Nalbufina-Darnitsa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Nalbuphine-Darnitsa (Nalbuphine-Darnitsa)

Composición:

principio activo: clorhidrato de nalbufina;

1 ml de solución contiene 10 mg de clorhidrato de nalbufina;

sustancias auxiliares: citrato de sodio, ácido cítrico monohidrato, cloruro de sodio, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, incoloro o casi incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Analgésicos. Opioides. Derivados del morfinano.

Código ATC N02AF02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El clorhidrato de nalbufina es un agonista de los receptores opioides kappa y un antagonista de los receptores opioides mu.

La nalbufina es un analgésico potente cuyo efecto analgésico es equivalente al de la morfina en dosis miligramo por miligramo, aproximadamente 30 mg.

La actividad antagonista opioide de la nalbufina es un 25 % menor que la de la nalorfina y 10 veces mayor que la de la pentazocina.

La nalbufina puede causar depresión respiratoria similar a la producida por dosis analgésicas equivalentes de morfina.

Sin embargo, la nalbufina presenta un efecto de techo, por lo que el aumento de la dosis por encima de 30 mg no provoca una mayor depresión respiratoria, siempre que no se administren simultáneamente otros fármacos activos sobre el sistema nervioso central (SNC) que afecten la respiración.

La nalbufina posee una potente actividad antagonista opioide en dosis iguales o menores que su dosis analgésica.

Cuando se administra tras o simultáneamente con agonistas de los receptores mu-opioides (por ejemplo, morfina, oximorfona, fentanilo), la nalbufina puede reducir o anular parcialmente la depresión respiratoria provocada por estos fármacos. La nalbufina puede provocar un síndrome de abstinencia en pacientes dependientes de opioides. Debe administrarse con precaución a pacientes que hayan recibido analgésicos mu-opioides de forma habitual.

Efecto sobre el SNC.

La nalbufina provoca depresión respiratoria mediante un efecto directo sobre los centros respiratorios del bulbo raquídeo. Esta depresión respiratoria consiste en una disminución de la sensibilidad de los centros respiratorios del bulbo raquídeo al aumento de la presión de dióxido de carbono y a la estimulación eléctrica. No obstante, puede observarse un efecto de techo respecto a la depresión respiratoria inducida por nalbufina. A pesar de que la nalbufina es un agonista/antagonista mixto, la naloxona puede neutralizar sus efectos depresores respiratorios.

La nalbufina provoca miosis incluso en completa oscuridad. Las pupilas puntiformes son un signo de sobredosis de opioides, aunque no son un síntoma patognomónico (por ejemplo, las lesiones del puente de Varolio de origen hemorrágico o isquémico pueden presentar síntomas similares). Debido a la hipoxia provocada por la sobredosis, puede observarse midriasis marcada en lugar de miosis.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal y otros músculos lisos.

La nalbufina provoca una disminución de la motilidad asociada con un aumento del tono de los músculos lisos de la región antro gástrica y del duodeno. La digestión en el intestino delgado se retrasa y disminuyen las contracciones propulsivas. Las ondas propulsivas de la peristalsis en el intestino grueso disminuyen y el tono puede aumentar hasta provocar espasmos, lo que conduce al estreñimiento. Otros efectos opioides pueden incluir una disminución de la secreción de las vías biliares y del páncreas, espasmo del esfínter de Oddi y un aumento transitorio del nivel de amilasa en suero.

Efecto sobre el sistema cardiovascular.

Durante la anestesia, se han notificado casos de mayor frecuencia de bradicardia en pacientes que no recibieron atropina antes de la cirugía.

Los opioides provocan vasodilatación periférica, lo que puede conducir a hipotensión ortostática o síncope.

Las manifestaciones de liberación de histamina y/o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, hiperemia, enrojecimiento de los ojos, sudoración y/o hipotensión ortostática.

Efecto sobre el sistema endocrino.

Los opioides inhiben la secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), cortisol y hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la secreción de prolactina, hormona del crecimiento (GH – hormona somatotropa) y la secreción de insulina y glucagón por el páncreas.

El uso prolongado de opioides puede afectar al eje hipotálamo-hipófisis-gónada, provocando un déficit de andrógenos que puede manifestarse como disminución de la libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad.

El papel causal de los opioides en el síndrome clínico de hipogonadismo no está claro, ya que diversos factores médicos, físicos y psicológicos relacionados con el estrés y el estilo de vida, que pueden influir en los niveles de hormonas gonadales, no han sido adecuadamente controlados en los estudios realizados hasta la fecha.

Efecto sobre el sistema inmune.

En modelos in vitro y en animales, se ha demostrado que los opioides afectan de diversas formas a los componentes del sistema inmune. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. En general, los efectos de los opioides tienen un carácter inmunosupresor moderado.

Relación concentración-efecto.

La concentración analgésica mínima eficaz variará considerablemente entre pacientes, especialmente en aquellos previamente tratados con agonistas opioides potentes. La concentración analgésica mínima eficaz de clorhidrato de nalbufina para un paciente individual puede aumentar con el tiempo debido al incremento del dolor, al desarrollo de un nuevo síndrome doloroso y/o al desarrollo de tolerancia.

Farmacocinética.

El efecto de la nalbufina comienza dentro de los 2-3 minutos tras la administración intravenosa y en menos de 15 minutos tras la inyección subcutánea o intramuscular. El período de semivida de eliminación de la nalbufina en plasma es de 5 horas. En estudios clínicos, la duración del efecto analgésico osciló entre 3 y 6 horas.

La vía metabólica de la nalbufina no está completamente definida, aunque probablemente su metabolismo tenga lugar en el hígado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Nalbufina-Darnitsia se indica para el tratamiento del dolor intenso para el cual está justificado el uso de analgésicos opioides y para el cual los métodos alternativos de tratamiento no son eficaces. El medicamento Nalbufina-Darnitsia también se recomienda como terapia adyuvante en anestesia mixta con fines de analgesia preoperatoria y postoperatoria, así como para analgesia en obstetricia durante el parto.

Restricciones de uso

Debido al riesgo de dependencia, abuso y uso inadecuado asociado con analgésicos opioides, incluso cuando se administran en dosis recomendadas (véase la sección «Precauciones de uso»), el uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia debe limitarse a pacientes en los que los métodos alternativos de tratamiento (por ejemplo, analgésicos no opioides):

• están asociados con intolerancia o se sospecha intolerancia;
• no proporcionan analgesia adecuada o no se espera que proporcionen un efecto analgésico adecuado con su uso.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al clorhidrato de nalbufina o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.
• Obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluida la obstrucción intestinal paralítica.
• Uso del medicamento en enfermedades inflamatorias agudas del abdomen (por ejemplo, apendicitis aguda o pancreatitis), ya que podría complicar el diagnóstico.
• Dolor leve que puede aliviarse con otros medicamentos analgésicos.
• Asma bronquial aguda o grave, obstrucción crónica de las vías respiratorias o estado asmático.
• Depresión respiratoria marcada, aumento del nivel de dióxido de carbono en sangre y corazón pulmonar.
• Intoxicación aguda por alcohol, delirio o convulsiones.
• Depresión marcada del SNC, presión intracraneal elevada, traumatismo craneal.
• Uso de inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y el período de 14 días tras la finalización del tratamiento con MAO.
• Embarazo o lactancia (excepto en casos de uso durante el parto).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Benzodiazepinas y otros fármacos que inhiben el SNC.

Aunque el medicamento Nalbufina-Darnitsia tiene actividad antagonista sobre los receptores opioides, existen datos que indican que en pacientes sin dependencia, no contrarrestará el efecto de un analgésico opioide administrado inmediatamente antes, simultáneamente o justo después del medicamento Nalbufina-Darnitsia. Por lo tanto, debido a los efectos farmacológicos aditivos, la administración concomitante de clorhidrato de nalbufina con otros analgésicos opioides, benzodiazepinas u otros fármacos que inhiben el SNC (por ejemplo, alcohol, otros sedantes/hipnóticos, ansiolíticos, tranquilizantes, miorrelajantes, anestésicos generales, neurolépticos y otros opioides) puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria, sedación profunda, coma y resultado letal.

La administración conjunta de estos fármacos debe limitarse a pacientes en los que la terapia alternativa no ha sido eficaz. Las dosis y la duración del tratamiento deben reducirse al mínimo. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos de depresión respiratoria y sedación.

Fármacos serotoninérgicos.

La administración concomitante de analgésicos opioides con otros fármacos que afectan al sistema de neurotransmisión serotoninérgica (por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, triptanes, antagonistas del receptor 5-HT3, fármacos que afectan al sistema serotoninérgico (por ejemplo, mirtazapina, trazodona, tramadol), ciertos miorrelajantes (por ejemplo, ciclobenzaprina, metaxalona) e inhibidores de la MAO (fármacos indicados para tratar trastornos psiquiátricos y otros, por ejemplo, linezolid y azul de metileno para administración intravenosa)) puede provocar el síndrome serotoninérgico.

Si la administración concomitante de estos fármacos está justificada, debe realizarse una vigilancia estrecha del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis. Si se sospecha síndrome serotoninérgico, debe suspenderse el uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia.

Miorrelajantes.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia puede potenciar el bloqueo neuromuscular de los relajantes musculares esqueléticos y provocar una depresión respiratoria severa.

Los pacientes deben ser evaluados en busca de signos de depresión respiratoria, que pueden ser más intensos de lo esperado, y si es necesario, se debe reducir la dosis de nalbufina y/o de los miorrelajantes.

Diuréticos.

Los analgésicos opioides pueden reducir la eficacia de los diuréticos mediante la activación de la liberación de la hormona antidiurética.

Los pacientes deben ser evaluados en busca de signos de disminución de la diuresis y/o efectos sobre la presión arterial, y si es necesario, se debe aumentar la dosis de los diuréticos.

Fármacos anticolinérgicos.

La administración concomitante de clorhidrato de nalbufina con fármacos anticolinérgicos puede aumentar el riesgo de retención urinaria y/o estreñimiento severo, lo que podría provocar obstrucción intestinal paralítica.

Al administrar conjuntamente el medicamento Nalbufina-Darnitsia con fármacos anticolinérgicos, debe vigilarse estrechamente al paciente en busca de signos de retención urinaria o disminución de la peristalsis gastrointestinal.

Inhibidores de la MAO.

La interacción entre inhibidores de la MAO (por ejemplo, fenelzina, tranilcipromina, linezolid) y analgésicos opioides puede manifestarse como síndrome serotoninérgico u opioidismo tóxico (por ejemplo, depresión respiratoria, coma).

No se recomienda el uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia en pacientes que toman inhibidores de la MAO, ni durante los 14 días posteriores a la interrupción de su uso.

En caso de necesidad urgente de usar analgésicos opioides, se recomienda administrar dosis de prueba y aumentar frecuentemente dosis pequeñas para tratar el dolor, controlando cuidadosamente la presión arterial, así como los signos y síntomas de depresión del SNC y depresión respiratoria.

Características de uso.

Depresión respiratoria que amenaza la vida.

Se han notificado casos graves, potencialmente mortales o incluso letales de depresión respiratoria con el uso de opioides, incluso según las recomendaciones. Si la depresión respiratoria no se reconoce inmediatamente ni se inicia el tratamiento necesario, puede conducir a paro respiratorio y consecuencias letales. El tratamiento de la depresión respiratoria puede incluir vigilancia cuidadosa, medidas de soporte y el uso de antagonistas de receptores opioides, según el estado clínico del paciente. La retención de dióxido de carbono (CO₂) como resultado de la depresión respiratoria inducida por analgésicos opioides puede agravar el efecto sedante de estos analgésicos.

Aunque la depresión respiratoria que amenaza la vida puede ocurrir en cualquier momento durante el uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia, el mayor riesgo se observa al inicio del tratamiento o tras un aumento de la dosis. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente por signos de depresión respiratoria, especialmente durante las primeras 24-72 horas tras el inicio del tratamiento y tras un aumento de la dosis de nalbufina.

Para reducir el riesgo de depresión respiratoria, es fundamental una dosificación y dilución adecuadas del medicamento Nalbufina-Darnitsia. Un cálculo incorrecto de la dosis de nalbufina al cambiar de otro medicamento opioide puede provocar una sobredosis con consecuencias letales.

Los analgésicos opioides pueden causar alteraciones de la función respiratoria durante el sueño, incluyendo apnea central durante el sueño e hipoxemia durante el sueño. El uso de analgésicos opioides aumenta de forma dependiente de la dosis el riesgo de apnea central durante el sueño. En pacientes con quejas de apnea central durante el sueño, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de analgésicos opioides, siguiendo las mejores prácticas de reducción gradual.

Riesgos asociados con la administración concomitante de benzodiazepinas u otros depresores del SNC.

La administración concomitante del medicamento Nalbufina-Darnitsia con benzodiazepinas u otros fármacos que deprimen el SNC (por ejemplo, sedantes/hipnóticos no benzodiazepínicos, ansiolíticos, tranquilizantes, miorrelajantes, anestésicos generales, neurolépticos, otros analgésicos opioides, alcohol) puede provocar sedación profunda, depresión respiratoria y consecuencias letales. Debido a estos riesgos, la prescripción de clorhidrato de nalbufina para uso concomitante con estos medicamentos debe limitarse a pacientes para quienes otros métodos de tratamiento no son adecuados.

Estudios observacionales han demostrado que la administración concomitante de analgésicos opioides y benzodiazepinas aumenta el riesgo de mortalidad por medicamentos en comparación con el uso de analgésicos opioides solos. Debido a las propiedades farmacológicas similares, se espera un riesgo comparable con la administración concomitante de otros fármacos que deprimen el SNC con analgésicos opioides.

Si se decide prescribir una benzodiazepina u otro fármaco depresor del SNC junto con un analgésico opioide, se recomienda administrar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible de uso concomitante. A los pacientes que ya reciben un analgésico opioide, se recomienda iniciar con una dosis más baja de benzodiazepina u otro fármaco depresor del SNC que la que se prescribiría sin analgésico opioide, y aumentarla gradualmente según la respuesta clínica. Al prescribir un analgésico opioide a un paciente que ya toma una benzodiazepina u otro fármaco depresor del SNC, se debe iniciar con una dosis más baja del analgésico opioide y aumentarla gradualmente según la respuesta clínica. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente por signos de depresión respiratoria y sedación.

Los pacientes y quienes los cuidan deben informarse sobre el riesgo de depresión respiratoria y sedación al usar el medicamento Nalbufina-Darnitsia con benzodiazepinas u otros fármacos que deprimen el SNC, incluyendo alcohol y drogas. Debe informarse a los pacientes que eviten conducir o manejar maquinaria compleja hasta que se determine el efecto combinado del clorhidrato de nalbufina con benzodiazepinas u otros fármacos depresores del SNC. Es necesario evaluar a los pacientes por riesgo de trastornos relacionados con el uso de sustancias, incluyendo abuso y uso inadecuado de analgésicos opioides, y advertirles sobre el riesgo de sobredosis y consecuencias letales por la ingesta adicional de fármacos depresores del SNC, incluyendo alcohol y drogas.

Depresión respiratoria que amenaza la vida en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, pacientes de edad avanzada, con caquexia o pacientes debilitados.

El uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia está contraindicado en pacientes con asma bronquial aguda o grave sin control adecuado o sin equipo de reanimación disponible.

Pacientes con enfermedad pulmonar crónica

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa o corazón pulmonar, así como pacientes con capacidad pulmonar significativamente reducida, hipoxia, hipercapnia o depresión respiratoria presente, tienen un riesgo aumentado de disminución de la actividad del centro respiratorio, incluyendo apnea, incluso con el uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia en dosis recomendadas.

Pacientes de edad avanzada, con caquexia o pacientes debilitados

La depresión respiratoria amenazante es más probable en pacientes de edad avanzada, con caquexia o pacientes debilitados debido a posibles cambios en los parámetros farmacocinéticos o en el aclaramiento en comparación con pacientes más jóvenes y sanos. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente, especialmente al inicio del tratamiento, al aumentar la dosis del medicamento Nalbufina-Darnitsia y al administrarlo concomitantemente con otros fármacos que deprimen la función respiratoria. Como alternativa para estos pacientes, debe considerarse el uso de analgésicos no opioides.

Insuficiencia suprarrenal.

Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de analgésicos opioides, más frecuentemente tras el uso del medicamento durante más de 1 mes. Las manifestaciones de insuficiencia suprarrenal pueden incluir síntomas y signos inespecíficos, como náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareo y disminución de la presión arterial. En caso de sospecha de insuficiencia suprarrenal, el diagnóstico debe confirmarse tan pronto como sea posible mediante pruebas diagnósticas. Si se diagnostica insuficiencia suprarrenal, el tratamiento incluye dosis fisiológicas sustitutivas de corticosteroides. Se debe suspender gradualmente el uso de analgésicos opioides para permitir la recuperación de la función suprarrenal y continuar la terapia con corticosteroides hasta la recuperación completa de la función suprarrenal. Puede intentarse cambiar a otro analgésico opioide, ya que se han notificado casos de cambio a otro analgésico opioide sin recurrencia de insuficiencia suprarrenal. Según los datos disponibles, no se sabe qué analgésicos opioides están más probablemente asociados con insuficiencia suprarrenal.

Hipotensión grave.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia puede provocar hipotensión grave, incluyendo hipotensión ortostática y síncope, en pacientes ambulatorios. El riesgo es mayor en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial ya está comprometida por disminución del volumen sanguíneo o por la administración concomitante de ciertos fármacos depresores del SNC, como fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, hipnóticos, sedantes o anestésicos generales. Estos pacientes deben vigilarse por signos de disminución de la presión arterial tras el inicio o aumento de la dosis del medicamento Nalbufina-Darnitsia. En pacientes con shock circulatorio, el clorhidrato de nalbufina puede provocar vasodilatación, lo que puede conducir a una disminución del gasto cardíaco y de la presión arterial. Debe evitarse el uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia en pacientes con shock circulatorio.

Riesgos del uso en pacientes con aumento de la presión intracraneal, tumores cerebrales, traumatismo craneal o alteración de la conciencia.

En pacientes susceptibles a efectos intracraneales por retención de CO₂ (por ejemplo, pacientes con signos o aumento de la presión intracraneal, o tumores cerebrales), el medicamento Nalbufina-Darnitsia puede disminuir la actividad del centro respiratorio, y la retención de CO₂ asociada puede aumentar posteriormente la presión intracraneal. Estos pacientes deben vigilarse por signos de sedación y depresión respiratoria, especialmente al inicio del tratamiento. Además, la nalbufina puede provocar confusión, miosis, vómitos y otros efectos adversos que enmascaran la evolución clínica en pacientes con traumatismo craneal.

Debe evitarse el uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia en pacientes con alteración de la conciencia o coma.

Riesgos del uso en pacientes con enfermedades gastrointestinales.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia está contraindicado en pacientes con obstrucción gastrointestinal presente o sospechada, incluyendo obstrucción intestinal paralítica.

El clorhidrato de nalbufina puede provocar espasmo del esfínter de Oddi. Los analgésicos opioides pueden provocar aumento de los niveles séricos de amilasa. Los pacientes con enfermedades de los conductos biliares, incluyendo pancreatitis aguda, deben vigilarse por empeoramiento de los síntomas.

Aumento del riesgo de convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia puede aumentar la frecuencia de convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos y puede aumentar el riesgo de convulsiones en otras condiciones clínicas asociadas con convulsiones. Los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos deben vigilarse por empeoramiento del control de las convulsiones durante el tratamiento con nalbufina.

Interrupción del tratamiento (síndrome de abstinencia).

El uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia, un analgésico opioide mixto agonista-antagonista de receptores opioides, en pacientes que toman un analgésico agonista completo de receptores opioides puede provocar disminución del efecto analgésico y/o provocar síntomas de abstinencia. Debe evitarse la administración concomitante del medicamento Nalbufina-Darnitsia con un analgésico agonista completo de receptores opioides.

Al interrumpir el medicamento Nalbufina-Darnitsia en pacientes físicamente dependientes, la dosis debe reducirse gradualmente. Estos pacientes no deben suspender bruscamente el uso de este medicamento.

Dependencia, abuso y uso inadecuado.

El clorhidrato de nalbufina es un analgésico sintético, agonista-antagonista de receptores opioides. El uso de clorhidrato de nalbufina como opioide expone al paciente al riesgo de dependencia, abuso y uso inadecuado.

La dependencia puede desarrollarse con el uso del medicamento tanto en dosis recomendadas como en caso de abuso o uso inadecuado.

Para cada paciente, debe evaluarse el riesgo de dependencia, abuso o uso inadecuado de opioides. El riesgo aumenta con antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias psicoactivas (incluyendo abuso de medicamentos, alcohol o dependencia) y en pacientes con trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión grave). La existencia de estos riesgos no debe impedir el tratamiento adecuado del dolor en cada paciente individual.

Los opioides prescritos a pacientes con dependencia de drogas pueden usarse con fines delictivos. Deben considerarse estos riesgos al prescribir clorhidrato de nalbufina. Para reducir estos riesgos, el medicamento debe prescribirse en la dosis más baja posible.

Abuso y dependencia. El clorhidrato de nalbufina está sujeto a abuso, uso inadecuado, dependencia y reventa ilegal.

Todos los pacientes que reciben tratamiento con analgésicos opioides requieren vigilancia cuidadosa por signos de abuso y dependencia, ya que el uso de estas sustancias conlleva riesgo de dependencia incluso con uso médico adecuado.

El abuso de medicamentos recetados es intencional cuando se usa sin fines terapéuticos, incluso si ocurre una vez, con el fin de obtener efectos psicológicos y fisiológicos.

La dependencia de sustancias es un conjunto de fenómenos conductuales, cognitivos y fisiológicos que se desarrollan tras el uso repetido de una sustancia e incluye un fuerte deseo de tomar el medicamento, dificultad para controlar su uso, continuación del uso a pesar de consecuencias perjudiciales, prioridad del uso del medicamento sobre otras actividades y obligaciones, tolerancia aumentada y, a veces, síntomas físicos de abstinencia.

El comportamiento de "búsqueda de medicamentos" es común en personas con trastornos relacionados con el uso de sustancias. Las tácticas de "búsqueda de medicamentos" incluyen llamadas o visitas de urgencia cerca del final del horario laboral, negativa a realizar exámenes médicos adecuados, análisis o derivación a especialistas, "pérdida" de recetas, falsificación de recetas, negativa a proporcionar documentación médica previa o información de contacto de otros médicos que brindan atención. Entre las personas con dependencia de medicamentos y aquellas con dependencia no tratada, es común visitar a varios médicos para obtener recetas adicionales. La preocupación por lograr un alivio del dolor adecuado puede ser un comportamiento apropiado en pacientes con terapia analgésica insuficiente.

El abuso y la dependencia son conceptos distintos y difieren de la dependencia física y la tolerancia. Los médicos deben saber que no todos los dependientes presentan tolerancia o síntomas físicos de dependencia. Además, el abuso de analgésicos opioides es posible incluso sin dependencia real.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia, como otros analgésicos opioides, puede entrar en canales de distribución no autorizados para uso no médico.

Las medidas adecuadas para limitar el abuso de analgésicos opioides incluyen evaluación adecuada del paciente, buenas prácticas de prescripción, evaluación periódica del tratamiento y manejo adecuado y almacenamiento. El abuso de nalbufina puede provocar sobredosis y consecuencias letales. Los riesgos aumentan con la administración concomitante de nalbufina con otros depresores del SNC y alcohol. El abuso de medicamentos parenterales generalmente está asociado con la transmisión de enfermedades infecciosas, como hepatitis y VIH.

Dependencia. Con el tratamiento prolongado con analgésicos opioides, puede desarrollarse tanto tolerancia como dependencia. La tolerancia es la necesidad de aumentar la dosis de analgésicos opioides para mantener un cierto efecto, por ejemplo, alivio del dolor (sin progresión de la enfermedad u otros factores externos). La tolerancia puede desarrollarse tanto para efectos deseados como adversos, y su desarrollo varía según el efecto.

La dependencia física conduce al desarrollo de síntomas de abstinencia tras la interrupción repentina del medicamento o una reducción significativa de la dosis. El síndrome de abstinencia también puede inducirse con fármacos que tienen actividad antagonista en receptores opioides (por ejemplo, naloxona, nalmafeno), analgésicos agonistas-antagonistas de receptores opioides (pentazocina, butorfanol, nalbufina) o agonistas parciales (buprenorfina). Un grado clínicamente significativo de dependencia física puede manifestarse solo tras varios días o incluso semanas de uso continuo de analgésicos opioides.

No se recomienda interrumpir bruscamente el uso de clorhidrato de nalbufina. Si un paciente físicamente dependiente interrumpe bruscamente el uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia, puede desarrollar síndrome de abstinencia. Algunos o todos los síntomas siguientes pueden caracterizar este síndrome: inquietud, lagrimeo, rinorrea, bostezos, sudoración excesiva, escalofríos, dolor muscular y midriasis. También pueden desarrollarse otros signos y síntomas, incluyendo irritabilidad, ansiedad, dolor de espalda, dolor articular, debilidad, espasmos musculares abdominales, insomnio, náuseas, anorexia, vómitos, diarrea o aumento de la presión arterial, frecuencia respiratoria o pulso.

Los niños nacidos de mujeres con dependencia física a analgésicos opioides también sufrirán dependencia física y pueden tener complicaciones respiratorias y síntomas de abstinencia.

Alteración de la función renal o hepática.

Dado que la nalbufina se metaboliza en el hígado y se elimina por los riñones, este medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal o hepática y administrarse en dosis reducidas.

Infarto de miocardio.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia, como otros analgésicos potentes, debe usarse con precaución en pacientes con infarto de miocardio que presentan náuseas y vómitos.

Sistema cardiovascular.

En estudios de evaluación del uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia durante la inducción de anestesia, se notificó un aumento en la frecuencia de bradicardia en pacientes que no recibieron atropina antes de la cirugía.

Pruebas de laboratorio.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia puede interferir con los métodos enzimáticos para detectar opioides, dependiendo de la especificidad/sensibilidad de la prueba. Para información más detallada, debe consultarse al fabricante del sistema de prueba.

Síndrome serotoninérgico.

Los analgésicos opioides rara vez pueden provocar un estado potencialmente mortal por administración concomitante con fármacos serotoninérgicos. Debe buscarse atención médica inmediata si aparecen síntomas de síndrome serotoninérgico. En tal caso, debe suspenderse el fármaco serotoninérgico y comenzarse el tratamiento sintomático. Debe informarse al médico sobre la ingesta o planificación de ingesta de fármacos serotoninérgicos.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia no debe usarse junto con inhibidores de la MAO, precursores de serotonina u otros agentes que afecten al sistema serotoninérgico de neurotransmisores.

Interacción con inhibidores de la MAO.

Debe evitarse el uso del medicamento Nalbufina-Darnitsia con cualquier fármaco que inhiba la MAO (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Estreñimiento.

Puede desarrollarse estreñimiento severo (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

Uso en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes de edad avanzada (65 años o más) pueden tener mayor sensibilidad a la nalbufina. En general, debe tenerse precaución al elegir la dosis para pacientes de edad avanzada, comenzando generalmente con la dosis más baja del rango, debido a la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes o uso de otros medicamentos en esta población.

La depresión respiratoria es el principal riesgo para pacientes de edad avanzada que toman opioides, y ocurre tras la administración de dosis iniciales altas a pacientes no tolerantes a opioides o tras la administración concomitante de opioides con otros fármacos que deprimen la respiración. La dosificación para pacientes de edad avanzada debe aumentarse muy lentamente.

Se sabe que la nalbufina se elimina principalmente por los riñones, y el riesgo de reacciones adversas es mayor en pacientes con alteración de la función renal. Dado que es más probable que estos pacientes tengan disminución de la función renal, debe tenerse precaución al elegir la dosis y, si es posible, controlar la función renal.

Carcinogénesis.

En estudios a largo plazo en ratas (24 meses) y ratones (19 meses) con administración oral a dosis de 200 mcg/ml (12 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos, DDMRH) y 200 mg/día (6 veces la DDMRH), respectivamente, no se encontraron evidencias de carcinogenicidad.

Mutagénesis.

El clorhidrato de nalbufina provocó un aumento en la frecuencia de mutaciones en la prueba de linfoma en ratones. El fármaco no mostró actividad mutagénica en la prueba de Ames con cuatro cepas bacterianas, en las pruebas de HGPRT de ovario de hámster chino o en la prueba de intercambio cromatídico hermano. No se observó actividad clastogénica en la prueba micronúcleo en ratones ni en el análisis de citogenética de médula ósea en ratas.

Información importante sobre excipientes.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se han realizado estudios en humanos. La nalbufina atraviesa la barrera placentaria y está contraindicada en mujeres embarazadas.

El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo puede provocar síndrome de abstinencia neonatal. El síndrome de abstinencia neonatal por opioides puede ser mortal.

Para humanos, el riesgo potencial de malformaciones congénitas graves y aborto espontáneo en esta población no se conoce. En todos los estadios del embarazo existe un riesgo potencial de malformaciones congénitas, aborto espontáneo u otros resultados adversos.

En estudios reproductivos en animales, la nalbufina redujo la supervivencia y el peso corporal de las crías al administrarse a hembras de ratas en el último trimestre del embarazo y durante el período de lactancia a una dosis 1,7 veces superior a la dosis máxima recomendada para humanos, así como al administrarse a hembras y machos de ratas antes del apareamiento y durante el embarazo y la lactancia. No se observaron defectos de desarrollo en ratas ni conejos con dosis de hasta 6,1 y 3,9 veces la dosis máxima recomendada para humanos, respectivamente. El riesgo basal potencial de malformaciones congénitas graves y aborto espontáneo en humanos no se conoce. Todos los embarazos tienen un riesgo basal de defectos congénitos, aborto espontáneo u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal esperado de defectos congénitos mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Reacciones adversas en el feto/recién nacido.

Se ha notificado bradicardia fetal grave con el uso de clorhidrato de nalbufina durante el parto. La reversibilidad de estos efectos puede lograrse con naloxona. No hay informes de bradicardia fetal en estadios tempranos del embarazo, pero este riesgo existe. El medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es necesario, cuando el beneficio potencial supere los riesgos para el feto y con medidas adecuadas como la vigilancia fetal para detectar y corregir cualquier efecto adverso potencial.

Parto y parto.

El paso placentario de la nalbufina es alto, rápido y variable en las relaciones madre-feto de 1:0,37 a 1:6. Los efectos adversos en el feto y recién nacido notificados tras la administración de nalbufina a la madre durante el parto incluyen bradicardia fetal, depresión respiratoria neonatal, apnea, cianosis e hipotonía. Algunos de estos efectos fueron mortales. Con la administración de naloxona a la madre durante el parto, en algunos casos se normalizó la situación. Se ha notificado bradicardia fetal grave y prolongada. Hubo informes de daño neurológico persistente asociado con bradicardia fetal.

También se han notificado cambios en la frecuencia cardíaca asociados con el uso de nalbufina. El medicamento Nalbufina-Darnitsia debe usarse durante el trabajo de parto y el parto solo si es necesario y solo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo para el recién nacido. Si se administra nalbufina durante el parto, los recién nacidos deben vigilarse por depresión respiratoria, apnea, bradicardia y arritmias.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia no se recomienda para su uso en mujeres embarazadas durante o inmediatamente antes del parto si pueden usarse otros métodos de alivio del dolor. Los analgésicos opioides, incluyendo nalbufina, pueden prolongar la duración del parto debido a su capacidad de reducir temporalmente la fuerza, duración y frecuencia de las contracciones uterinas. Sin embargo, este efecto no es constante y puede compensarse con un aumento en la velocidad de dilatación cervical, lo que generalmente acorta el parto. Es necesario vigilar a los recién nacidos expuestos a analgésicos opioides durante el parto por signos de efecto sedante excesivo y depresión respiratoria.

Síndrome de abstinencia neonatal.

El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo puede provocar síndrome de abstinencia neonatal. El síndrome de abstinencia en recién nacidos se manifiesta como irritabilidad, hiperactividad, alteración del patrón de sueño, llanto agudo, temblores, vómitos, diarrea y falta de ganancia de peso. El inicio, duración y gravedad del síndrome de abstinencia por opioides en recién nacidos varían según el analgésico específico usado, la duración del tratamiento, el momento y la cantidad de la última dosis administrada por la madre, y la velocidad de eliminación del fármaco por el recién nacido. El síndrome de abstinencia neonatal por opioides puede ser mortal.

Experiencia en animales.

A ratas preñadas se les administró clorhidrato de nalbufina subcutáneamente del día 6 al 15 de gestación en dosis de 7, 14 o 100 mg/kg/día (0,4, 0,85 o 6,1 veces la DDMRH de 160 mg/día, según el área de superficie corporal, respectivamente). No se observaron signos de malformaciones ni toxicidad embrionaria, a pesar de la disminución del aumento de peso materno con dosis medias y altas.

A conejas preñadas se les administró clorhidrato de nalbufina intravenosamente del día 7 al 19 de gestación en dosis de 4, 8 o 32 mg/kg/día (0,5, 1 o 3,9 veces la DDMRH, según el área de superficie corporal, respectivamente). No se observaron signos de malformaciones ni toxicidad embrionaria, a pesar de la disminución del aumento de peso materno en el grupo de dosis alta.

A ratas preñadas se les administró clorhidrato de nalbufina subcutáneamente desde el día 15 de gestación hasta el día 20 de lactancia en dosis de 14, 28 o 56 mg/kg/día (0,85, 1,7 o 3,4 veces la DDMRH, según el área de superficie corporal, respectivamente). La supervivencia de las crías fue reducida en los grupos de dosis media y alta, y el peso corporal de los recién nacidos fue dependiente de la dosis. Se observó toxicidad materna en todos los grupos de tratamiento (disminución de peso).

A hembras de ratas se les administró clorhidrato de nalbufina subcutáneamente desde el día 15 antes del apareamiento hasta el día 20 de lactancia, en dosis de 14, 28 o 56 mg/kg/día (0,85, 1,7 o 3,4 veces la DDMRH de 160 mg/día, según el área de superficie corporal, respectivamente). Los machos de rata fueron tratados mediante sonda oral con dosis equivalentes de clorhidrato de nalbufina desde el día 60 antes y durante el apareamiento. En los animales del grupo de dosis alta, la supervivencia de las crías fue reducida, y en los grupos de dosis media y alta el peso corporal de las crías fue reducido.

Lactancia.

Según datos limitados, el clorhidrato de nalbufina pasa a la leche materna, pero solo en cantidades pequeñas (menos del 1 % de la dosis administrada) y con efecto clínicamente insignificante. Los lactantes expuestos al clorhidrato de nalbufina a través de la leche materna deben vigilarse por efecto sedante excesivo y depresión respiratoria. Los síntomas de abstinencia pueden aparecer en niños amamantados si la madre interrumpe el analgésico opioide o si se interrumpe la lactancia.

Fertilidad.

A hembras de ratas se les administró clorhidrato de nalbufina subcutáneamente desde el día 15 antes del apareamiento hasta el día 20 de lactancia, en dosis de 14, 28 o 56 mg/kg/día (0,85, 1,7 o 3,4 veces la DDMRH de 160 mg/día, según el área de superficie corporal, respectivamente). Los machos de rata fueron tratados mediante sonda oral con dosis equivalentes de clorhidrato de nalbufina desde el día 60 antes y durante el apareamiento. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Nalbufina-Darnitsia puede deteriorar las habilidades mentales o físicas necesarias para actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con equipos. Debe evitarse conducir vehículos o trabajar con mecanismos peligrosos hasta que se determine la tolerancia del paciente a la nalbufina y su respuesta a ella.

Es necesario vigilar al paciente hasta que se eliminen los efectos de la nalbufina que puedan afectar la capacidad de conducir, operar maquinaria o realizar otras actividades que requieran atención aumentada.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe ser administrado únicamente por personal sanitario que haya recibido formación específica sobre el uso de anestésicos intravenosos y sobre la estrategia de manejo de los efectos respiratorios de los opioides potentes.

Debe estar disponible de forma inmediata: naloxona, equipo de reanimación y de intubación, así como oxígeno.

La dosis para cada paciente debe individualizarse, teniendo en cuenta la gravedad del síndrome doloroso, la respuesta del paciente al medicamento, el historial previo de tratamiento analgésico y los factores de riesgo de dependencia, abuso y uso inadecuado.

Es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos de depresión respiratoria, especialmente durante las primeras 24-72 horas tras el inicio del tratamiento y tras cualquier aumento de la dosis, y ajustar la dosificación en consecuencia.

Vía de administración.

Nalbufina-Darnitsia es compatible con solución de cloruro de sodio al 0,9 %, solución de glucosa al 5 % y solución de Hartmann durante 30 minutos tras la mezcla, siempre que las soluciones se conserven en un lugar protegido de la luz solar directa.

Antes de la administración, se debe examinar visualmente la solución para detectar la presencia de partículas mecánicas y cualquier cambio de color.

Dosis.

La dosis depende del peso del paciente. Extremar la precaución para evitar errores en la dosificación debidos a la confusión entre miligramos (mg) y mililitros (ml), lo que podría provocar una sobredosis accidental (véase la dosificación en la Tabla 1 (adultos)). La dosis única recomendada para adultos es de 10 mg de clorhidrato de nalbufina para pacientes con un peso corporal de 70 kg, administrada por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. La dosis única puede administrarse según sea necesario cada 3-6 horas. La dosis debe ajustarse según la intensidad del dolor, el estado físico del paciente y las posibles interacciones con otros medicamentos administrados simultáneamente. Para pacientes no tolerantes, la dosis única máxima recomendada es de 20 mg. La dosis diaria máxima es de 160 mg.

Tabla 1: Tabla de dosificación para pacientes adultos:

Dosis por administración	Dosis máxima por toma	Volumen máximo por administración	Dosis diaria máxima	Volumen máximo de la dosis diaria
0,1-0,3 mg/kg	20 mg	2 ml	160 mg	16 ml

Al utilizar el medicamento Nalbufina-Darnitsia como agente auxiliar para la anestesia, se requieren dosis más altas que para el alivio del dolor. Las dosis iniciales de clorhidrato de nalbufina varían de 0,3 a 3 mg/kg por vía intravenosa durante 10-15 minutos; las dosis de mantenimiento son de 0,25 a 0,5 mg/kg por vía intravenosa según sea necesario. La administración de clorhidrato de nalbufina puede acompañarse de depresión respiratoria, que puede revertirse con el antagonista de opioides clorhidrato de naloxona.

Titulación y mantenimiento del tratamiento.

Se recomienda la titulación del medicamento Nalbufina-Darnitsia mediante la selección de una dosis individualizada que proporcione un efecto analgésico adecuado y mínimos efectos adversos. Es necesario controlar constantemente a los pacientes que reciben clorhidrato de nalbufina para evaluar la intensidad del dolor y la frecuencia relativa de reacciones adversas, así como para monitorear el desarrollo de dependencia, abuso o uso inadecuado. La comunicación frecuente es fundamental entre el médico, otros profesionales sanitarios, el paciente y la persona cuidadora durante los períodos de cambio en la necesidad de dosis del analgésico, incluida la titulación inicial.

Si tras la estabilización de la dosis aumenta la intensidad del dolor, debe determinarse la causa del dolor antes de incrementar la dosis de clorhidrato de nalbufina. Si se presentan reacciones adversas desfavorables relacionadas con opioides, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis. Debe ajustarse la dosificación con el fin de lograr una relación adecuada entre el tratamiento del dolor y los efectos adversos relacionados con los opioides.

Interrupción del tratamiento con el medicamento Nalbufina-Darnitsia.

Si un paciente que ha estado utilizando regularmente clorhidrato de nalbufina y que posiblemente tenga dependencia física ya no requiere tratamiento con clorhidrato de nalbufina, se recomienda reducir gradualmente la dosis del medicamento en un 25-50 % cada 2-4 días, controlando cuidadosamente al paciente en busca de signos y síntomas del síndrome de abstinencia. Si aparecen tales signos o síntomas, inicialmente se debe aumentar la dosis al nivel previo y luego reducirla progresivamente aumentando el intervalo entre reducciones de dosis, disminuyendo la magnitud de la reducción o ambas estrategias combinadas. No debe interrumpirse bruscamente el tratamiento con el medicamento Nalbufina-Darnitsia en pacientes con dependencia física (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Niños.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento Nalbufina-Darnitsia en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Sobredosis.

Síntomas

La sobredosis aguda exclusivamente de nalbufina puede manifestarse como depresión respiratoria y disforia. La sobredosis aguda de nalbufina junto con otros opioides o depresores del SNC puede manifestarse como depresión respiratoria, somnolencia que progresa a estupor o coma, debilidad muscular flácida, piel fría y pegajosa, pupilas contraídas y, en algunos casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión, obstrucción parcial o total de las vías respiratorias, ronquidos atípicos y consecuencias letales. Puede observarse midriasis notable, pero no miosis, en caso de hipoxia provocada por sobredosis.

Tratamiento

En caso de sobredosis, las medidas inmediatas prioritarias son restablecer la permeabilidad y proteger las vías respiratorias y, si es necesario, aplicar ventilación asistida o controlada. En caso de shock circulatorio y edema pulmonar, deben aplicarse otras medidas de soporte (incluyendo oxígeno y vasopresores). En caso de paro cardíaco o arritmias, deben aplicarse técnicas modernas de soporte vital.

Los antagonistas de opioides naloxona o nalmelefeno son antídotos específicos en casos de depresión respiratoria provocada por sobredosis de opioides. En caso de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa provocada por sobredosis de nalbufina, debe administrarse un antagonista de opioides. No deben administrarse antagonistas de opioides en ausencia de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa.

Dado que se espera que la duración de la reversión de los efectos de los opioides sea menor que la duración de acción de la nalbufina, es necesario vigilar al paciente hasta la recuperación completa de la función respiratoria. Si la respuesta al antagonista de opioides es incompleta o de corta duración, debe administrarse una dosis adicional del antagonista según las recomendaciones para su uso.

En pacientes físicamente dependientes de opioides, la administración de la dosis habitual recomendada de un antagonista provocará un síndrome de abstinencia agudo. La gravedad de los síntomas de abstinencia dependerá del grado de dependencia física y de la dosis del antagonista administrada. Si es necesario tratar una depresión respiratoria grave en un paciente físicamente dependiente, la administración del antagonista debe iniciarse con precaución, utilizando dosis menores de lo habitual.

Reacciones adversas.

Efecto sedante.

El efecto sedante es una reacción adversa frecuente de los analgésicos opioides, especialmente en personas que no han recibido opioides previamente. El efecto sedante también puede deberse parcialmente al hecho de que los pacientes suelen recuperar fuerzas tras una fatiga prolongada una vez que se alivia el dolor constante. En la mayoría de los pacientes, se desarrolla resistencia a los efectos sedantes de los opioides en un período de 3 a 5 días, y si el efecto sedante no es grave, no será necesario ningún tratamiento más allá de tranquilizar al paciente. Si el efecto sedante excesivo persiste durante varios días, se debe reducir la dosis del opioide y investigar posibles causas alternativas, tales como tratamiento concomitante con depresores del SNC, disfunción hepática o renal, metástasis cerebrales, hipercalcemia e insuficiencia respiratoria. Tras la reducción de la dosis, esta puede aumentarse nuevamente con precaución tras tres o cuatro días, si es evidente que el dolor no está bien controlado. El mareo y la inestabilidad pueden deberse a hipotensión postural, especialmente en pacientes de edad avanzada o debilitados. Estos síntomas pueden disminuir si el paciente se acuesta.

Náuseas y vómitos.

Las náuseas son un efecto adverso frecuente al inicio del tratamiento con analgésicos opioides y se cree que se producen por la activación de la zona de disparo quimiorreceptora, estimulación del aparato vestibular y retardo del vaciamiento gástrico. La frecuencia de náuseas disminuye tras continuar el tratamiento con opioides. Al prescribir terapia con opioides para el dolor crónico, también se debe considerar la posibilidad de prescribir de forma habitual un antiemético. En pacientes oncológicos, la evaluación de las náuseas debe incluir causas como estreñimiento, obstrucción intestinal, uremia, hipercalcemia, hepatomegalia, invasión tumoral del plexo celíaco y el uso concomitante de fármacos con propiedades eméticas. Las náuseas persistentes que no mejoran con la reducción de la dos游戏副本