Fortacef

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FORTACEF®

Composición:

Principio activo: cefepima;

1 frasco contiene cefepima hidrocloruro equivalente a 1000 mg de cefepima;

Sustancia auxiliar: L-arginina.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo de color blanco a amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos de uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de cuarta generación. Cefepima.

Código ATC J01D E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Cefepime es un antibiótico cefalosporínico β-lactámico de cuarta generación con amplio espectro de acción, para administración parenteral. Tiene acción bactericida. Es activo frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo la mayoría de cepas resistentes a aminoglucósidos o a antibióticos cefalosporínicos de tercera generación. Cefepime inhibe la síntesis de las enzimas de la pared celular bacteriana. El fármaco es altamente resistente a la hidrólisis por β-lactamasas, tiene baja afinidad por las β-lactamasas codificadas por genes cromosómicos y penetra rápidamente en las células bacterianas gramnegativas.

Cefepime es activo frente a:

bacterias aerobias grampositivas: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas con resistencia moderada a la penicilina — CMI [concentración mínima inhibitoria] de 0,1 a 0,3 mcg/ml), otros estreptococos β-hemolíticos (grupos C, G, F), Streptococcus bovis (grupo D), Streptococcus viridans;

bacterias aerobias gramnegativas: Pseudomonas spp., incluyendo P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., incluyendo K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., incluyendo E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii; Proteus spp., incluyendo P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (incluyendo subgrupos Anitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., incluyendo C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella (Branhamella) catarrhalis (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); N. meningitidis; Providencia spp. (incluyendo P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (incluyendo S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica;

anaerobios: Bacteroides spp., incluyendo B. melaninogenicus y otros microorganismos orales pertenecientes al género Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

La mayoría de las cepas de enterococos y los estafilococos resistentes a la meticilina son también resistentes a la mayoría de los antibióticos cefalosporínicos, incluyendo cefepime.

Cefepime no es activo frente a ciertas cepas de Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis y Clostridium difficile.

Farmacocinética.

La concentración máxima del fármaco en el plasma sanguíneo se alcanza tras la administración intravenosa a los 0,5 horas y tras la administración intramuscular a las 2 horas (dosis de 1 g).

Las concentraciones plasmáticas terapéuticas medias de cefepime en hombres adultos sanos en diferentes momentos tras una dosis única administrada por vía intravenosa (i.v.) o intramuscular (i.m.) se indican en la tabla 1.

Tabla 1

La unión del cefepime a las proteínas del plasma sanguíneo es inferior al 19 % y no depende de la concentración del fármaco en el suero sanguíneo. Penetra mal a través de la barrera hematoencefálica intacta. Sin embargo, en caso de inflamación de las meninges, alcanza concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo. Se alcanzan concentraciones significativas de cefepime en la orina, bilis, líquido peritoneal, secreción bronquial, tejidos de la vesícula biliar, apéndice y glándula prostática. El volumen de distribución es de 0,25 l/kg; en niños de 2 meses a 16 años de edad es de 0,33 l/kg. El cefepime se metaboliza en N-metilpirrolidina, que se transforma rápidamente en el óxido de N-metilpirrolidina. El cefepime se elimina principalmente por filtración glomerular (el aclaramiento total del cefepime es aproximadamente 120 ml/min, el aclaramiento renal medio es 110 ml/min). En la orina se detecta aproximadamente el 85 % de la dosis administrada sin cambios, el 1 % como N-metilpirrolidina, aproximadamente el 6,8 % como óxido de N-metilpirrolidina y aproximadamente el 2,5 % como epímero del cefepime. El periodo de semieliminación es en promedio de aproximadamente 2 horas. En voluntarios que recibieron dosis de hasta 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 9 días, no se observó acumulación del fármaco en el organismo.

En pacientes de 65 años o más con función renal normal no se requiere ajuste de la dosis de cefepime, a pesar de que el aclaramiento renal sea menor en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con alteración de la función renal, el periodo de semieliminación aumenta. En promedio, el periodo de semieliminación del cefepime durante hemodiálisis es de 13 horas y durante diálisis peritoneal es de 19 horas. La farmacocinética del cefepime en pacientes con alteración de la función hepática no se modifica. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la cefepima:

• infecciones respiratorias, incluida la neumonía;
• infecciones no complicadas de la piel y del tejido celular subcutáneo;
• infecciones intraabdominales complicadas (se utiliza en combinación con metronidazol);
• infecciones urinarias no complicadas y complicadas (incluida la pielonefritis);
• septicemia.

Como tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia.

Para la profilaxis de complicaciones postoperatorias en cirugía intraabdominal.

Pediátricos.

Neumonía.

Infecciones del tracto urinario, incluida la pielonefritis.

Infecciones de la piel y del tejido celular subcutáneo.

Como tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia.

Meningitis bacteriana.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la cefepima o al L-arginina, así como a los antibióticos de la familia de las cefalosporinas, penicilinas y otros antibióticos betalactámicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La cefepima en concentraciones de 1 a 40 mg/ml es compatible con las siguientes soluciones parenterales: solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %; soluciones inyectables de glucosa al 5 % y al 10 %; solución inyectable de lactato sódico 6 M; solución inyectable de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,9 %; solución de Ringer con lactato y solución inyectable de glucosa al 5 %.

Para evitar posibles interacciones medicamentosas, no se debe administrar simultáneamente el medicamento con soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina o sulfato de netilmicina. En caso de uso combinado con estos medicamentos, cada antibiótico debe administrarse por separado.

Los diuréticos (como la furosemida) y los aminoglucósidos reducen la secreción tubular de la cefepima, aumentan su concentración en suero, prolongan su semivida de eliminación, potencian su nefrotoxicidad y elevan el riesgo de desarrollar necrosis tubular. La administración concomitante de cefepima y aminoglucósidos incrementa el riesgo de efectos ototóxicos de estos últimos.

Efecto sobre los resultados de las pruebas de laboratorio.

La administración de cefepima puede provocar un resultado falso positivo en la prueba de glucosa en orina cuando se utiliza el reactivo de Benedict. Se recomienda emplear pruebas para glucosa basadas en reacciones enzimáticas de oxidación de la glucosa.

Características de aplicación.

Debe determinarse cuidadosamente si previamente el paciente ha presentado reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a cefepime, cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos. Los antibióticos deben administrarse con precaución a todos los pacientes con cualquier tipo de alergia, especialmente a medicamentos. Si aparece una reacción alérgica, debe suspenderse el uso del medicamento. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden requerir el uso de adrenalina, hidrocortisona, antihistamínicos y otros medios de tratamiento de emergencia.

Durante un tratamiento prolongado, es necesario controlar regularmente los parámetros funcionales del hígado, los riñones y los órganos hematopoyéticos.

En pacientes con alto riesgo de infecciones graves (por ejemplo, pacientes con antecedentes de trasplante de médula ósea, con disminución de su actividad debido a una patología hemolítica maligna con neutropenia grave y progresiva), la monoterapia puede ser insuficiente, por lo que está indicada una terapia antimicrobiana combinada.

Para identificar el microorganismo patógeno (o patógenos) y determinar su sensibilidad a la cefepime, deben realizarse pruebas adecuadas. La cefepime puede usarse como monoterapia incluso antes de identificar el microorganismo patógeno, ya que posee un amplio espectro de acción antibacteriana frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos. En pacientes con riesgo de infección mixta aerobia-anaerobia (incluyendo Bacteroides fragilis), el tratamiento puede iniciarse con el medicamento en combinación con otro agente activo frente a anaerobios, antes de la identificación del patógeno.

En pacientes de 65 años o más con función renal normal no se requiere ajuste de la dosis de cefepime, a pesar de que su aclaramiento renal sea menor en comparación con pacientes jóvenes. Los pacientes de edad avanzada pueden tener una función renal disminuida, por lo que debe tenerse precaución al seleccionar la dosis y es obligatorio el control de la función renal.

Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades del tracto gastrointestinal, especialmente colitis.

Debe controlarse el tiempo de protrombina.

En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), la dosis del medicamento debe ajustarse para compensar la eliminación renal lenta. Dado que en pacientes con insuficiencia renal u otras condiciones que puedan deteriorar la función renal, las concentraciones séricas del antibiótico pueden mantenerse elevadas por más tiempo con dosis habituales, la dosis de mantenimiento de cefepime debe reducirse en estos pacientes. El grado de alteración de la función renal, la gravedad de la infección y la sensibilidad de los microorganismos causantes deben considerarse al determinar la dosis subsiguiente.

Al igual que con otros medicamentos de este grupo, durante el uso de cefepime se han observado reacciones adversas graves, como encefalopatías reversibles (confusión mental, incluyendo obnubilación), mioclonías, convulsiones y/o insuficiencia renal, principalmente en pacientes con insuficiencia renal que recibieron dosis superiores a las recomendadas, y en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal, incluso con dosis recomendadas. Algunos casos se han descrito en pacientes que recibieron dosis ajustadas según su función renal. Con mayor frecuencia, los síntomas de nefrotoxicidad fueron reversibles y desaparecieron tras la suspensión de cefepime y/o después de hemodiálisis.

La farmacocinética de la cefepime no se modifica en pacientes con alteraciones de la función hepática. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Los antibióticos de amplio espectro, especialmente con uso prolongado, pueden provocar colitis pseudomembranosa, cuya gravedad varía desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal; por ello, debe prestarse atención a la aparición de diarrea durante el tratamiento con cefepime. Las formas leves de colitis pueden remitir espontáneamente tras finalizar el tratamiento, mientras que las formas moderadas o graves pueden requerir tratamiento específico.

El uso de agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede provocar el crecimiento de Clostridium. Estudios indican que la toxina producida por Clostridium difficile es la causa principal de la colitis asociada a antibióticos. Tras confirmar el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, deben adoptarse medidas terapéuticas. La colitis pseudomembranosa de grado moderado puede desaparecer tras suspender el medicamento. En casos de colitis pseudomembranosa moderada o grave, debe considerarse la necesidad de administrar líquidos y electrolitos, reponer proteínas y usar un antibacteriano eficaz frente a Clostridium difficile.

Es poco probable que la administración de cefepime en ausencia de infección bacteriana demostrada o sospechada, o su uso profiláctico, sea beneficiosa, pero aumenta el riesgo de selección de bacterias resistentes al medicamento. El uso prolongado de cefepime (como con otros antibióticos) puede provocar el desarrollo de superinfecciones. Es necesario realizar controles periódicos del estado del paciente. En caso de desarrollarse una superinfección, debe iniciarse un tratamiento adecuado.

Muchas cefalosporinas, incluyendo la cefepime, se asocian con una disminución de la actividad de la protrombina. Entre los pacientes de riesgo se incluyen aquellos con alteración de la función hepática o renal, pacientes malnutridos y aquellos que reciben terapia antimicrobiana prolongada. Debe controlarse el tiempo de protrombina en pacientes de riesgo y, si es necesario, administrar vitamina K.

Durante el tratamiento con cefepime, pueden obtenerse resultados positivos en la prueba directa de Coombs. Al realizar procedimientos hematológicos o transfusionales para determinar el grupo sanguíneo mediante prueba cruzada, cuando se realiza la prueba de antiglobulina, o al realizar la prueba de Coombs en recién nacidos cuyas madres hayan recibido antibióticos del grupo de las cefalosporinas antes del parto, debe tenerse en cuenta que un resultado positivo en la prueba de Coombs puede deberse al uso del medicamento.

Cuando lidocaína se utiliza como solvente en niños y adultos, debe tenerse en cuenta la información sobre la seguridad de la lidocaína.

Se ha demostrado que la L-arginina altera el metabolismo de la glucosa y aumenta simultáneamente el nivel de calcio en suero cuando se administra a dosis 33 veces superiores a la dosis máxima recomendada de cefepime. Los efectos a dosis más bajas actualmente no se conocen.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios en animales han demostrado ausencia de efectos sobre la función reproductiva y ningún efecto perjudicial sobre el feto. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, la cefepime solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Una pequeña cantidad de cefepime pasa a la leche materna; por lo tanto, durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No ha sido estudiada. Si aparece mareo u otros efectos adversos que puedan afectar la velocidad de reacción, debe evitarse la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración parenteral. La dosis del fármaco la establece el médico individualmente, según la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, la localización de la infección y la función renal. La dosis habitual para adultos y niños con un peso corporal superior a 40 kg es de 1 g administrado por vía intravenosa o intramuscular cada 12 horas. La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días. Las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado. Las recomendaciones sobre la dosificación de cefepima en adultos se indican en la tabla 2.

Tabla 2.

Recomendaciones sobre la dosificación de cefepima en adultos con aclaramiento de creatinina > 60 ml/min.

* Incluyendo casos asociados con bacteriemia.

** O hasta la desaparición de la neutropenia. En pacientes en los que la fiebre ha desaparecido pero persiste la neutropenia por más de 7 días, se debe reconsiderar la necesidad de continuar la terapia antibacteriana.

*** La vía intramuscular solo se utiliza en caso de infecciones no complicadas o complicadas causadas por E. coli, de grado leve a moderado, cuando se considere este método de administración más adecuado.

Para la profilaxis de infecciones durante intervenciones quirúrgicas.
Se administran 2 g del fármaco por vía intravenosa durante 30 minutos, 60 minutos antes del inicio de la intervención quirúrgica en adultos. Tras finalizar esta infusión, se administran adicionalmente 500 mg de metronidazol por vía intravenosa. No se deben administrar simultáneamente las soluciones de metronidazol con cefepima. El sistema de infusión debe lavarse antes de administrar metronidazol.

Durante intervenciones quirúrgicas prolongadas (más de 12 horas), se recomienda repetir la misma dosis de cefepima 12 horas después de la primera dosis, seguida posteriormente por la administración de metronidazol.

Alteración de la función renal.
En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), es necesario ajustar la dosis del fármaco. Las dosis recomendadas de cefepima para adultos se indican en la tabla 3.

Tabla 3.
Dosis recomendadas de cefepima en adultos con alteración de la función renal

*En los días en que se realice hemodiálisis, el cefepime debe administrarse como se describe en la tabla 3. Si es posible, el cefepime debe administrarse a la misma hora cada día.

**Diálisis peritoneal ambulatoria continua.

Si solo se conoce la concentración de creatinina en suero, la depuración de creatinina puede calcularse mediante la fórmula siguiente:

Hombres:

masa corporal (kg) × (140 – edad)

depuración de creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------

72 × creatinina en suero (mg/dl)

Mujeres:

depuración de creatinina (ml/min) = valor calculado mediante la fórmula anterior × 0,85

Durante la hemodiálisis, aproximadamente el 68 % de la dosis administrada se elimina del organismo en 3 horas. Tras cada sesión de diálisis debe administrarse una dosis de recarga igual a la dosis inicial. En la diálisis peritoneal ambulatoria continua, el medicamento puede administrarse en las dosis iniciales recomendadas normales de 500 mg, 1 g o 2 g, según la gravedad de la infección, con un intervalo entre dosis de 48 horas.

En niños de 1 a 2 meses de edad, el medicamento debe administrarse únicamente por indicación vital. Debe vigilarse continuamente el estado de los niños con un peso corporal inferior a 40 kg que estén recibiendo tratamiento con cefepime.

En niños con función renal alterada se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo entre administraciones.

Cálculo de la depuración de creatinina en niños:

0,55 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) = -----------------------------------------

creatinina sérica (mg/dl)

o bien

0,52 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ – 3,6

creatinina sérica (mg/dl)

Niños de 1 a 2 meses de edad. El cefepime debe administrarse únicamente por indicación vital a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal cada 12 u 8 horas, según la gravedad de la infección.

Niños de 2 meses de edad en adelante. La dosis máxima en niños no debe exceder la dosis recomendada para adultos. La dosis habitual recomendada en niños con peso corporal inferior a 40 kg para infecciones urinarias complicadas o no complicadas (incluyendo pielonefritis), infecciones cutáneas no complicadas, neumonía y para el tratamiento empírico de la fiebre neutropénica es de 50 mg/kg cada 12 horas (cada 8 horas en pacientes con fiebre neutropénica o meningitis bacteriana). La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado.

En niños con un peso corporal de 40 kg o más, el cefepime debe administrarse como en adultos.

Administración del medicamento. El cefepime puede administrarse por vía intravenosa o mediante inyección intramuscular profunda en un músculo grande (por ejemplo, en el cuadrante externo superior del glúteo — gluteus maximus).

Administración intravenosa. La vía intravenosa es preferible en pacientes con infecciones graves o potencialmente mortales.

Para la administración intravenosa, el cefepime debe disolverse en agua estéril para inyección, solución glucosada al 5 % para inyección o solución de cloruro sódico al 0,9 %, según se indica en la tabla 4. Debe administrarse por vía intravenosa lenta durante 3 a 5 minutos o mediante un sistema de infusión intravenosa.

Administración intramuscular. El cefepime puede disolverse en agua estéril para inyección, solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyección, solución glucosada al 5 % para inyección, agua bacteriostática para inyección con parabeno o alcohol bencílico, o solución de clorhidrato de lidocaína al 0,5 % o 1 %, en las concentraciones indicadas en la tabla 4.

Tabla 4

La solución preparada de cefepima debe examinarse visualmente antes de la administración para asegurar la ausencia de inclusiones mecánicas.

Las soluciones preparadas del medicamento para administración intramuscular e intravenosa pueden conservarse durante 24 horas a temperatura ambiente o durante 7 días en el refrigerador (2-8 °C).

Niños.

Se puede utilizar en niños a partir de 1 mes de edad. Al utilizar lidocaína como disolvente, debe tenerse en cuenta la información sobre la seguridad de la lidocaína. Cuando se prescribe el medicamento a niños a partir de 1 mes de edad, el médico debe evaluar cuidadosamente la dosis del medicamento según la edad, el peso corporal del paciente, la gravedad y el tipo de infección, así como la función renal.

Sobredosis.

Síntomas: en caso de superación significativa de las dosis recomendadas, especialmente en pacientes con función renal alterada, se intensifican las manifestaciones de los efectos adversos. Los síntomas de sobredosis incluyen encefalopatía, acompañada de alucinaciones, alteración de la conciencia, estupor, coma, mioclonías, crisis epilépticas y excitabilidad neuromuscular.

Tratamiento. Debe suspenderse la administración del medicamento y aplicarse un tratamiento sintomático. La hemodiálisis acelera la eliminación de cefepima del organismo; el diálisis peritoneal es poco eficaz. Las reacciones alérgicas graves de tipo inmediato requieren la administración de adrenalina y otras formas de terapia intensiva.

Reacciones adversas.

Del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, shock anafiláctico, edema angioneurótico, erupciones cutáneas, eritema, prurito, urticaria, fiebre.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, candidiasis oral, diarrea, colitis (incluyendo colitis pseudomembranosa), estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, alteración del gusto.

Del sistema hepatobiliar: hepatitis, ictericia colestásica, disminución de la actividad de la protrombina.

Del sistema nervioso: mareo, cefalea, inquietud, insomnio, parestesias, confusión/pérdida de conciencia, convulsiones/crisis epiléptiformes, mioclonía, encefalopatía, alucinaciones, estupor, coma.

Trastornos generales y en el lugar de administración: fiebre, sudoración, dolor en el pecho/espalda, astenia, alteraciones en el lugar de administración, incluyendo inflamación, flebitis, dolor.

Infecciones: candidiasis, vaginitis, prurito genital, colitis pseudomembranosa, otras superinfecciones.

Del sistema respiratorio: trastornos respiratorios, tos, dolor de garganta, disnea.

Del sistema cardiovascular: taquicardia, vasodilatación, dolor en el área cardíaca, edemas periféricos.

Del sistema urinario: insuficiencia renal.

De la sangre y del sistema linfático: anemia, eosinofilia, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia.

Hallazgos de laboratorio: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, prolongación del tiempo de protrombina o del tiempo de tromboplastina parcial (TTP), resultado positivo en la prueba de Coombs sin hemólisis, aumento transitorio del nitrógeno ureico en sangre y/o de la creatinina sérica, reacción falsamente positiva para glucosa en orina.

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, pueden presentarse reacciones adversas típicas de los antibióticos del grupo de las cefalosporinas: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, nefropatía tóxica, anemia aplásica, anemia hemolítica, hemorragias, alteraciones de la función hepática, colestasis, pancitopenia.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

**Duración del efecto. **3 años (desde la fecha de fabricación de la forma in bulk).

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C. Las soluciones preparadas del medicamento para administración intramuscular e intravenosa pueden conservarse hasta 24 horas a temperatura ambiente o hasta 7 días en refrigeración (2–8 °C).

Incompatibilidad.

No mezclar en el mismo recipiente con otros medicamentos. Utilizar los diluyentes indicados en las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Envase.

1 o 5 viales con polvo en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «ISTFARM», Ucrania (envasado del producto in bulk de Hebei Huamin Pharmaceutical Co., Ltd., China).

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

Ucrania, 02099, Kiev, calle Remontna, 13