Enalosid® Forte

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENALOZID® FORTE (ENALOZID FORTE)

Composición:

Principios activos: maleato de enalapril, hidroclorotiazida;

Cada comprimido contiene: maleato de enalapril, calculado como sustancia seca al 100 % – 20 mg; hidroclorotiazida (hidroclortiazida), calculada como sustancia seca al 100 % – 12,5 mg;

Excipientes: hidrocarbonato de sodio; almidón de maíz; almidón pregelatinizado 1500; lactosa monohidrato (200); óxido de hierro amarillo (E 172); estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos de color amarillo, forma cilíndrica plana con bisel y ranura. En la superficie de los comprimidos pueden aparecer inclusiones.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y diuréticos. Código ATC C09B A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Enalosid® Forte es una combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril maleato) y un diurético (hidroclorotiazida).

Enalapril maleato

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoactiva. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA, lo que conduce a un aumento de la actividad de la renina plasmática (debido a la supresión del retrocontrol negativo sobre la liberación de renina) y a una disminución de la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II. Por lo tanto, el enalapril también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Sin embargo, el papel de este mecanismo en la acción terapéutica del enalapril sigue sin aclararse.

Mecanismo de acción

Aunque el mecanismo por el cual el enalapril reduce la presión arterial se asocia principalmente con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que desempeña un papel fundamental en la regulación de la presión arterial, el enalapril puede ejercer un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina.

Enalapril maleato – hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un fármaco diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de la renina plasmática. Aunque el enalapril ejerce un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina, la administración concomitante de hidroclorotiazida produce una mayor reducción de la presión arterial en estos pacientes.

Bloqueo dual

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (Estudio Internacional Actual sobre el uso de Telmisartán por separado y en combinación con Ramipril) y VA NEPHRON-D (Estudio de Nefropatía en la Diabetes llevado a cabo por el Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU.)) evaluaron el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o con diabetes mellitus tipo II con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron un impacto favorable significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también pueden aplicarse a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Estudio de Aliskiren en Diabetes tipo II con puntos finales relacionados con enfermedades cardiovasculares y renales) fue un estudio diseñado para evaluar las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular, o ambas condiciones. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. La mortalidad por enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular fue mayor en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, y las reacciones adversas y reacciones adversas graves (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) se observaron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral, el enalapril maleato se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas de enalapril en aproximadamente una hora. Según los datos de excreción urinaria, el grado de absorción del enalapril maleato es de aproximadamente el 60 %. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza rápidamente y en gran medida a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Las concentraciones máximas séricas de enalaprilato se alcanzan entre 3 y 4 horas tras la administración oral de enalapril maleato. Los principales componentes excretados en la orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis, y el enalapril sin cambios. Excepto por su conversión a enalaprilato, no hay evidencia de un metabolismo significativo del enalapril. El perfil de concentración sérica de enalaprilato se caracteriza por una fase terminal prolongada, aparentemente asociada con la unión a la ECA. En individuos con función renal normal, la concentración en estado de equilibrio de enalaprilato en suero se alcanza al cuarto día de tratamiento con enalapril maleato. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta la absorción del enalapril maleato tras la administración oral. El grado de absorción y la hidrólisis del enalapril son similares para diferentes dosis dentro del rango terapéutico recomendado.

Distribución

Estudios en perros indican que el enalapril no atraviesa o atraviesa mínimamente la barrera hematoencefálica; el enalaprilato no penetra en el cerebro. El enalapril atraviesa la barrera placentaria. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

Excepto por su conversión a enalaprilato, no hay evidencia de un metabolismo significativo del enalapril. La hidroclorotiazida no sufre metabolismo y se elimina rápidamente por los riñones.

Eliminación

El enalaprilato se elimina principalmente por los riñones. Los principales componentes del fármaco en la orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis, y el enalapril sin cambios. El período de semieliminación efectivo para la acumulación de enalaprilato tras la administración oral repetida de enalapril maleato es de 11 horas. En estudios de concentraciones de hidroclorotiazida en plasma durante al menos 24 horas, el período de semieliminación desde el plasma varió entre 5,6 y 14,8 horas. La hidroclorotiazida no se metaboliza y se elimina rápidamente por los riñones. Tras la administración oral, al menos el 61 % de la dosis se elimina sin cambios en las 24 horas siguientes.

Insuficiencia renal

El enalaprilato se elimina del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis.

Lactancia

Tras una dosis oral única de 20 mg en cinco mujeres posparto, la concentración máxima media de enalapril en la leche materna fue de 1,7 µg/l (rango de 0,54 µg/l a 5,9 µg/l) entre 4 y 6 horas después de la administración. La concentración máxima media de enalaprilato fue de 1,7 µg/l (rango de 1,2 µg/l a 2,3 µg/l); los picos se observaron en diferentes momentos durante las 24 horas. Según la concentración máxima en la leche materna, la dosis máxima calculada que recibe el lactante durante la lactancia es de aproximadamente el 0,16 % de la dosis materna ajustada por peso corporal. Una mujer que tomó enalapril oralmente a una dosis de 10 mg/día durante 11 meses presentó una concentración máxima de enalapril en la leche de 2 µg/l a las 4 horas después de la dosis y una concentración máxima de enalaprilato de 0,75 µg/l aproximadamente 9 horas después de la dosis. La cantidad total de enalapril y enalaprilato detectada en la leche materna durante 24 horas fue de 1,44 µg/l y 0,63 µg/l de leche, respectivamente. La concentración de enalaprilato en la leche materna no fue detectable (< 0,2 µg/l) a las 4 horas tras una dosis única de 5 mg de enalapril en una mujer y de 10 mg en dos mujeres; los niveles de enalapril no fueron detectados.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enalozid® Forte está indicado para el tratamiento de la hipertensión leve y moderada en pacientes en los que se haya logrado estabilización del estado mediante el uso previo de los componentes individuales en las mismas proporciones (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo (principios activos) o a cualquiera de los demás componentes incluidos en la sección de excipientes.
• Alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min).
• Anuria.
• Edema angioneurótico asociado con el uso previo de inhibidores de la ECA en la historia clínica.
• Edema angioneurótico hereditario o idiopático.
• Hipersensibilidad a medicamentos derivados de los sulfonamidas.
• Mujeres embarazadas o mujeres que planean quedar embarazadas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Alteraciones graves de la función hepática.
• La administración concomitante del medicamento Enalozid® Forte con fármacos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacodinámicas»).
• Enalozid® Forte no debe usarse en combinación con un inhibidor de la neprilisina (por ejemplo, sacubitrilo/valsartán) debido al riesgo aumentado de edema angioneurótico. No se debe administrar Enalozid® Forte dentro de las 36 horas posteriores al cambio al sacubitrilo/valsartán, un medicamento que contiene un inhibidor de la neprilisina, ni tras el cambio desde este medicamento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Maleato de enalapril – hidroclorotiazida

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

En estudios clínicos se ha demostrado que el bloqueo doble del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperaldosteronemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que bloquee el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Propiedades farmacodinámicas»).

Otros medicamentos antihipertensivos

La administración concomitante de estos medicamentos puede potenciar el efecto hipotensor del enalapril y de la hidroclorotiazida. La administración concomitante con nitroglicerina, otros nitratos o vasodilatadores puede reducir adicionalmente la presión arterial.

Litio

Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y toxicidad con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos e inhibidores de la ECA puede aumentar adicionalmente el nivel de litio y elevar el riesgo de efectos tóxicos del litio.

No se recomienda la administración concomitante del medicamento Enalozid® Forte con medicamentos que contienen litio, pero si esta combinación es necesaria, se debe controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2), pueden disminuir los efectos de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. Por esta razón, el efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de angiotensina II, inhibidores de la ECA o diuréticos puede verse reducido con el uso de AINE, incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2.

La administración concomitante de AINE (incluyendo inhibidores de COX-2) y antagonistas de los receptores de angiotensina II o inhibidores de la ECA muestra un efecto adicional en cuanto al aumento del nivel sérico de potasio y puede provocar alteraciones de la función renal. Estos efectos son generalmente reversibles. Rara vez puede desarrollarse insuficiencia renal, especialmente en pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con deshidratación, incluyendo aquellos que reciben diuréticos). Por lo tanto, esta combinación de medicamentos debe administrarse con precaución en pacientes con función renal comprometida.

Maleato de enalapril

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio

Aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, algunos pacientes que reciben tratamiento con enalapril pueden desarrollar hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que pueden aumentar el nivel sérico de potasio. También se debe tener precaución al administrar concomitantemente Enalozid® Forte con otros medicamentos que aumentan el nivel sérico de potasio, como trimetoprim o cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de enalapril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si se indica la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o cotrimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio debido a hipopotasemia, el tratamiento debe realizarse con precaución y con controles frecuentes del nivel sérico de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos (tiazídicos o diuréticos de asa)

El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar deshidratación y un riesgo de hipotensión al inicio del tratamiento con enalapril (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»). El efecto hipotensor puede atenuarse mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen de líquidos corporales o el incremento en la ingesta de sal.

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos

La administración concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción adicional de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos de oro

Se han notificado reacciones raras tipo nitrito (enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) en pacientes que recibieron medicamentos inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) simultáneamente con un inhibidor de la ECA, incluyendo enalapril.

Inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR)

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racacitril, mTOR (por ejemplo, temsirolimus, sirolimus, everolimus) o vildagliptina puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina puede provocar hiperpotasemia. Se recomienda controlar el nivel de potasio en suero.

Heparina

Puede ocurrir hiperpotasemia con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y heparina. Se recomienda el monitoreo del nivel sérico de potasio.

Inhibidores de la neprilisina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la neprilisina (por ejemplo, sacubitrilo, racacitril) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico.

La administración concomitante de enalapril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de la neprilisina y la ECA puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico. No se debe administrar sacubitrilo/valsartán dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril no debe iniciarse dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos antidiabéticos

Los resultados de estudios epidemiológicos indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede provocar una disminución del nivel de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este efecto probablemente ocurrirá durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Ácido acetilsalicílico, medicamentos trombolíticos y β-bloqueantes

La administración de enalapril con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), medicamentos trombolíticos y β-bloqueantes es segura.

Hidroclorotiazida

Relajantes musculares no despolarizantes

Las tiazidas pueden aumentar la sensibilidad a la tubocurarina.

Alcohol, barbitúricos u opioides analgésicos

Pueden potenciar el desarrollo de hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (orales e insulina)

Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Resinas de colestiramina y colestipol

La absorción de hidroclorotiazida se reduce en presencia de resinas de intercambio aniónico. Una dosis única de resina de colestiramina o colestipol se une a la hidroclorotiazida y reduce su absorción desde el tracto gastrointestinal en un 85 % y 43 %, respectivamente.

Prolongación del intervalo QT (por ejemplo, quinidina, procainamida, amiodarona, sotalol)

Riesgo aumentado de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes.

Glicósidos digitálicos

La hipopotasemia puede potenciar o intensificar la respuesta cardíaca a los efectos tóxicos de los digitálicos (por ejemplo, aumento de la excitabilidad ventricular).

Corticosteroides, ACTH

Se potencia el desequilibrio electrolítico, especialmente la hipopotasemia.

Diuréticos kaliuréticos (por ejemplo, furosemida), carbenoxolona o abuso de laxantes

La hidroclorotiazida puede aumentar las pérdidas de potasio y/o magnesio.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina)

El efecto de las aminas presoras puede reducirse (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Pediatría

Los estudios de interacción medicamentosa se han realizado únicamente con participación de pacientes adultos.

Características de uso.

Maleato de enalapril – hidroclorotiazida

Hipotensión y alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico

La hipotensión sintomática es rara en pacientes con hipertensión arterial no complicada. En pacientes con hipertensión que toman ENALOSID® FORTE, la hipotensión sintomática es más probable en casos de volumen circulante reducido, por ejemplo, debido a tratamiento con diuréticos, dieta baja en sal, diarrea o vómitos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas»). En tales pacientes, se deben determinar periódicamente los niveles séricos de electrolitos. Especial precaución debe tenerse en el tratamiento de pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o enfermedades cerebrovasculares, ya que una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Se ha observado hipotensión sintomática en pacientes con hipertensión arterial y insuficiencia cardíaca, con o sin alteraciones renales. Ocurre con mayor frecuencia en pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca, evidenciada por el uso de altas dosis de diuréticos de asa, hiponatremia o disfunción renal funcional. El tratamiento de tales pacientes debe iniciarse bajo supervisión médica, y se debe observar cuidadosamente al paciente cuando se ajuste la dosis de ENALOSID® FORTE y/o del diurético. Un enfoque similar puede aplicarse a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse solución fisiológica por vía intravenosa. Una hipotensión transitoria tras la administración del medicamento no es contraindicación para su uso continuado, si tras la normalización del volumen circulante la presión arterial aumenta, el tratamiento puede reanudarse con las dosis habituales.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca, con presión arterial normal o baja, ENALOSID® FORTE puede provocar una reducción adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no constituye motivo para interrumpir el tratamiento. Si la hipotensión se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el medicamento ENALOSID® FORTE.

Alteraciones de la función renal

Se han notificado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con enalapril, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedades renales, incluyendo estenosis de las arterias renales. Con diagnóstico y tratamiento adecuados, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril es generalmente reversible.

No se debe administrar ENALOSID® FORTE a pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min y >30 ml/min) hasta que la titulación del enalapril alcance la dosis del medicamento en esta forma farmacéutica (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Durante el tratamiento con enalapril en combinación con diuréticos, algunos pacientes con hipertensión arterial sin signos previos de enfermedad renal han presentado aumento de urea y creatinina en sangre (ver sección «Características de uso. Maleato de enalapril: Alteraciones de la función renal; Hidroclorotiazida: Alteraciones de la función renal»). En tales casos, el tratamiento con ENALOSID® FORTE debe suspenderse. Esta situación debe considerarse como indicadora de posible estenosis de las arterias renales (ver sección «Características de uso. Maleato de enalapril: Hipertensión renovascular»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperaldosteronismo e alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por ello, el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirina no se recomienda (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Si el bloqueo dual se considera absolutamente necesario, debe realizarse bajo supervisión médica con monitoreo cuidadoso y regular de la función renal, el equilibrio hidroelectrolítico y la presión arterial. No se deben administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Hiperkalemia

No puede descartarse la posibilidad de hiperkalemia con la administración combinada de enalapril y diuréticos en dosis bajas (ver sección «Características de uso. Maleato de enalapril: Hiperkalemia»).

Litio

Generalmente no se recomienda la administración de litio en combinación con enalapril y diuréticos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Lactosa

El medicamento ENALOSID® FORTE contiene lactosa. Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas.

Maleato de enalapril

Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica

Como todos los demás vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y deben evitarse en caso de shock cardiogénico u obstrucción hemodinámicamente significativa.

Alteraciones de la función renal

Se ha notificado el desarrollo de insuficiencia renal asociada con el uso de enalapril, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de las arterias renales. Con diagnóstico oportuno y tratamiento adecuado, la insuficiencia renal asociada con el uso de enalapril es generalmente reversible (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Características de uso. Maleato de enalapril: Hidroclorotiazida, Alteraciones de la función renal; Hidroclorotiazida: Alteraciones de la función renal»).

Hipertensión renovascular

Existe un riesgo aumentado de hipotensión e insuficiencia renal si los pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional reciben inhibidores de la ECA. La disminución de la función renal puede ocurrir incluso con pequeños cambios en el nivel sérico de creatinina. Para tales pacientes, el tratamiento debe iniciarse con dosis bajas y bajo estricta supervisión médica, aumentando la dosis con precaución y controlando la función renal.

Pacientes en hemodiálisis

El uso de enalapril está contraindicado en pacientes que requieren diálisis por insuficiencia renal. Se han observado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisis con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo, AN 69®) y que reciben simultáneamente inhibidores de la ECA. Para tales pacientes, deben usarse membranas de diálisis de otro tipo o agentes antihipertensivos de otras clases.

Trasplante renal

No existe experiencia sobre el uso del medicamento en pacientes que han sido sometidos recientemente a trasplante renal. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con enalapril en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Raramente, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa a hepatitis necrótica fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que toman inhibidores de la ECA y desarrollan ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas, se debe suspender el inhibidor de la ECA y establecer vigilancia médica adecuada (ver sección «Características de uso. Hidroclorotiazida: Alteraciones de la función hepática»).

Neutropenia/agranulocitosis

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que toman inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otros factores complicantes, la neutropenia es rara. El enalapril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con colagenosis vascular que reciben terapia inmunosupresora, tratamiento con allopurinol o procainamida, o combinaciones de estos factores, especialmente si ya existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han desarrollado infecciones graves que, en algunos casos, no respondieron a terapia antibiótica intensiva. Cuando se administra enalapril a tales pacientes, se recomienda monitoreo periódico del recuento de leucocitos, y los pacientes deben informar cualquier signo de infección.

Potasio sérico

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. El efecto es generalmente leve en pacientes con función renal normal. Factores que predisponen a hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, disminución de la función renal, edad > 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos nutricionales o sustitutos de sal que contienen potasio (por ejemplo, productos que contienen trimetoprima) u otros medicamentos que pueden elevar el nivel sérico de potasio (por ejemplo, heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprima o cotrimoxazol, también conocido como trimetoprima/sulfametoxazol, o sustitutos de sal que contienen potasio, u otros medicamentos que pueden elevar el nivel sérico de potasio, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. La hiperkalemia puede causar arritmias graves e incluso fatales. Si la administración concomitante de enalapril y cualquiera de los medicamentos mencionados es necesaria, estos medicamentos deben usarse con precaución y controlar frecuentemente el nivel sérico de potasio (ver secciones «Características de uso. Maleato de enalapril: Hidroclorotiazida, Hiperkalemia; Hidroclorotiazida: Trastornos metabólicos y endocrinos», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

A los pacientes diabéticos que toman agentes antidiabéticos orales o insulina y comienzan a tomar un inhibidor de la ECA, se les debe recomendar monitorear cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de terapia combinada (ver secciones «Características de uso. Hidroclorotiazida: Trastornos metabólicos y endocrinos», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el maleato de enalapril, se han observado casos de edema angioneurótico del rostro, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con ENALOSID® FORTE y establecerse vigilancia estrecha hasta la resolución completa de los síntomas antes del alta del paciente. Incluso en casos donde solo se observa edema de lengua sin distress respiratorio, se requiere vigilancia prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.

Muy raramente se han notificado casos fatales de edema angioneurótico asociado con edema de laringe o lengua. En pacientes con edema de lengua, glotis o laringe, puede ocurrir obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes con antecedentes quirúrgicos de vías respiratorias. En casos de edema de lengua, glotis o laringe que puedan provocar obstrucción de las vías respiratorias, debe administrarse inmediatamente adrenalina 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) por vía subcutánea y/o tomar otras medidas para desobstruir las vías respiratorias.

En pacientes de raza no caucásica que toman IECA, el edema angioneurótico ocurre con mayor frecuencia que en pacientes de raza caucásica. En general, se considera que los pacientes de raza no caucásica tienen un mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico.

Los pacientes que previamente han tenido edema angioneurótico no relacionado con el uso de IECA pueden ser más propensos a desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con IECA (ver también sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de IECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán puede iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril puede iniciarse solo 36 horas después de la última dos de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de IECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o lengua, con o sin dificultad respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe administrarse con precaución racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina a pacientes que ya toman un IECA. Antes de iniciar el tratamiento, debe realizarse una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo en pacientes que toman ENALOSID® FORTE.

La administración concomitante de IECA e inhibidores de la neprilisina puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización con veneno de himenópteros

Rara vez, en pacientes que reciben IECA, han ocurrido reacciones anafilactoides amenazantes para la vida durante la desensibilización con veneno de himenópteros. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el IECA antes de iniciar la desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aferesis de LDL

En pacientes que toman IECA durante el aferesis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato, rara vez han ocurrido reacciones anafilactoides amenazantes para la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el IECA antes de cada sesión de aferesis.

Tos

Se han observado casos de tos durante el tratamiento con IECA. Generalmente, la tos es no productiva y persistente, y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por IECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia

Durante intervenciones quirúrgicas mayores o anestesia con agentes que causan hipotensión, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. La hipotensión explicada por este mecanismo puede corregirse aumentando el volumen de líquidos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo

No se debe iniciar el tratamiento con IECA durante el embarazo. Si no se considera esencial continuar con IECA, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con IECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse terapia alternativa (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Diferencias étnicas

Como con otros IECA, el enalapril es menos eficaz en la reducción de la presión arterial en pacientes de raza no caucásica en comparación con pacientes de otras razas. Esto puede explicarse por la mayor prevalencia de un sistema renina de baja actividad en pacientes hipertensos de raza no caucásica.

Hidroclorotiazida

Alteraciones de la función renal

Las tiazidas pueden ser insuficientemente eficaces como diuréticos en pacientes con alteración de la función renal y son ineficaces cuando el aclaramiento de creatinina es ≤ 30 ml/min (es decir, insuficiencia renal moderada o grave) (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Características de uso. Maleato de enalapril – Hidroclorotiazida: Alteraciones de la función renal»).

No se debe administrar ENALOSID® FORTE a pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina ≤ 80 ml/min) hasta que la titulación de los componentes individuales alcance la dosis del medicamento en la tableta combinada.

Enfermedades hepáticas

Las tiazidas deben administrarse con precaución a pacientes con alteración o deterioro progresivo de la función hepática, ya que incluso alteraciones leves del equilibrio hidroelectrolítico pueden provocar coma hepático (ver sección «Características de uso. Maleato de enalapril: Insuficiencia hepática»).

Trastornos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede disminuir la tolerancia a la glucosa. En algunos casos puede ser necesaria la corrección de la dosis de agentes antidiabéticos, incluyendo insulina (ver sección «Características de uso. Maleato de enalapril: Pacientes con diabetes»).

Las tiazidas pueden disminuir los niveles séricos de sodio, magnesio y potasio.

El aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos puede asociarse con el tratamiento con diuréticos tiazídicos; sin embargo, con la dosis de hidroclorotiazida de 12,5 mg contenida en ENALOSID® FORTE, se han notificado efectos mínimos o ausencia de efectos. Además, en estudios clínicos con hidroclorotiazida a dosis de 6 mg no se observó impacto clínicamente significativo sobre glucosa, colesterol, triglicéridos, sodio, magnesio o potasio.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento intermitente y leve del calcio sérico en ausencia de alteraciones metabólicas conocidas del calcio. Una hipercalcemia significativa puede indicar hipoparatiroidismo latente. Antes de evaluar la función de las paratiroides, debe suspenderse el uso de tiazidas.

El tratamiento con tiazidas puede provocar hiperuricemia y/o exacerbación de la gota en algunos pacientes. Este efecto sobre la hiperuricemia es dependiente de la dosis. Además, el enalapril puede aumentar el nivel de ácido úrico en la orina y así puede atenuar el efecto hiperuricémico de la hidroclorotiazida. En pacientes que reciben tratamiento diurético, se deben medir periódicamente los niveles séricos de electrolitos. Las tiazidas (incluyendo hidroclorotiazida) pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Signos peligrosos de alteración del equilibrio hidroelectrolítico incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, somnolencia, letargo, fatiga, dolor muscular o calambres, debilidad muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos.

Aunque la hipokalemia puede ocurrir con el uso de diuréticos tiazídicos, la terapia combinada con enalapril puede reducir la hipokalemia inducida por el diurético. El riesgo de hipokalemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, pacientes con diuresis elevada, ingesta oral insuficiente de electrolitos y pacientes que reciben terapia concomitante con corticosteroides o hormona adrenocorticotrópica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En clima caluroso, en pacientes propensos a edemas, puede ocurrir hiponatremia. La deficiencia de cloruros es generalmente moderada y no requiere tratamiento.

Las tiazidas pueden aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Cáncer de piel no melanoma

En estudios epidemiológicos se ha observado un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CCE]) con el aumento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida puede favorecer el desarrollo de cáncer de piel no melanoma.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben ser informados sobre el riesgo de cáncer de piel no melanoma. A tales pacientes se les debe recomendar medidas preventivas para reducir la exposición a la radiación solar y ultravioleta artificial. Los pacientes deben examinar regularmente su piel en busca de nuevas lesiones y notificar inmediatamente al médico cualquier lesión sospechosa. El uso de hidroclorotiazida también puede requerir revisión en pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma (ver sección «Reacciones adversas»).

Prueba antidopaje

La hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede provocar un resultado analítico positivo en pruebas antidopaje.

Hipersensibilidad

Durante el uso de tiazidas, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial, o sin ellos. Se han notificado casos de exacerbación o reactivación de lupus eritematoso sistémico durante el uso de tiazidas.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente ocurren dentro de horas o semanas desde el inicio del tratamiento.

El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal es suspender inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario tratamiento médico o quirúrgico. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir alergia a sulfonamidas o penicilina en la historia clínica.

Toxicidad respiratoria aguda

Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe suspender la hidroclorotiazida y realizar tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras su uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento no debe usarse en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma el embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Lactancia

El enalapril y los diuréticos tiazídicos atraviesan la leche materna. No se recomienda el uso del medicamento ENALOSID® FORTE durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Al conducir vehículos o manejar mecanismos, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede ocurrir mareo o fatiga (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Hipertensión arterial

Dosis habitual: ½ tableta, que si es necesario puede aumentarse hasta 1 tableta una vez al día. La dosis máxima es de 2 tabletas al día.

Tratamiento previo con diuréticos

Puede presentarse hipotensión arterial sintomática al iniciar el tratamiento con el medicamento Enalosid® Forte; la hipotensión arterial se observa con mayor frecuencia en pacientes con alteración del equilibrio hídrico y/o salino debido al uso previo de diuréticos. Se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar el uso del medicamento Enalosid® Forte (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Dosificación en caso de alteración de la función renal

Dado que la dosis inicial de enalapril en casos de alteración leve de la función renal (clearance de creatinina < 80 ml/min y > 30 ml/min) es de 5-10 mg, Enalosid® Forte no debe administrarse como terapia inicial (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). Este medicamento solo puede administrarse a estos pacientes tras haber determinado la dosis adecuada de cada componente mediante titulación.

La administración del medicamento Enalosid® Forte está contraindicada en pacientes con clearance de creatinina ≤ 30 ml/min.

Vía de administración

Vía oral.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas.

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con el medicamento Enalosid® Forte. El tratamiento es sintomático y de soporte. Se debe suspender la administración del medicamento y realizar un examen minucioso del paciente. Las medidas recomendadas incluyen provocar el vómito, administrar carbón activado y laxantes si el medicamento fue ingerido recientemente, así como corregir la deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión arterial mediante procedimientos convencionales.

Maleato de enalapril

La manifestación principal de la sobredosis es una marcada hipotensión arterial que se produce dentro de las seis horas posteriores a la ingestión de las tabletas, acompañada de bloqueo del sistema renina-angiotensina y estupor. Los síntomas relacionados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Se ha informado que tras la ingestión de maleato de enalapril en dosis de 300 mg y 440 mg, los niveles séricos de enalaprilato fueron 100 y 200 veces superiores, respectivamente, a los niveles alcanzados con dosis terapéuticas del medicamento.

El tratamiento recomendado en caso de sobredosis es la administración intravenosa de solución fisiológica. Si se produce hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal boca arriba con las extremidades inferiores elevadas (posición de choque). Si es posible, debe considerarse la infusión de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si el medicamento fue ingerido recientemente, deben adoptarse medidas dirigidas a eliminar el maleato de enalapril del organismo (por ejemplo, provocar el vómito, lavado gástrico, uso de agentes absorbentes y sulfato de sodio). El enalapril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicado el uso de un estimulador cardíaco. Se debe controlar continuamente las constantes vitales, así como los niveles séricos de electrolitos y creatinina.

Hidroclorotiazida

Los signos y síntomas más frecuentes son manifestaciones de alteración del equilibrio electrolítico (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación debida a un exceso de diuresis. Cuando se administra conjuntamente con digitálicos, la hipokalemia puede agravar las arritmias.

Reacciones adversas.

Enalozid® Forte generalmente se tolera bien. En estudios clínicos, las reacciones adversas fueron leves, de carácter transitorio y en la mayoría de los casos no requirieron la interrupción del tratamiento.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante los estudios clínicos con Enalozid® Forte fueron cefalea y tos.

Las siguientes reacciones adversas se han notificado durante el uso de Enalozid® Forte, monoterapia con enalapril o hidroclorotiazida en estudios clínicos o durante la experiencia poscomercialización. Todas las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones.

Poco frecuente: sialoadenitis.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos).

Frecuencia desconocida: cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Poco frecuente: anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica).

Rara: neutropenia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la función de la médula ósea, leucopenia, pancitopenia, adenopatía, enfermedades autoinmunes.

Trastornos del sistema inmunitario.

Frecuente: reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema endocrino.

Frecuencia desconocida: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Alteraciones metabólicas.

Frecuente: hipokalemia, aumento de los niveles de colesterol, aumento de los niveles de triglicéridos, hiperuricemia.

Poco frecuente: hipoglucemia (ver sección «Precauciones de uso»), hipomagnesemia, gota**, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia).

Rara: aumento de la glucosa en sangre.

Muy rara: hipercalcemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema nervioso y psíquicos.

Frecuente: cefalea, depresión, síncope, alteración del gusto.

Poco frecuente: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesia, vértigo, disminución de la libido**, inquietud.

Rara: pesadillas, trastornos del sueño, parálisis (debido a hipokalemia).

Trastornos oculares.

Muy frecuente: pérdida de agudeza visual.

Poco frecuente: visión borrosa transitoria, xantopsia.

Frecuencia desconocida: derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Trastornos de la audición y del equilibrio.

Poco frecuente: acúfenos.

Trastornos cardiovasculares.

Muy frecuente: mareo.

Frecuente: hipotensión, hipotensión ortostática, arritmia, angina de pecho, taquicardia.

Poco frecuente: sofocos, palpitaciones, angitis necrotizante (vasculitis), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular*, posiblemente debido a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).

Rara: síndrome de Raynaud.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino.

Muy frecuente: tos.

Frecuente: disnea.

Poco frecuente: rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asma.

Rara: infiltrados pulmonares, distress respiratorio (incluyendo neumonitis y edema pulmonar), rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Muy rara: síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuente: náuseas.

Frecuente: diarrea, dolor abdominal.

Poco frecuente: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad bucal, úlceras pépticas, meteorismo**.

Rara: estomatitis/úlceras aftosas, glossitis.

Muy rara: angioedema intestinal.

Trastornos del sistema hepatobiliar.

Rara: insuficiencia hepática, necrosis hepática (puede ser fatal), hepatitis (hepatocelular o colestásica), ictericia, colecistitis (particularmente en pacientes con litiasis biliar preexistente).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuente: erupción cutánea (exantema), hipersensibilidad/angioedema: se han notificado casos de angioedema facial, de extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe.

Poco frecuente: sudoración, prurito, urticaria, alopecia, fotosensibilidad.

Rara: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, púrpura, lupus eritematoso cutáneo, eritrodermia, penfigoide.

Frecuencia desconocida: se han notificado un conjunto de síntomas que podrían incluir algunos o todos los siguientes: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba positiva para factor antinuclear, velocidad de sedimentación globular elevada, eosinofilia y leucocitosis. Pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilidad u otros signos dermatológicos.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Frecuente: calambres musculares†.

Poco frecuente: espasmos musculares, artralgia**.

Trastornos renales y urinarios.

Poco frecuente: alteración de la función renal, insuficiencia renal, proteinuria, glucosuria.

Rara: oliguria, nefritis intersticial.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Poco frecuente: impotencia.

Rara: ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Muy frecuente: astenia.

Frecuente: dolor torácico, fatiga.

Poco frecuente: malestar general, fiebre.

Exámenes de laboratorio.

Frecuente: hiperkalemia, aumento de la creatinina en suero.

Poco frecuente: aumento de la urea en sangre, hiponatremia.

Rara: aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina en suero.

* La frecuencia fue comparable a la observada en los grupos placebo y de control activo en los estudios clínicos.

** Observado únicamente con hidroclorotiazida en dosis de 12,5 mg y 25 mg.

† La frecuencia de la reacción «calambres musculares» se clasificó como «frecuente» para hidroclorotiazida en dosis de 12,5 mg y 25 mg, aunque para la dosis de 6 mg se clasificó como «poco frecuente».

Cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas).

Según datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una relación dosis-dependiente acumulativa entre el uso de hidroclorotiazida y el desarrollo de cáncer de piel no melanoma (CBK y PCK) (ver también sección «Precauciones de uso»).

El estudio más amplio incluyó 71553 casos de CBK entre 1430883 personas de la población de control y 8629 casos de PCK entre 172462 personas de la población de control. Dosis acumulativas altas de hidroclorotiazida (≥ 50000 mg) se asociaron con una razón de riesgo ajustada (RR) de 1,29 (IC 95 %: 1,23 – 1,35) para CBK y de 3,98 (IC 95 %: 3,68 – 4,31) para PCK. Se observó una relación dosis-respuesta acumulativa tanto para CBK como para PCK. En otro estudio se evaluó la relación entre cáncer del labio (PCK) y la exposición a hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer del labio entre 63067 personas de la población de control. Se demostró una relación dosis-respuesta acumulativa con un RR ajustado de 2,1 (IC 95 %: 1,7 – 2,6) para uso único, que aumentó a RR de 3,9 (IC 95 %: 3,0 – 4,9) para uso mayor (≥25000 mg) y RR de 7,7 (IC 95 %: 5,7 – 10,5) para la dosis acumulativa más alta (≥ 100000 mg).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 2 o 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.