Minirin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MINIRIN (MINIRIN®)

Composición:

Principio activo: desmopresina;

1 ml (10 dosis) de spray contiene acetato de desmopresina 0,1 mg, equivalente a 0,089 mg de desmopresina base;

Excipientes: cloruro de sodio; ácido cítrico, monohidrato; fosfato sódico de hidrógeno, dihidrato; cloruro de benzalconio; agua purificada.

Forma farmacéutica. Spray nasal dosificado.

Características fisicoquímicas principales: solución incolora y transparente.

Grupo farmacoterapéutico.

Preparados hormonales de uso sistémico, excepto hormonas sexuales e insulina. Hormonas de la neurohipófisis. Vasopresina y sus análogos. Código ATC H01BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La desmopresina es un análogo sintético de la vasopresina humana natural L-arginina, que se diferencia de esta última en que el grupo amino de la cisteína en la primera posición ha sido eliminado y la L-arginina ha sido sustituida por el estereoisómero D-arginina. Estos cambios determinan que la actividad vasoactiva de la molécula se reduzca considerablemente, mientras que su acción antidiurética se potencia y prolonga significativamente.

La desmopresina aumenta la permeabilidad al agua del epitelio de los túbulos contorneados distales y de los conductos colectores renales, aumentando así la reabsorción de agua desde la orina primaria. La dosis de desmopresina necesaria para el tratamiento de la diabetes insípida, administrada por vía intranasal, varía considerablemente entre individuos y dentro del mismo individuo. En promedio, la eficacia de 20 mcg de desmopresina administrados por vía intranasal persiste durante más de 10 horas.

La biodisponibilidad de la desmopresina tras la administración intranasal es aproximadamente del 10 %.

Farmacocinética.

Absorción. La biodisponibilidad es de aproximadamente 3–5 %. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora.

Distribución. La distribución de la desmopresina se describe mejor mediante un modelo bifásico, con un volumen de distribución en la fase de eliminación de 0,3–0,5 l/kg.

Biotransformación. No se han realizado estudios sobre el metabolismo de la desmopresina in vivo. Los estudios sobre el metabolismo microsomal en células hepáticas humanas in vitro no detectaron cantidades significativas de desmopresina metabolizada por el sistema del citocromo P450. Por lo tanto, es poco probable que la desmopresina se metabolice en el hígado in vivo. El efecto de la desmopresina sobre la farmacocinética de otros medicamentos es probablemente mínimo debido a la ausencia de interacción con el sistema del citocromo P450.

Eliminación. La depuración total de la desmopresina es de 7,6 l/hora, y el período de semieliminación terminal es de 2,8 horas. En voluntarios sanos, la fracción del fármaco excretada sin cambios fue del 52 % (44–60 %).

Características clínicas.

Indicaciones.

Como agente antidiurético:

• Tratamiento de la diabetes insípida central;
• Poliuria y polidipsia post-traumática en caso de deficiencia transitoria o ausencia de la hormona antidiurética tras hipofisectomía, intervención quirúrgica en la zona de la hipófisis o traumatismo craneoencefálico.

Como agente diagnóstico:

• Prueba rápida para determinar la capacidad de concentración renal;
• Diagnóstico diferencial de la diabetes insípida.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al desmopresina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Polidipsia primaria y psicógena (que provoca una producción de orina superior a 40 ml/kg/24 horas), polidipsia en pacientes con alcoholismo;
• Formas graves de la enfermedad de von Willebrand clásica (tipo IIb); disminución de la actividad del factor VIII hasta el 5 % y presencia de anticuerpos contra el factor VIII;
• Insuficiencia cardíaca y otros estados que requieran el uso de diuréticos;
• Hiponatremia;
• Insuficiencia renal moderada o severa (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min);
• Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los medicamentos que pueden provocar el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), como los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, clorpromacina y carbamazepina, así como ciertos antidiabéticos orales del grupo de las sulfonilureas (especialmente clorpropamida), pueden potenciar el efecto antidiurético y aumentar el riesgo de retención hídrica o hiponatremia.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos pueden provocar retención hídrica o hiponatremia.

Al administrar oxitocina simultáneamente, debe considerarse el posible aumento del efecto antidiurético y la disminución del flujo sanguíneo uterino.

El clofibrato y la indometacina pueden potenciar el efecto antidiurético de la desmopresina, mientras que la glibenclamida y las sales de litio pueden reducirlo.

Cuando se administren simultáneamente los medicamentos mencionados anteriormente, se debe controlar la presión arterial, la concentración de sodio en plasma y la diuresis.

La interacción de la desmopresina con medicamentos que afectan el metabolismo hepático es poco probable, ya que estudios in vitro sobre el metabolismo microsomal en células hepáticas humanas no han mostrado un metabolismo significativo de la desmopresina. Sin embargo, no se han realizado estudios oficiales sobre interacciones in vivo.

Características de uso.

Minirin, spray nasal, debe utilizarse únicamente cuando no sea posible la administración oral de desmopresina. El tratamiento debe iniciarse con las dosis más bajas posibles, aumentando gradualmente la dosis y con precaución.

El tratamiento con desmopresina sin la restricción concomitante del consumo de líquidos puede provocar retención de líquidos y/o hiponatremia, con síntomas o sin ellos (cefalea, náuseas/vómitos, aumento de peso corporal y edemas). En casos graves, puede desarrollarse edema cerebral, convulsiones e incluso coma.

Se debe advertir a todos los pacientes, padres (si los pacientes son niños) y al personal médico sobre la necesidad de evitar la sobrecarga de líquidos (incluyendo la natación). Si aparecen vómitos o diarrea, el uso de desmopresina debe suspenderse hasta que se restablezca el equilibrio hídrico.

El riesgo de convulsiones hiponatrémicas puede minimizarse manteniendo la dosis inicial recomendada y evitando el uso concomitante de medicamentos que aumenten la secreción de vasopresina.

Cuando el medicamento se utilice con fines diagnósticos, la ingesta de líquidos no debe exceder 0,5 l durante la hora previa a la administración y durante al menos 8 horas posteriores a la misma.

En el tratamiento de la diabetes insípida de origen central, la hiponatremia grave puede estar asociada con el uso de Minirin, spray nasal.

Cuando exista lesión de la mucosa nasal (por ejemplo, cicatrices, edema), la administración intranasal puede alterar la absorción del fármaco. En tales casos, no debe administrarse desmopresina.

El aumento de peso puede estar relacionado con una sobredosis o, más frecuentemente, con hiperhidratación.

La retención de líquidos debe controlarse mediante el seguimiento del peso corporal del paciente, así como mediante la determinación de la concentración de sodio en plasma o la osmolaridad plasmática.

Antes de iniciar el tratamiento, debe confirmarse la ausencia de disfunción grave de la vejiga urinaria u obstrucción de la salida de la vejiga.

El riesgo de hiponatremia es mayor en niños, pacientes de edad avanzada y pacientes con concentración baja de sodio en suero. El tratamiento con desmopresina debe suspenderse o ajustarse cuidadosamente si se desarrollan enfermedades agudas intercurrentes que puedan provocar desequilibrio hídrico y/o electrolítico, tales como: infecciones sistémicas, fiebre, gastroenteritis.

Minirin, spray nasal, debe utilizarse con precaución:

• en pacientes con riesgo de aumento de la presión intracraneal;
• en estados caracterizados por desequilibrio hídrico y/o electrolítico;
• en pacientes con riesgo de trombosis.

Se deben tomar precauciones para prevenir la hiponatremia, incluyendo la restricción del consumo de líquidos y la determinación regular de la concentración de sodio en suero, en los siguientes casos:

• tratamiento concomitante con medicamentos que puedan provocar SDHAA (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética), por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, clorpromacina, carbamazepina y ciertos antidiabéticos orales del grupo de las sulfonilureas (especialmente clorpropamida);
• tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Durante el período poscomercialización, se han recibido varios informes sobre el desarrollo de hiponatremia grave asociada con el uso de desmopresina en spray nasal para el tratamiento de la diabetes insípida de origen central.

Minirin, spray nasal, debe utilizarse con precaución en pacientes con fibrosis quística.

Para prevenir la hiperhidratación, es necesario mantener un equilibrio hídrico adecuado.

El conservante cloruro de benzalconio presente en el medicamento puede provocar edema de la mucosa nasal, especialmente con uso prolongado. Si se sospecha esta reacción (por ejemplo, congestión nasal crónica), debe considerarse el cambio a una formulación nasal sin conservante. Si no están disponibles dichas formulaciones, debe considerarse la posibilidad de utilizar el medicamento en otra forma farmacéutica.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Los estudios clínicos sobre el uso de la forma nasal de desmopresina durante el embarazo o la lactancia no han mostrado signos de efectos adversos para la madre o el niño. Minirin, spray nasal, puede utilizarse durante el embarazo como terapia sustitutiva en caso de deficiencia de la hormona antidiurética.

Embarazo.

Los datos publicados de estudios en un número reducido de mujeres embarazadas con diabetes insípida (n = 53) y mujeres embarazadas con complicaciones hemorrágicas (n = 216) no han mostrado efectos adversos de la desmopresina sobre el curso del embarazo ni sobre la salud del feto o del recién nacido. Actualmente no existen otros datos epidemiológicos relevantes. Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo posparto.

Se debe prescribir desmopresina a las mujeres embarazadas con precaución.

Los estudios sobre la función reproductiva en animales no han mostrado efectos clínicamente relevantes en los animales ni en su descendencia. El análisis in vitro de modelos de cotiledón placentario humano demostró que, al administrar desmopresina en concentraciones terapéuticas correspondientes a la dosis recomendada, no se produce transporte transplacentario de desmopresina.

Lactancia.

El análisis del contenido de leche materna de madres que tomaron dosis altas de desmopresina (300 mcg por vía intranasal) indica que la cantidad de desmopresina que podría transferirse al lactante es mucho menor que la necesaria para afectar la diuresis.

Solo una cantidad muy pequeña de Minirin, spray nasal, pasa a la leche materna.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Minirin, spray nasal, no afecta o tiene un efecto muy leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía intranasal.

Antes de la administración, se debe limpiar la nariz. Introduzca el aplicador nasal cuidadosamente en la narina y presione una vez. 1 pulverización proporciona una dosis de 10 mcg.

Si se requiere una dosis mayor, el medicamento debe administrarse en la otra narina. Durante la pulverización, respire suavemente por la nariz. Tras la administración, coloque la tapa protectora sobre el aplicador.

Diabetes insípida y poliuria y polidipsia postraumáticas de origen central

La dosis debe ajustarse individualmente. La dosis diaria media en niños es de 10 mcg y en adultos de 10–20 mcg. No es posible administrar una dosis de desmopresina inferior a 10 mcg con el spray nasal Minirin.

Si aparecen signos de retención de líquidos y/o hiponatremia, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento y ajustar la dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, el médico debe determinar el volumen de orina y la osmolaridad urinaria para ajustar la dosis óptima. Si el tratamiento no es eficaz, la dosis debe aumentarse. El tratamiento debe orientarse a dos parámetros: una duración adecuada del sueño y un equilibrio hídrico adecuado.

Prueba rápida para determinar la capacidad de concentración renal y para el diagnóstico diferencial de la diabetes insípida

El test rápido se utiliza para el diagnóstico diferencial entre la diabetes insípida y el síndrome poliúrico de otra etiología, con el fin de diferenciarlos, así como para determinar la disminución de la capacidad de concentración renal asociada a infecciones del tracto urinario (cistitis, pielonefritis). Asimismo, este test puede emplearse para el diagnóstico precoz de lesión tubulointersticial, por ejemplo, provocada por fármacos de litio, analgésicos, agentes quimioterapéuticos e inmunosupresores.

Antes de comenzar el test se debe determinar la osmolaridad de la orina. Tras la administración de desmopresina, se deben recoger dos muestras de orina (preferiblemente a las 2 y a las 4 horas). La orina recogida durante la primera hora debe recogerse por separado y desecharse. La osmolaridad debe determinarse en ambas muestras de orina. Para evaluar la capacidad de concentración renal, el valor más alto obtenido de osmolaridad se compara con el valor previo al estudio o con el valor de referencia correspondiente a la edad del paciente (en adultos, 800–1000 mOsm/kg). Valores bajos, ausencia de aumento o un incremento leve de la osmolaridad urinaria indican un trastorno de la capacidad de concentración renal. Si la osmolaridad urinaria aumenta considerablemente y el volumen urinario disminuye significativamente, esto indica que la poliuria está relacionada con diabetes insípida de origen central.

Niños.

Administrar en niños bajo supervisión de un adulto con el fin de controlar la dosis del medicamento.

El test de capacidad de concentración renal en niños menores de 1 año debe realizarse exclusivamente en condiciones de hospitalización y con posterior observación.

Sobredosis.

La sobredosis de Minirin, spray nasal, provoca una prolongación de la duración del efecto con un mayor riesgo de retención de líquidos e hiponatremia.

Los síntomas de sobredosis pueden presentarse en los siguientes casos:

• dosis aplicada demasiado elevada;
• ingesta excesiva de líquidos durante o poco después de la administración de desmopresina;
• presencia de condiciones especiales que favorezcan la absorción con la administración intranasal.

La sobredosis se manifiesta con síntomas como aumento de peso corporal (retención de líquidos), cefalea, náuseas, hipertensión moderada, taquicardia, sofocos y, en casos graves, hipergidratación y convulsiones.

En niños, la sobredosis puede ocurrir debido a una selección inadecuada de la dosis.

En caso de sobredosis, según la gravedad del caso, se debe reducir la dosis, aumentar el intervalo entre las administraciones individuales o suspender el uso del medicamento. La presencia de edema cerebral requiere hospitalización inmediata en una unidad de cuidados intensivos. Las convulsiones en niños también requieren tratamiento intensivo inmediato. No existe antídoto específico para la desmopresina. Si existe indicación para terapia diurética, puede emplearse un salurético, por ejemplo furosemida.

Reacciones adversas.

La reacción adversa más grave asociada con el uso de desmopresina es la hiponatremia, que puede provocar cefalea, náuseas, vómitos, disminución de la concentración de sodio en suero, aumento de peso corporal, malestar general, dolor abdominal, calambres musculares, mareo, confusión mental, disminución del nivel de conciencia y, en casos graves, convulsiones y coma.

La mayoría de los demás eventos se han clasificado como no graves.

Las reacciones adversas más frecuentes registradas durante el tratamiento fueron congestión nasal (27 %), fiebre (15 %) y rinitis (12 %). Otras reacciones adversas comunes fueron cefalea (9 %), infección de las vías respiratorias superiores (7 %) y dolor abdominal (5 %). No se observaron reacciones anafilácticas durante los estudios clínicos, aunque se han recibido informes espontáneos aislados sobre estas reacciones.

Las reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos del spray nasal Minirin en niños y adultos que recibieron el medicamento para el tratamiento de la diabetes insípida central (DIC), la enuresis nocturna primaria y la evaluación de la capacidad de concentración renal se indican a continuación según su frecuencia de aparición. También se incluyen reacciones notificadas durante el período posterior a la comercialización para todas las indicaciones. Las reacciones observadas únicamente durante el período posterior a la comercialización o con otras formas farmacéuticas de desmopresina se indican como «frecuencia desconocida».

Las reacciones adversas se clasifican según frecuencia de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida.

Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones alérgicas.

Del metabolismo y nutrición: poco frecuente – hiponatremia; frecuencia desconocida – deshidratación***.

Del sistema psíquico: frecuente – insomnio, labilidad afectiva**, pesadillas**, nerviosismo**, agresividad**; frecuencia desconocida – estado de confusión*.

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea; raras – edema cerebral, convulsiones hiponatrémicas; frecuencia desconocida – convulsiones*, coma*, mareo*, somnolencia.

Del sistema cardiovascular: frecuencia desconocida – hipertensión arterial.

De los órganos respiratorios, del tórax y la mediastino: muy frecuente – congestión nasal, rinitis; frecuente – epistaxis, infección de las vías respiratorias superiores**; frecuencia desconocida – disnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuente – gastroenteritis, náuseas, vómitos, dolor abdominal; frecuencia desconocida – diarrea.

De la piel y tejidos subcutáneos: raras – reacciones alérgicas, reacciones de hipersensibilidad (picor, exantema, fiebre, broncoespasmo, anafilaxia); frecuencia desconocida – erupción cutánea, urticaria.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuencia desconocida – espasmos musculares*.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: raras – reacciones alérgicas, reacciones de hipersensibilidad (picor, exantema, fiebre, broncoespasmo, anafilaxia); frecuencia desconocida – fatiga*, edema periférico*, dolor torácico, escalofríos.

Estudios de laboratorio: muy frecuente – fiebre**; frecuencia desconocida – aumento de peso corporal*.

*Registrado en relación con hiponatremia.

**Registrado principalmente en niños y adolescentes.

***Registrado durante el tratamiento de la DIC.

Revisión de algunas reacciones adversas

La reacción adversa más grave asociada con el uso de desmopresina es la hiponatremia, registrada con una frecuencia de aparición clasificada como «poco frecuente».

Alteraciones cardiovasculares

Debido al aumento en la reabsorción de líquidos, puede elevarse la presión arterial y, en algunos casos, desarrollarse hipertensión arterial. En pacientes con enfermedad coronaria isquémica, puede aparecer angina de pecho.

La mayoría de estos efectos adversos, excepto las reacciones alérgicas, pueden evitarse o eliminarse mediante la reducción de la dosis.

Niños.

La hiponatremia es un estado reversible. En niños, suele observarse en relación con cambios en la rutina diaria que afectan la ingesta de agua y/o la sudoración.

Otros grupos de pacientes especiales

Los niños, los pacientes de edad avanzada y aquellos cuya concentración de sodio en suero se encuentra en el límite inferior de lo normal presentan un riesgo aumentado de hiponatremia.

Periodo de validez. 3 años.

Después del primer uso, el medicamento debe conservarse durante 2 meses a una temperatura no superior a 25 °C.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños. Después del primer uso, el medicamento debe conservarse en posición vertical.

Envase.

5 ml en un frasco de vidrio oscuro (con dispositivo dosificador, aplicador nasal y tapón protector); 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Ferring GmbH, Alemania / Ferring GmbH, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Wittland 11, 24109 Kiel, Alemania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.