE) – población FAS

Figura 2. Diagrama de bosque del análisis de eventos cardiovasculares individuales – población FAS

Con liraglutida añadida al tratamiento estándar, se observó una reducción significativa y sostenida del nivel de HbA1c desde el inicio hasta los 36 meses en comparación con placebo (–1,16 % frente a –0,77 %; diferencia estimada en el tratamiento –0,40 % [–0,45; –0,34]). Con liraglutida en comparación con placebo, la necesidad de intensificar el tratamiento con insulina en pacientes que previamente no la habían recibido se redujo en un 48 % (RR 0,52 [0,48; 0,57]).

Presión arterial y frecuencia cardíaca

Durante los estudios de fase 3a, liraglutida redujo la presión arterial sistólica en promedio de 2,3 a 6,7 mm Hg respecto al valor basal en comparación con el fármaco activo de comparación, cuya reducción fue de 1,9 a 4,5 mm Hg.

Durante estudios clínicos prolongados, incluido LEADER®, liraglutida aumentó ligeramente la frecuencia cardíaca desde el valor basal en 2 a 3 latidos por minuto. En el estudio LEADER® no se observó un impacto clínico a largo plazo del aumento de la frecuencia cardíaca sobre el riesgo de eventos cardiovasculares.

Evaluación de enfermedades microvasculares

En el estudio LEADER®, los eventos microvasculares incluyeron nefropatía y retinopatía. El análisis del tiempo hasta el primer evento microvascular con liraglutida en comparación con placebo mostró una HR de 0,84 [0,73; 0,97]. La HR con liraglutida en comparación con placebo fue de 0,78 [0,67; 0,92] para el primer episodio de nefropatía y de 1,15 [0,87; 1,52] para el primer episodio de retinopatía.

Inmunogenicidad

Debido a las propiedades inmunogénicas potenciales de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, durante el tratamiento con liraglutida pueden formarse anticuerpos contra este fármaco en los pacientes. Se detectaron en promedio en el 8,6 % de los pacientes. La formación de anticuerpos no condujo a una disminución de la eficacia de liraglutida.

Niños

En un estudio doble ciego se comparó la eficacia y seguridad del medicamento Victoza® 1,8 mg frente a placebo añadido a metformina ± insulina en adolescentes y niños de 10 años o más con diabetes mellitus tipo II. Tras 26 semanas de tratamiento con Victoza®, el nivel de HbA1c se redujo más eficazmente (–1,06 [–1,65; –0,46]) que con placebo. Tras otras 26 semanas de tratamiento en un estudio adicional abierto, la diferencia entre los niveles de HbA1c fue del 1,3 %, lo que confirma el control glucémico sostenido con Victoza®.

La eficacia y el perfil de seguridad de Victoza® fueron similares a los observados en adultos tratados con Victoza®. Dependiendo del control glucémico adecuado o la tolerabilidad, el 30 % de los sujetos del estudio continuaron con la dosis de 0,6 mg, el 17 % aumentaron la dosis a 1,2 mg y el 53 % a 1,8 mg.

Otros datos clínicos

En un estudio abierto se comparó la eficacia y seguridad de liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) frente a sitagliptina (inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4, 100 mg) en pacientes con control glucémico inadecuado con metformina (nivel medio de HbA1c = 8,5 %). Tras 26 semanas de tratamiento, ambas dosis de liraglutida redujeron estadísticamente más el nivel de HbA1c (–1,24 % y –1,50 %) que sitagliptina (–0,90 %, p < 0,0001). En los pacientes tratados con liraglutida se observó una pérdida de peso corporal más pronunciada (–2,9 kg y –3,4 kg) que con sitagliptina (–1,0 kg, p < 0,0001). La náusea transitoria fue más frecuente en los pacientes que recibieron liraglutida (20,8 % y 27,1 %) en comparación con sitagliptina (4,6 %). La mayor reducción del nivel de HbA1c observada tras 26 semanas con liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) se mantuvo tras 52 semanas (–1,29 % y –1,51 %) en comparación con sitagliptina (–0,88 %, p < 0,0001). La transición de pacientes tras 52 semanas de tratamiento con sitagliptina a tratamiento con liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) produjo una reducción estadísticamente significativa adicional del nivel de HbA1c, que a la semana 78 fue de –0,24 % y –0,45 % (IC 95 %: –0,41 % a –0,07 % y –0,67 % a –0,23 %), aunque formalmente no hubo grupo control.

En un estudio abierto con pacientes sin control glucémico adecuado con metformina y/o sulfonilurea (nivel medio de HbA1c = 8,3 %), se comparó la eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg (una vez al día) frente a exenatida 10 mcg (dos veces al día). Tras 26 semanas de tratamiento, liraglutida redujo estadísticamente más el nivel de HbA1c (–1,12 %) que exenatida (–0,79 %), con una diferencia calculada entre grupos de –0,33 % (IC 95 %: –0,47 % a –0,18 %). El número de pacientes con nivel de HbA1c inferior al 7 % fue significativamente mayor en los que recibieron liraglutida (54,2 %) en comparación con exenatida (43,4 %, p = 0,0015). Con ambos tratamientos, el peso corporal disminuyó en promedio en 3 kg. La transición de pacientes tras 26 semanas de tratamiento con exenatida a tratamiento con liraglutida produjo una reducción adicional y estadísticamente significativa del nivel de HbA1c, que a la semana 40 fue de –0,32 % (IC 95 %: –0,41 % a –0,24 %), aunque formalmente no hubo grupo control. Durante 26 semanas de tratamiento, 12 complicaciones graves (5,1 %) ocurrieron en 235 pacientes tratados con liraglutida, y 6 complicaciones graves (2,6 %) en 232 pacientes tratados con exenatida. No se observó una distribución clara de estas complicaciones por sistemas orgánicos.

En un estudio abierto que comparó la eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg frente a lixisenatida 20 mcg en 404 pacientes con control glucémico inadecuado con metformina (nivel medio de HbA1c 8,4 %), liraglutida fue más eficaz que lixisenatida en la reducción del nivel de HbA1c tras 26 semanas de tratamiento (–1,83 % frente a –1,21 %, p < 0,0001). Un número significativamente mayor de pacientes alcanzó HbA1c inferior al 7 % con liraglutida en comparación con lixisenatida (74,2 % frente a 45,5 %, p < 0,0001), así como HbA1c no superior a 6,5 % (54,6 % frente a 26,2 %, p < 0,0001). La pérdida de peso corporal se observó en ambos grupos (–4,3 kg con liraglutida y –3,7 kg con lixisenatida). Los efectos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron liraglutida (43,6 % frente a 37,1 %).

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración subcutánea, liraglutida se absorbe lentamente, alcanzando la concentración máxima a las 8-12 horas. Tras la administración subcutánea única de una dosis de 0,6 mg de liraglutida, la concentración máxima fue de 9,4 nmol/l (peso corporal medio aproximado de 73 kg). Tras la administración de 1,8 mg de liraglutida, la concentración media en estado estacionario (AUCτ/24) alcanzó aproximadamente 34 nmol/l (peso corporal medio aproximado de 76 kg). La exposición a liraglutida disminuye conforme aumenta el peso corporal. La exposición a liraglutida aumenta proporcionalmente con la dosis. En un mismo paciente, el coeficiente de variación del valor de AUC tras la administración única de liraglutida fue del 11 %.

La biodisponibilidad absoluta de liraglutida tras la administración subcutánea es aproximadamente del 55 %.

Disposición

El volumen aparente de distribución tras la administración subcutánea es de 11-17 l. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa de liraglutida es de 0,07 l/kg. Liraglutida se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 98 %).

Metabolismo

Durante las 24 horas posteriores a la administración única de una dosis de liraglutida marcada con radioisótopos [3H] a voluntarios sanos, el componente principal en plasma fue liraglutida sin cambios. En plasma se detectaron en cantidades insignificantes dos metabolitos (≤ 9 % y ≤ 5 % de la exposición total a la radioactividad en plasma). Liraglutida se metaboliza por los mismos mecanismos que las grandes proteínas. No se ha identificado un órgano específico responsable de la vía principal de eliminación.

Eliminación

Tras la administración de dosis de [3H]-liraglutida, no se detectó liraglutida sin cambios en orina ni heces. Solo una pequeña fracción de la radioactividad controlada, excretada como metabolitos derivados de liraglutida, se detectó en orina (6 %) y heces (5 %). La radioactividad en orina y heces se excreta principalmente durante los primeros 6-8 días en forma de tres metabolitos en cantidades insignificantes.

Tras la administración subcutánea única de liraglutida, el valor medio del aclaramiento es aproximadamente 1,2 l/h, y la duración de la semivida de eliminación es de aproximadamente 13 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Basándose en datos de estudios de farmacocinética en voluntarios sanos y análisis farmacocinéticos en pacientes de 18 a 80 años, se concluyó que la edad no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de liraglutida.

Sexo. Basándose en datos de análisis farmacocinéticos en pacientes de ambos sexos y estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos, se concluyó que el sexo no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida.

Origen étnico. Basándose en datos de análisis farmacocinéticos en pacientes de raza caucásica, mongoloide y negra, se concluyó que el origen étnico no tiene ningún impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida.

Obesidad. Según datos de análisis farmacocinéticos en población, el valor del índice de masa corporal no tiene un impacto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de liraglutida.

Alteración de la función hepática. La farmacocinética de liraglutida se estudió en pacientes con diferentes grados de alteración de la función hepática en un estudio con dosis única. Se demostró que en pacientes con alteración hepática leve y moderada, la exposición a liraglutida disminuyó entre un 13 % y un 23 % en comparación con voluntarios sanos. En pacientes con alteración hepática grave (> 9 puntos según la clasificación de Child-Pugh), la exposición fue significativamente menor (44 %).

Alteración de la función renal. La exposición a liraglutida fue reducida en pacientes con alteración de la función renal en comparación con personas con función renal normal. En pacientes con alteración leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), la exposición disminuyó un 33 %; con alteración moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), un 14 %; con alteración grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), un 27 %; y en etapas terminales de enfermedad renal que requieren diálisis, un 26 %. De forma similar, en estudios clínicos de 26 semanas en pacientes con diabetes mellitus tipo II y alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina 30-59 ml/min, véase la sección «Farmacodinámica»), la exposición a liraglutida disminuyó un 26 % en comparación con pacientes con diabetes mellitus tipo II y función renal normal o alteración leve.

Niños. Las propiedades farmacocinéticas se estudiaron en ensayos clínicos en niños con diabetes mellitus tipo II de 10 años o más. La exposición a liraglutida en adolescentes y niños fue comparable a la de pacientes adultos.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos obtenidos de estudios tradicionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas o genotoxicidad no revelaron riesgos especiales para el ser humano.

Se detectaron tumores no letales de células C de la glándula tiroides en ratas y ratones durante estudios carcinogénicos de 2 años. En ratas no se observó aumento en la frecuencia o gravedad de efectos adversos. En monos que recibieron tratamiento durante 20 meses, no se detectaron tales tumores. Los tumores en roedores se deben a un mecanismo mediado por el receptor del GLP-1 no genotóxico y específico, al que los roedores son parcialmente sensibles. La relevancia de este mecanismo en humanos es baja, pero no puede excluirse completamente. No se detectó desarrollo de otros tumores con el tratamiento con Victoza®.

En experimentos con animales no se detectó un efecto perjudicial directo sobre la fertilidad, aunque con las dosis más altas se observó un ligero aumento de la mortalidad embrionaria temprana. La administración de Victoza® durante la mitad del embarazo provocó disminución del peso corporal materno, retraso del crecimiento fetal y efectos no claros sobre el desarrollo de costillas en ratas y del esqueleto en conejos. La administración de Victoza® provocó retraso del crecimiento en ratas recién nacidas, que persistió durante el destete en el grupo de dosis alta. Queda sin aclarar si el retraso del crecimiento en ratas recién nacidas se debe a una disminución en la ingesta de leche por efecto directo del GLP-1 o a una disminución de la producción de leche materna debida a la reducción del valor calórico de la dieta ingerida.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Victoza® se utiliza para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 mal controlada en adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años, como complemento de la dieta y el ejercicio físico:

• en monoterapia, cuando el uso de metformina se considera inapropiado debido a intolerancia o contraindicaciones;
• en combinación con otros medicamentos antidiabéticos.

Para obtener información sobre los resultados de los estudios con combinaciones de otros fármacos, el efecto sobre el control glucémico y los eventos cardiovasculares, así como sobre las poblaciones estudiadas, véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la lista de componentes auxiliares.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

In vitro, la liraglutida ha demostrado un potencial muy bajo de influencia sobre la farmacocinética de otras sustancias activas cuyo metabolismo está mediado por el citocromo P450, así como sobre la unión a proteínas plasmáticas.

La liraglutida provoca un retraso leve en el vaciamiento gástrico, lo que podría afectar la absorción de medicamentos administrados simultáneamente por vía oral. Los estudios sobre interacciones no han mostrado una disminución clínicamente significativa en la absorción, por lo que no se requiere ajuste de dosis. En algunos pacientes que recibieron el medicamento Victoza®, se ha notificado al menos un caso de diarrea grave. La diarrea puede alterar la absorción de medicamentos administrados simultáneamente por vía oral.

Warfarina y otros derivados cumarínicos

No se han realizado estudios de interacción farmacológica. No puede descartarse una interacción clínicamente significativa con sustancias activas de baja solubilidad o con un estrecho índice terapéutico, como la warfarina. Al iniciar el tratamiento con liraglutida en pacientes que reciben warfarina u otros derivados cumarínicos, se recomienda un control más frecuente del INR (Índice Normalizado Internacional).

Paracetamol

La liraglutida no alteró la exposición total al paracetamol tras la administración de una dosis única de 1000 mg. La concentración máxima del paracetamol (Cmax) disminuyó un 31 % y el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (tmax) aumentó en 15 minutos. No se requiere ajuste de dosis cuando se administra paracetamol simultáneamente.

Atorvastatina
La liraglutida no modificó la exposición total a la atorvastatina a un nivel clínicamente significativo tras la administración única de una dosis de 40 mg. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de atorvastatina cuando se administra conjuntamente con Victoza®. Tras la administración conjunta con liraglutida, la Cmax de atorvastatina disminuyó un 38 % y el tmax aumentó de 1 hora a 3 horas.

Griseofulvina
La liraglutida no alteró la exposición total a la griseofulvina tras la administración única de una dosis de 500 mg. La Cmax aumentó un 37 %, mientras que el tmax no cambió. No se requiere ajuste de dosis al administrar griseofulvina u otros compuestos de baja solubilidad y alta permeabilidad junto con liraglutida.

Digoxina

Tras la administración única de 1 mg de digoxina en combinación con liraglutida, se observó una reducción del 16 % en el valor del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de digoxina, y la Cmax disminuyó un 31 %. El tmax medio de digoxina aumentó de 1 hora a 1,5 horas. Según estos resultados, no se requiere ajuste de dosis de digoxina.

Lisinopril

Tras la administración única de 20 mg de lisinopril, se observó una reducción del 15 % en el valor del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de lisinopril, y la Cmax disminuyó un 27 %. El tmax medio de lisinopril aumentó de 6 horas a 8 horas. Según estos resultados, no se requiere ajuste de dosis de lisinopril.

Anticonceptivos orales

Cuando se administró una dosis única de anticonceptivos orales junto con liraglutida, se observó una reducción del 12 % y del 13 % en la Cmax de etinilestradiol y levonorgestrel, respectivamente, y un aumento del tmax en 1,5 horas. Esto no tuvo efecto clínico sobre la exposición total a etinilestradiol o levonorgestrel, por lo que puede considerarse que la administración simultánea de liraglutida no afecta al efecto anticonceptivo de etinilestradiol y levonorgestrel.

Insulina

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 estabilizada, no se observaron signos de interacción farmacocinética ni farmacodinámica tras la administración simultánea de insulina detemir (5 UI/kg) y liraglutida (1,8 mg).

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos.

Características de aplicación.

Liraglutida no se utiliza para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo I ni con cetoacidosis diabética.

Liraglutida no es un sustituto de la insulina. Se han notificado casos de cetoacidosis diabética tras la interrupción rápida o la reducción de la dosis de insulina en pacientes dependientes de insulina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No existe experiencia terapéutica en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), por lo tanto, no se recomienda el uso de liraglutida en estos pacientes.

La experiencia con liraglutida en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales y gastroparesia diabética es limitada. No se recomienda el uso de liraglutida en estos pacientes, ya que su uso se asocia con reacciones adversas transitorias del tracto gastrointestinal, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea.

Aspiración en combinación con anestesia general o sedación profunda

En pacientes que recibieron agonistas del receptor GLP-1, se han observado casos de aspiración pulmonar durante anestesia general o en estado de sedación profunda. Por lo tanto, antes de realizar procedimientos que requieran anestesia general o sedación profunda, debe considerarse el riesgo aumentado de contenido residual gástrico debido al retraso en el vaciamiento gástrico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pancreatitis aguda

Se ha observado pancreatitis aguda con el uso de análogos del receptor GLP-1.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda. Si se sospecha pancreatitis, debe suspenderse el tratamiento con liraglutida. Si se confirma pancreatitis aguda, no se recomienda la reutilización de liraglutida (véase la sección «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Enfermedades de la glándula tiroides

Durante estudios clínicos se han observado reacciones adversas en la glándula tiroides, como bocio, especialmente en pacientes con enfermedades tiroideas preexistentes. Por lo tanto, liraglutida debe usarse con precaución en estos pacientes.

Hipoglucemia

En pacientes que reciben liraglutida junto con sulfonilureas o insulina, el riesgo de hipoglucemia aumenta (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hipoglucemia puede reducirse disminuyendo la dosis de sulfonilurea o insulina.

Deshidratación

En pacientes tratados con liraglutida se han observado síntomas de deshidratación, incluyendo alteraciones de la función renal e insuficiencia renal aguda.

A los pacientes a quienes se prescribe liraglutida debe advertírseles sobre la posibilidad de deshidratación debido a trastornos gastrointestinales y la necesidad de tomar medidas preventivas contra la deshidratación.

El medicamento Victoza® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que este medicamento puede considerarse prácticamente exento de sodio.

Seguimiento

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, es necesario registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento utilizado.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de liraglutida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). El riesgo potencial en seres humanos es desconocido.

No debe administrarse liraglutida durante el embarazo; en su lugar, se recomienda el uso de insulina. Si una paciente desea quedar embarazada o ya está embarazada, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento Victoza®.

Período de lactancia

No se sabe si liraglutida se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales mostraron que una cantidad insignificante de liraglutida y sus metabolitos estructurales afines pasan a la leche. Los estudios preclínicos revelaron una reducción relacionada con el fármaco en la velocidad de crecimiento de las crías de rata recién nacidas (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Debido a la falta de experiencia clínica durante la lactancia, no debe usarse el medicamento Victoza® en este período.

Fertilidad

Además de una ligera reducción en el número de embriones implantados vivos, los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales del fármaco sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

El medicamento Victoza® no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. A los pacientes se les debe recomendar tomar medidas preventivas para evitar la hipoglucemia durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria, especialmente cuando se utiliza Victoza® junto con sulfonilureas o insulina.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Para mejorar la tolerancia gastrointestinal, la dosis inicial es de 0,6 mg de liraglutida al día. Al menos una semana después, la dosis debe aumentarse a 1,2 mg. En algunos pacientes se espera una mejora adicional tras aumentar la dosis de 1,2 mg a 1,8 mg; basándose en la respuesta al tratamiento, y tras al menos una semana de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 1,8 mg para un mejor control glucémico. No se recomienda una dosis diaria superior a 1,8 mg.

Cuando se administre Victoza® en combinación con sulfonilureas o insulina, debe reducirse la dosis de sulfonilurea o insulina con el fin de disminuir el riesgo de hipoglucemia (véase la sección «Precauciones de uso»). La terapia combinada con sulfonilureas solo es aplicable en pacientes adultos.

No se requiere autorcontrol de la glucemia para el ajuste de la dosis de Victoza®. Sin embargo, el autorcontrol de la glucemia es necesario para ajustar la dosis de sulfonilureas e insulina, especialmente al comienzo del tratamiento con Victoza® y durante la reducción de la dosis de insulina. Se recomienda una reducción gradual de la dosis de insulina.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (> 65 años). No se requiere ajuste de dosis por edad (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave. No existe experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, por lo tanto, no se recomienda el uso de Victoza® en estos pacientes (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática. No se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. Victoza® no se recomienda en pacientes con alteración hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Victoza® no debe administrarse por vía intravenosa ni intramuscular.

El medicamento Victoza® se administra una vez al día, en cualquier momento, independientemente de la ingesta de alimentos. Puede inyectarse por vía subcutánea en el abdomen, muslo o hombro. El lugar y la hora de la inyección pueden cambiarse sin necesidad de ajustar la dosis. Sin embargo, se recomienda administrar Victoza® aproximadamente a la misma hora del día, eligiendo el momento más conveniente. Otras recomendaciones sobre la administración se incluyen en las instrucciones de uso de la pluma inyectable de Victoza®.

Con el fin de reducir el riesgo de depósito de amiloide en el lugar de inyección, siempre debe cambiarse el sitio de inyección (véase la sección «Reacciones adversas»).

Instrucciones de uso de la pluma inyectable Victoza®

Por favor, lea atentamente estas instrucciones antes de usar la pluma inyectable Victoza®.

La pluma inyectable Victoza® contiene 18 mg de liraglutida. Puede seleccionar las siguientes dosis: 0,6 mg, 1,2 mg y 1,8 mg.

La pluma inyectable está diseñada para usarse con agujas desechables NovoFine® o NovoTwist® de hasta 8 mm de longitud y calibre hasta 32G.

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Utilice siempre una aguja nueva para cada inyección. Esto reducirá el riesgo de contaminación, infección, fugas de liraglutida, obstrucción del orificio de la aguja y dosificación inexacta.

Tenga cuidado: no doble ni dañe la aguja.

Para minimizar el riesgo de punción accidental con la aguja, nunca vuelva a colocar la tapa interna previamente retirada de la aguja.

| | | | Cuidado de la pluma inyectable

• No intente reparar ni desmontar la pluma inyectable.
• Evite que la pluma inyectable entre en contacto con polvo, suciedad y cualquier tipo de líquido.
• Limpie la pluma inyectable con un paño humedecido con un detergente suave.
• No intente lavarla, remojarla ni engrasarla, ya que podría dañar la pluma inyectable. | | | |

Información importante

• No permita que otras personas utilicen su pluma inyectable.
• Guarde la pluma inyectable Victoza® en un lugar fuera del alcance de terceros (especialmente de los niños). | | | | Comprobación del funcionamiento de la pluma inyectable
  Antes de usar una nueva pluma inyectable por primera vez, compruebe que el medicamento fluye a través de la aguja. Si ya ha utilizado su pluma inyectable anteriormente, pase al apartado «Ajuste de la dosis», paso N. | | | |

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Si deja caer la pluma inyectable sobre una superficie dura o cree que presenta algún fallo, acople una aguja nueva y desechable cada vez antes de la inyección y compruebe el ajuste de la dosis para verificar su funcionamiento. | | | | Ajuste de la dosis
Asegúrese de que el selector de dosis esté en la posición «0». | | | |

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No intente ajustar dosis distintas de 0,6 mg, 1,2 mg o 1,8 mg. Los números del visor deben coincidir exactamente con el indicador para garantizar la dosis correcta.
Al girar el selector de dosis, se escuchará un clic. No debe guiarse por el número de clics al ajustar la dosis.
No utilice la escala del cartucho para determinar la dosis de liraglutida a inyectar, ya que no es lo suficientemente precisa. | | | | Aplicación de la inyección
Siguiendo las instrucciones del médico o enfermero sobre la técnica de inyección, introduzca la aguja en la piel. A continuación, realice los siguientes pasos. | | | |

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Después de cada inyección, retire siempre la aguja y guarde la pluma inyectable Victoza® sin ella.

Esto previene la contaminación, la infección o la fuga de liraglutida.

Debe extremar las precauciones al desechar las agujas usadas para evitar lesiones durante su manipulación. | | |

Niños. No se requiere ajuste de dosis en adolescentes y niños a partir de 10 años de edad. No existen datos sobre el uso en niños menores de 10 años (ver secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Sobredosis.

En estudios clínicos y en notificaciones posteriores a la comercialización del medicamento Victoza®, se han descrito casos de sobredosis hasta 40 veces la dosis de mantenimiento recomendada (72 mg). Las reacciones notificadas incluyeron náuseas intensas, vómitos, diarrea y hipoglucemia grave.

En caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento de soporte de acuerdo con los signos y síntomas clínicos presentes en el paciente. Se debe observar el estado clínico del paciente para detectar precozmente deshidratación y controlar el nivel de glucosa en sangre.

Reacciones adversas.

En cinco ensayos clínicos prolongados de Fase 3a, más de 2500 pacientes adultos recibieron el medicamento Victoza® solo o en combinación con metformina, con glimepirida (con o sin metformina), con sulfonilureas (con o sin metformina) o con metformina + rosiglitazona.

Los efectos adversos más frecuentes durante los estudios clínicos fueron trastornos del sistema digestivo, entre los que muy frecuentemente se presentaron náuseas y diarrea, y frecuentemente, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal y dispepsia. Al inicio del tratamiento, los trastornos gastrointestinales son más comunes, pero su intensidad generalmente disminuye durante varios días o semanas con la continuación del tratamiento. También se observaron con frecuencia cefalea y nasofaringitis. Además, se produjo hipoglucemia con frecuencia, y muy frecuentemente cuando Victoza® se utilizó junto con sulfonilureas. Los casos de hipoglucemia grave se observaron principalmente con el tratamiento combinado con sulfonilureas.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas registradas durante ensayos clínicos prolongados de Fase 3a, el estudio LEADER® (estudio cardiovascular a largo plazo) y también basadas en notificaciones espontáneas recibidas tras la comercialización del medicamento. La frecuencia de todas las reacciones adversas se calculó según la frecuencia de aparición en los estudios clínicos de Fase 3a.

La evaluación de la frecuencia de aparición de efectos adversos se realizó según la siguiente escala: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuente – hipoglucemia, anorexia, disminución del apetito; poco frecuente – deshidratación*.

Trastornos del sistema nervioso: frecuente – cefalea, mareo; poco frecuente – disgeusia.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuente – náuseas, diarrea; frecuente – vómitos, dispepsia, dolor en la parte superior del abdomen, estreñimiento, gastritis, flatulencia, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, molestias gástricas, dolor dental; poco frecuente – retardo del vaciamiento gástrico; rara – obstrucción intestinal; muy rara – pancreatitis (incluyendo pancreatitis necrotizante).

Trastornos del sistema cardiovascular: frecuente – aumento de la frecuencia cardíaca (FC).

Trastornos del sistema inmunitario: rara – reacciones anafilácticas.

Infecciones e infestaciones: frecuente – nasofaringitis, bronquitis.

Trastornos generales y en el sitio de administración: frecuente – fatiga, reacciones en el sitio de inyección; poco frecuente – malestar general.

Trastornos renales y urinarios: poco frecuente – insuficiencia renal aguda, alteración de la función renal.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuente – erupción cutánea; poco frecuente – urticaria, prurito; desconocido – amiloidosis cutánea.

Trastornos hepáticos y biliares: poco frecuente – litiasis biliar, colecistitis.

Análisis de laboratorio: frecuente – aumento del nivel de lipasa*, aumento del nivel de amilasa*

*Datos de estudios clínicos de Fase 3b y 4, en los que se realizaron estas mediciones.

Descripción de reacciones adversas específicas

Durante el estudio clínico de monoterapia con Victoza®, la frecuencia de hipoglucemia en pacientes que recibieron Victoza® fue menor que en aquellos que recibieron el fármaco activo de comparación (glimepirida). Las reacciones adversas más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales, infecciones e infestaciones.

Hipoglucemia

En la mayoría de los casos registrados durante los estudios clínicos, la hipoglucemia confirmada fue leve. En la monoterapia con liraglutida no se registró ningún caso de hipoglucemia grave. La hipoglucemia grave es rara y se observa principalmente con el tratamiento combinado de liraglutida y sulfonilureas (0,02 casos por 100 pacientes-año). Hipoglucemia grave ocurre muy raramente (0,001 casos por 100 pacientes-año) con el tratamiento combinado de liraglutida y otros antidiabéticos orales (es decir, no con sulfonilureas). El riesgo de hipoglucemia con la combinación de liraglutida e insulina basal es bajo (1,0 caso por 100 pacientes-año, véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En el estudio LEADER®, los episodios de hipoglucemia grave se notificaron con menor frecuencia con liraglutida en comparación con placebo (1,0 frente a 1,5 casos por 100 pacientes-año, relación de tasas estimada 0,69 [0,51 a 0,93]) (véase la sección «Farmacodinámica»). En pacientes que recibieron insulinas mixtas previamente y durante al menos las siguientes 26 semanas, la frecuencia de episodios de hipoglucemia grave con liraglutida y placebo fue de 2,2 casos por 100 pacientes-año.

Trastornos gastrointestinales

Con el tratamiento combinado de Victoza® y metformina, al menos un episodio de náuseas ocurrió en el 20,7 % de los pacientes y diarrea en el 12,6 %. Con el tratamiento combinado de Victoza® y sulfonilureas, náuseas ocurrieron al menos una vez en el 9,1 % de los pacientes y diarrea en el 7,9 %. La mayoría de los casos fueron de intensidad leve o moderada y mostraron un patrón dependiente de la dosis. En la mayoría de los pacientes que experimentaron náuseas al inicio del tratamiento, la frecuencia y gravedad disminuyeron con la prolongación del tratamiento.

En pacientes de 70 años o más, pueden observarse con mayor frecuencia trastornos gastrointestinales durante el tratamiento con liraglutida.

En pacientes con disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ≤ 60 – 90 ml/min y 30 – 59 ml/min, respectivamente), pueden presentarse con mayor frecuencia trastornos gastrointestinales durante el tratamiento con liraglutida.

Litiasis biliar y colecistitis

Durante ensayos clínicos controlados prolongados de Fase 3a con liraglutida, se registró un número pequeño de casos de litiasis biliar (0,4 %) y colecistitis (0,1 %). En el estudio LEADER®, la frecuencia de litiasis biliar y colecistitis fue del 1,5 % y 1,1 % respectivamente con liraglutida, y del 1,1 % y 0,7 % con placebo (véase la sección «Farmacodinámica»).

Interrupción del tratamiento

Durante estudios controlados prolongados (26 semanas o más), la frecuencia de interrupción de liraglutida debido a reacciones adversas fue del 7,8 %, frente al 3,4 % con el fármaco de comparación. Las causas más frecuentes en pacientes que recibieron liraglutida fueron náuseas (2,8 %) y vómitos (1,5 %).

Reacciones en el sitio de inyección

Durante estudios controlados prolongados (26 semanas o más), se registraron reacciones en el sitio de inyección de Victoza® en aproximadamente el 2 % de los pacientes. Estas reacciones fueron generalmente leves.

Pancreatitis

Durante ensayos clínicos controlados prolongados de Fase 3, se registraron varios casos (< 0,2 %) de pancreatitis aguda con el tratamiento con Victoza®. Casos de pancreatitis también se han notificado espontáneamente tras la comercialización del medicamento. En el estudio LEADER®, la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por evaluación de expertos fue del 0,4 % con liraglutida y del 0,5 % con placebo, respectivamente (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Reacciones alérgicas

Tras la comercialización de Victoza®, se han notificado reacciones alérgicas, incluyendo urticaria, erupciones cutáneas y prurito. También se han notificado varios casos de reacciones anafilácticas con síntomas adicionales como hipotensión, palpitaciones, disnea y edema. Durante todo el período de estudios clínicos prolongados, con el tratamiento con Victoza®, se observó angioedema en casos raros (0,05 %).

Amiloidosis cutánea

La amiloidosis cutánea puede ocurrir en el sitio de inyección (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes pediátricos

En general, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en adolescentes y niños a partir de 10 años son similares a los de los adultos. La frecuencia de episodios de hipoglucemia confirmados fue mayor con liraglutida (0,58 casos/paciente-año) en comparación con placebo (0,29 casos/paciente-año). En pacientes que recibieron insulina antes del episodio de hipoglucemia confirmado, la frecuencia fue mayor con liraglutida (1,82 casos/paciente-año) en comparación con placebo (0,91 casos/paciente-año). No se registraron episodios graves de hipoglucemia en el grupo tratado con liraglutida.

Notificación de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 30 meses.

Después de la primera apertura – 1 mes.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar en nevera (2 °C – 8 °C), lejos del congelador. No congelar.

Después de la primera apertura, conservar a temperatura inferior a 30 °C o en nevera (2 °C – 8 °C). No congelar.

Para proteger del contacto con la luz, conservar la pluma inyectable con la tapa puesta.

Incompatibilidades.

La adición de cualquier sustancia a Victoza® puede provocar la degradación de liraglutida. Sin estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros productos medicinales.

Envase. La pluma inyectable precargada de dosis múltiples contiene un cartucho de 3 ml fabricado en vidrio (tipo 1), sellado por un extremo con un émbolo de caucho de bromobutilo y por el otro con un disco laminado de caucho de bromobutilo/poluisopreno. La pluma inyectable está fabricada en poliolefina y poliacetal.

Cada pluma inyectable contiene 3 ml de solución, permitiendo administrar 30 dosis de 0,6 mg, 15 dosis de 1,2 mg o 10 dosis de 1,8 mg.

El envase contiene 1 o 2 plumas inyectables precargadas.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. A/S Novo Nordisk, Dinamarca / Novo Nordisk A/S, Denmark.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

A/S Novo Nordisk, Novo Alle, 2880, Bagsværd, Dinamarca. Tel. +45 4444 8888 /
Novo Nordisk A/S, Novo Alle, 2880, Bagsværd, Denmark. Tel. +45 4444 8888.