Trazodona MS

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRAZODON MC (TRAZODONEMC)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de trazodona;

1 tableta contiene: clorhidrato de trazodona 50 mg, 100 mg;

Sustancias auxiliares: almidón de maíz; lactosa monohidrato; povidona K30; fosfato cálcico dihidrato; celulosa microcristalina 102; almidón glicolato sódico (tipo A); estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

tabletas de 50 mg: tableta redonda estándar convexa, de color casi blanco, diámetro: 8,9 – 9,2 mm, espesor: 4,2 – 4,6 mm;

tabletas de 100 mg: tableta alargada de color casi blanco con 3 ranuras de división, longitud: 18,4 – 18,7 mm, anchura: 6,6 – 6,8 mm, espesor: 4,4 – 4,7 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Psicoanalépticos. Antidepresivos. Otros antidepresivos. Código ATC N06AX05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia. Trazodona es un antidepresivo potente. También reduce la sensación de ansiedad. La trazodona es un derivado de la triazolopiridina, químicamente no relacionado con los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos u otros conocidos. Tiene un efecto mínimo sobre el mecanismo de recaptación de noradrenalina. Aunque el mecanismo de acción de la trazodona no se conoce con exactitud, su efecto antidepresivo podría estar relacionado con la potenciación noradrenérgica a través de mecanismos distintos a la inhibición de la recaptación. El efecto antisertonínico central podría explicar las propiedades de la trazodona para reducir la ansiedad.

Farmacocinética. La trazodona se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal y se metaboliza ampliamente. Las vías de metabolismo de la trazodona incluyen la N-oxidación y la hidroxilación. El metabolito m-clorofenilpiperazina es activo. La trazodona se excreta en la orina casi completamente en forma de sus metabolitos, libres o conjugados. La eliminación de trazodona es bifásica, con una semivida terminal que oscila entre 5 y 13 horas. La trazodona atraviesa la leche materna. Se ha observado aproximadamente un doble aumento en la semivida de la fase terminal y concentraciones plasmáticas significativamente más altas de trazodona en 10 pacientes de 65 a 74 años de edad en comparación con 12 pacientes de 23 a 30 años de edad tras una dosis de 100 mg de trazodona. Se ha sugerido que existe una disminución relacionada con la edad en el metabolismo hepático de la trazodona. En estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos, se ha demostrado que la trazodona es metabolizada por el citocromo P4503A4 (CYP3A4).

Características clínicas.

Indicaciones. Alivio de los síntomas de todos los tipos de depresión, incluida la depresión asociada con ansiedad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al medicamento o a cualquiera de sus componentes. Intoxicación por alcohol o por hipnóticos. Infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los efectos sedantes de los antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos y antihistamínicos pueden potenciarse. Se recomienda reducir la dosis de estos fármacos.

Los anticonceptivos orales, fenitoína, carbamazepina y barbitúricos aceleran el metabolismo de los antidepresivos debido a su acción hepática. La cimetidina y algunos otros antipsicóticos ralentizan el metabolismo de los antidepresivos.

Inhibidores del CYP3A4. Los datos de estudios in vitro sobre el metabolismo del medicamento indican una posible interacción farmacológica cuando el trazodona se administra simultáneamente con inhibidores del citocromo CYP3A4, como eritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir y nefazodona. Es probable que el uso de inhibidores del CYP3A4 provoque un aumento significativo de la concentración plasmática de trazodona. En estudios in vivo con voluntarios sanos se confirmó que tras la administración de ritonavir a una dosis de 200 mg dos veces al día, los niveles plasmáticos de trazodona aumentaron más de dos veces, lo que provocó náuseas, síncope e hipotensión arterial. Por ello, al administrar trazodona conjuntamente con un inhibidor potente del CYP3A4, se recomienda reducir la dosis de trazodona. Sin embargo, si es posible, se debe evitar completamente la administración simultánea de trazodona y de inhibidores potentes del CYP3A4.

Carbamazepina. Al administrar trazodona conjuntamente con carbamazepina, las concentraciones plasmáticas de trazodona disminuyen. Cuando se administra conjuntamente con carbamazepina a una dosis de 400 mg/día, las concentraciones plasmáticas de trazodona y de su metabolito activo, m-clorofenilpiperazina, disminuyen en un 76 % y un 60 %, respectivamente. Es necesario controlar cuidadosamente al paciente para determinar si se requiere un aumento de la dosis de trazodona.

Antidepresivos tricíclicos. Existe riesgo de interacción medicamentosa, por lo que se debe evitar la administración simultánea con trazodona. En caso de administración conjunta, se debe prever la posibilidad de desarrollar síndrome serotoninérgico y efectos adversos cardiovasculares.

Fluoxetina. Se han notificado casos aislados de aumento de los niveles plasmáticos de trazodona y aparición de efectos adversos durante la administración simultánea de trazodona y fluoxetina (inhibidor del CYP1A2/2D6). El mecanismo subyacente a esta interacción farmacocinética aún no se comprende completamente. No puede descartarse una interacción farmacodinámica (síndrome serotoninérgico).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Se han notificado casos aislados de posibles interacciones entre trazodona e inhibidores de la MAO. Aunque algunos médicos utilizan estos medicamentos conjuntamente, no se recomienda administrar trazodona simultáneamente con inhibidores de la MAO ni durante las dos semanas posteriores a la suspensión de estos últimos. Tampoco se recomienda iniciar el tratamiento con inhibidores de la MAO dentro de la semana siguiente a la suspensión de trazodona.

Fenotiazinas. Al administrar conjuntamente con fenotiazinas, como clorpromazina, flufenazina, levomepromazina o perfenazina, se han observado casos de hipotensión ortostática grave.

Anestésicos/miorrelajantes. El clorhidrato de trazodona puede potenciar los efectos de los miorrelajantes y de los anestésicos volátiles. Estas combinaciones deben utilizarse con precaución.

Alcohol. Los efectos sedantes del alcohol se intensifican bajo la influencia de trazodona. Durante el tratamiento con trazodona, el paciente debe evitar el consumo de alcohol.

Levodopa. Los antidepresivos pueden acelerar el metabolismo de la levodopa.

Buprenorfina. La trazodona debe administrarse con precaución cuando se utiliza conjuntamente con buprenorfina, debido al mayor riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente grave y amenazante para la vida.

Otros medicamentos. La administración simultánea de trazodona con medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes). Estos medicamentos deben utilizarse conjuntamente con trazodona con precaución. La trazodona es solo un inhibidor muy débil de la recaptación de noradrenalina y no afecta la respuesta de la presión arterial al tratamiento con tiramina, por lo que no se espera que la trazodona influya sobre el efecto hipotensor de compuestos tipo guanetidina. Sin embargo, estudios en animales de laboratorio han demostrado que la trazodona puede inhibir la mayoría de los efectos rápidos de la clonidina. Aunque no se han notificado interacciones medicamentosas con antihipertensivos de otros tipos administrados conjuntamente con trazodona, debe considerarse la posibilidad de potenciación de sus efectos. La frecuencia de efectos adversos puede aumentar cuando se administra trazodona conjuntamente con productos que contienen hipérico (Hypericum perforatum). Se han registrado casos de cambios en los valores del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron trazodona y warfarina simultáneamente. Los niveles séricos de digoxina o fenitoína pueden aumentar al administrar estos medicamentos conjuntamente con trazodona. En pacientes que reciben esta terapia, deben monitorizarse los niveles séricos de estos medicamentos mencionados.

Características de uso.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico. La depresión se asocia con un mayor riesgo de aparición de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (manifestaciones de conducta suicida). Este riesgo persiste hasta que se alcance una remisión significativa. Es posible que no se observe mejoría durante las primeras semanas de tratamiento o incluso más tiempo. Se debe controlar cuidadosamente al paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica general indica un posible aumento del riesgo de suicidio en las primeras fases de la recuperación.

Otros trastornos psiquiátricos para los que se prescribe Trazodona MC también pueden estar asociados con un mayor riesgo de eventos relacionados con el suicidio. Además, estos trastornos pueden coexistir con un trastorno depresivo mayor. Se deben observar las mismas precauciones recomendadas en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor también en el tratamiento de pacientes con otros trastornos mentales.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de conducta suicida o con un alto grado de ideación suicida antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que requieren una vigilancia estrecha durante el tratamiento. En el marco de un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de antidepresivos en trastornos psiquiátricos, se observó que entre los pacientes menores de 25 años, el riesgo de conducta suicida fue mayor en el grupo tratado con antidepresivos que en el grupo placebo.

El tratamiento con este medicamento debe ir acompañado de una vigilancia cuidadosa del paciente, especialmente en personas con alto riesgo, particularmente al inicio del tratamiento y tras cambios en la dosis. A los pacientes (y a las personas que los cuidan) se les debe advertir que deben observar cualquier signo clínico de empeoramiento del estado, conducta o pensamientos suicidas o cambios inusuales en el comportamiento, y que en caso de detectarlos deben consultar inmediatamente al médico.

Para minimizar el riesgo potencial de intentos de suicidio, especialmente al inicio del tratamiento, el médico debe recetar al paciente solo cantidades limitadas de trazodona en cada visita. Se recomienda una selección cuidadosa del esquema de dosificación y un control regular de pacientes con las siguientes condiciones:

• epilepsia, especialmente en estos pacientes no se debe aumentar ni disminuir bruscamente la dosis;
• alteraciones de la función hepática o renal, especialmente graves;
• enfermedades cardíacas, tales como angina de pecho, alteraciones de la conducción cardíaca o bloqueo auriculoventricular de diversos grados; infarto de miocardio reciente;
• hipertiroidismo;
• alteraciones en la micción, por ejemplo, en caso de hipertrofia de la próstata, aunque estos problemas no son esperados, ya que el efecto anticolinérgico de la trazodona es leve;
• glaucoma de ángulo cerrado agudo, aumento de la presión intraocular, aunque no se esperan cambios significativos, dado que el efecto anticolinérgico de la trazodona es leve.

En pacientes con esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, el uso de antidepresivos puede agravar la sintomatología psicótica. Los pensamientos paranoides pueden volverse más evidentes. Durante el tratamiento con trazodona, la fase depresiva en el trastorno psicótico maníaco-depresivo puede transformarse en una fase maníaca. En tal caso, se debe suspender el uso de trazodona.

Síndrome serotoninérgico. Se han notificado interacciones medicamentosas con desarrollo de síndrome serotoninérgico/síndrome neuroléptico maligno cuando se administra conjuntamente con otros fármacos serotoninérgicos, tales como otros antidepresivos (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina e inhibidores de la MAO) y neurolépticos. Se han notificado casos de síndrome neuroléptico maligno con desenlace fatal tras la administración concomitante del medicamento con neurolépticos, para los cuales este síndrome es una reacción adversa posible conocida (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

La administración concomitante de trazodona y buprenorfina puede provocar el síndrome serotoninérgico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento concomitante con otros fármacos serotoninérgicos es clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales. Si se sospecha un síndrome serotoninérgico, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

Agranulocitosis. Dado que la agranulocitosis puede manifestarse clínicamente como un estado similar a la gripe, dolor de garganta y fiebre, ante la aparición de estos síntomas se debe realizar un análisis de sangre de laboratorio.

Se han notificado casos de hipotensión arterial, incluyendo hipotensión ortostática, y somnolencia en pacientes durante el tratamiento con trazodona. Cuando se administren conjuntamente fármacos antihipertensivos y trazodona, puede ser necesario reducir la dosis del antihipertensivo.

Al finalizar el tratamiento con trazodona, especialmente si ha sido prolongado, se recomienda reducir gradualmente la dosis hasta la suspensión completa del medicamento, con el fin de minimizar la probabilidad de aparición de síntomas de abstinencia, que incluyen náuseas, cefalea y malestar general. Hasta la fecha, no hay evidencia de que el clorhidrato de trazodona produzca dependencia.

Alargamiento del intervalo QT. Tras la administración de trazodona se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT, un efecto también característico de otros antidepresivos. Es necesario tener precaución al administrar trazodona conjuntamente con medicamentos con capacidad conocida de alargar el intervalo QT. Debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares diagnosticadas, incluyendo aquellas asociadas con alargamiento del intervalo QT. Durante el uso de potentes inhibidores del citocromo CYP3A4, los niveles séricos de trazodona pueden aumentar (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Priapismo. Como otros medicamentos con actividad alfa-adrenoblóquica, la trazodona puede provocar priapismo en casos muy raros. En caso de presentarse, se debe administrar una inyección intracavernosa de un agente alfa-adrenérgico, como adrenalina o metaraminol. Sin embargo, se han notificado casos de priapismo inducido por trazodona que requirieron intervención quirúrgica o que resultaron en disfunción sexual permanente. En pacientes con sospecha de esta reacción adversa, se debe suspender inmediatamente la trazodona.

La frecuencia de aparición de efectos adversos puede aumentar con la administración concomitante de trazodona y preparaciones que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Trazodona MC contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de Lapp-lactasa.

Población pediátrica. No se debe utilizar trazodona para el tratamiento de la depresión en niños y adolescentes menores de 18 años. Estudios con otras clases de antidepresivos han mostrado riesgo de autolesión, suicidio y hostilidad inducidos por la sustancia. Este riesgo no puede descartarse con el uso de trazodona. Además, actualmente no existen datos sobre la seguridad a largo plazo del medicamento en niños y adolescentes respecto a su influencia sobre el crecimiento, maduración sexual y desarrollo cognitivo y conductual.

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada suelen ser más sensibles a la hipotensión ortostática, somnolencia y otros efectos anticolinérgicos de la trazodona. Se debe prestar atención a posibles efectos aditivos al administrarla conjuntamente con otros medicamentos, como psicótropos o antihipertensivos, o a la presencia de factores de riesgo, como enfermedades concomitantes que puedan intensificar estas reacciones. Se recomienda informar al paciente/al cuidador sobre la posibilidad de estas reacciones y sobre la necesidad de una observación más atenta tras el inicio del tratamiento, antes y después de aumentar la dosis.

Alteración de la función hepática. Tras la administración de trazodona se han notificado alteraciones graves de la función hepática con posible desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente al médico ante signos como astenia, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal o ictericia. Se debe realizar inmediatamente una evaluación, incluyendo examen clínico y evaluación biológica de la función hepática, y considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con trazodona. Si un paciente desarrolla ictericia, se debe suspender el tratamiento con trazodona.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La trazodona solo debe administrarse durante el embarazo o la lactancia si el médico lo considera necesario.

Embarazo. Los datos obtenidos del estudio de un número limitado (<200) de mujeres embarazadas expuestas a trazodona indican ausencia de efectos adversos sobre el curso del embarazo o la salud del feto/recién nacido. Actualmente no existen otros datos epidemiológicos adecuados. Los estudios en animales no indican ningún efecto perjudicial directo o indirecto de esta sustancia, administrada en dosis terapéuticas, sobre el curso del embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal de la descendencia.

Este medicamento debe usarse con precaución en mujeres embarazadas. Si se administra trazodona durante el embarazo, tras el parto se debe controlar al recién nacido para detectar posibles síntomas de abstinencia.

Lactancia. Datos limitados indican que la trazodona pasa en pequeñas cantidades a la leche materna, aunque la concentración del metabolito activo es desconocida. Debido a la insuficiencia de datos, la decisión de continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento con trazodona debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con trazodona para la madre.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La trazodona afecta de forma leve o moderada la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes que antes de conducir vehículos o trabajar con maquinaria deben asegurarse de no presentar somnolencia, efecto sedante, mareo, confusión o visión borrosa tras la administración de trazodona.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral, tomándolo con agua. El comprimido de dosificación de 100 mg con tres marcas paralelas de división puede dividirse en cuatro partes iguales.

La reducción de los efectos adversos (aumento de la absorción y disminución de la concentración plasmática máxima) puede lograrse si se toma clorhidrato de trazodona después de las comidas.

Adultos: Dependiendo de la gravedad, el tratamiento debe iniciarse con una dosis única nocturna de 75 a 150 mg por día, pudiéndose aumentar posteriormente hasta 200 mg o 300 mg por día, según corresponda, al final de la primera semana. En pacientes hospitalizados, la dosis puede aumentarse hasta 600 mg por día, que deben dividirse en varias tomas.

Pacientes de edad avanzada: en pacientes muy ancianos o debilitados, la dosis inicial recomendada debe reducirse a 100 mg por día, que puede administrarse en varias tomas o como dosis única por la noche antes de acostarse (véase la sección «Precauciones de uso»). La dosis puede aumentarse progresivamente bajo supervisión, según la respuesta clínica y la tolerancia. En general, en estos pacientes debe evitarse el uso de dosis únicas superiores a 100 mg. Rara vez se requiere una dosis superior a 300 mg por día.

Niños: no existen datos suficientes sobre la seguridad de uso como para recomendar la administración de trazodona a menores de 18 años.

Alteraciones hepáticas: la trazodona se metaboliza activamente en el hígado (véase la sección «Propiedades farmacológicas») y se ha asociado con hepatotoxicidad (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas, especialmente en casos graves. Puede recomendarse el control periódico de la función hepática.

Alteraciones renales: generalmente no es necesario ajustar la dosis, pero debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones graves de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Niños. No administrar a niños.

Sobredosis.

Síntomas. Los síntomas más frecuentes en caso de sobredosis son somnolencia, mareo, náuseas y vómitos. En casos graves se han observado coma, taquicardia, hipotensión arterial, hiponatremia, convulsiones e insuficiencia respiratoria. La sintomatología cardíaca puede incluir bradicardia, prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes). Los síntomas pueden aparecer dentro de las 24 horas posteriores a la sobredosis o incluso más tarde. La sobredosis simultánea de trazodona y otros antidepresivos puede provocar síndrome serotoninérgico.

Tratamiento de la sobredosis. No existe antídoto específico. A los adultos que hayan ingerido más de 1 g de trazodona, o a los niños que hayan ingerido más de 150 mg de trazodona, debe administrárseles carbón activado dentro de la primera hora tras la detección de la sobredosis. En otros casos, en adultos, puede ser conveniente realizar un lavado gástrico dentro de la primera hora tras la ingesta de dosis potencialmente letales. Es necesario vigilar al paciente durante al menos 6 horas tras la ingestión del medicamento (o 12 horas si se trata de una formulación de liberación prolongada). Deben controlarse la presión arterial, el pulso y la puntuación en la Escala de Coma de Glasgow (ECG). En caso de disminución de la puntuación en la ECG, debe monitorizarse la saturación de oxígeno en sangre. En pacientes sintomáticos, es necesaria la monitorización cardíaca.

La aparición de convulsiones breves y aisladas no requiere tratamiento específico. En caso de convulsiones frecuentes o prolongadas, administrar diazepam intravenoso (0,1-0,3 mg/kg de peso corporal) o lorazepam (4 mg en adultos y 0,05 mg/kg en niños). Si estas medidas no controlan las convulsiones, puede ser conveniente la administración de una infusión intravenosa de fenitoína. Si es necesario, administrar oxígeno y corregir el equilibrio ácido-base y los trastornos metabólicos.

En caso de hipotensión arterial y efecto sedante excesivo, aplicar terapia sintomática y de soporte. Si la hipotensión arterial grave persiste, debe considerarse la conveniencia de utilizar agentes inotrópicos, como dopamina o dobutamina.

Reacciones adversas.

Se han notificado casos de ideación suicida y comportamiento suicida durante el tratamiento con trazodona o poco después de su interrupción.

Asimismo, en pacientes que recibieron tratamiento con trazodona se han registrado los síntomas descritos a continuación, algunos de los cuales son frecuentes en casos de depresión no tratada.

1 En pacientes con síntomas correspondientes, se debe controlar el nivel de líquidos y el equilibrio electrolítico en el organismo.

2 Véase también la sección «Instrucciones de uso».

3 Trazodona: antidepresivo sedante; la somnolencia que algunos pacientes pueden experimentar durante los primeros días de tratamiento generalmente desaparece a medida que este continúa.

4 En estudios realizados en animales se ha demostrado que la trazodona presenta una cardiotoxicidad menor en comparación con los antidepresivos tricíclicos, y los datos de estudios clínicos indican que la trazodona tiene menor probabilidad de provocar arritmias cardíacas en humanos. No obstante, los datos de estudios clínicos en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes indican que la trazodona puede tener un efecto arritmogénico en algunos pacientes de esta población.

5 Se han notificado casos raros de efectos adversos, a veces graves, sobre la función hepática.

6 Véase también la sección «Instrucciones de uso».

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de cualquier reacción adversa sospechosa debe realizarse de acuerdo con los requisitos legales vigentes. En caso de presentarse reacciones adversas o cualquier pregunta relacionada con la seguridad del medicamento, rogamos contactar a través del formulario de contacto en el sitio web: www.ukraine.medochemie.com

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad, y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

1. Medochemie Limited.
2. Farmaceutisch Analytisch Laboratorium Duiven B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Chipre / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.
2. Dijkgraaf 30, Duiven, 6921 RL, Países Bajos / Dijkgraaf 30, Duiven, 6921 RL, Netherlands.