Daporin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DAPORIN (DAPORIN)

Composición:

principio activo: dapoxetina;

1 tableta recubierta con película contiene dapoxetina (en forma de clorhidrato de dapoxetina) 30 mg o 60 mg;

excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal acuoso; estearato de magnesio;

recubrimiento de película Opadry® grey II 32K275005 [hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro negro (E 172); óxido de hierro rojo (E 172); óxido de hierro amarillo (E 172)].

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

tabletas recubiertas con película de 30 mg: tabletas redondas, convexas por un lado y planas por el otro, recubiertas con película de color gris claro, con la inscripción «30» grabada dentro de un triángulo en el lado convexo;

tabletas recubiertas con película de 60 mg: tabletas redondas, convexas por un lado y planas por el otro, recubiertas con película de color gris claro, con la inscripción «60» grabada dentro de un triángulo en el lado convexo.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos utilizados en urología. Otros medicamentos urológicos. Código ATC G04B X14.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

La dapoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) potente, con una IC50 de 1,12 nM, mientras que sus metabolitos principales, desmetildapoxetina (IC50 < 1,0 nM) y didesmetildapoxetina (IC50 = 2,0 nM), son equivalentes o menos potentes (dapoxetina-N-óxido (IC50 = 282 nM)).

La eyaculación en el ser humano está regulada principalmente por el sistema nervioso simpático. El centro reflejo espinal de la eyaculación, con participación del tronco encefálico, es activado por una serie de núcleos cerebrales (núcleos preópticos mediales y paraventriculares), que ejercen una influencia primaria.

El mecanismo de acción de la dapoxetina en la eyaculación precoz probablemente esté relacionado con la inhibición de la recaptación de serotonina por las neuronas, lo que potencia el efecto de los neurotransmisores sobre los receptores pre- y postsinápticos.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de la dapoxetina en el tratamiento de la eyaculación precoz fue establecida en cinco estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, con control de placebo, en los que participaron un total de 6081 pacientes. La edad de los pacientes era de al menos 18 años. Durante los 6 meses previos a su inclusión en el estudio, la mayoría de estos pacientes habían experimentado eyaculación precoz en la mayoría de sus relaciones sexuales. La eyaculación precoz se definió según los criterios diagnósticos del DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales): corto tiempo hasta la eyaculación (tiempo latente intravaginal de eyaculación [IELT; tiempo desde la penetración vaginal hasta la eyaculación intravaginal], inferior a dos minutos, medido con cronómetro en cuatro de los estudios), escaso control sobre la eyaculación y el consiguiente estrés significativo o dificultades en las relaciones interpersonales.

Se excluyeron de todos los estudios a los pacientes con otros tipos de disfunción sexual, incluyendo la disfunción eréctil, así como a aquellos que utilizaban otros medicamentos para tratar la eyaculación precoz.

Los resultados de todos los estudios aleatorizados son comparables. La eficacia se observó tras 12 semanas de tratamiento. Un estudio incluyó pacientes tanto de países de la UE como de fuera de ella, con una duración de tratamiento de 24 semanas. En este estudio, 1162 pacientes fueron aleatorizados: 385 pacientes recibieron placebo, 388 pacientes recibieron dapoxetina 30 mg según necesidad y 389 pacientes recibieron dapoxetina 60 mg según necesidad. Los valores medios y medianos del IELT (tiempo latente intravaginal de eyaculación) al final del estudio se presentan en la Tabla 1, y la distribución general de pacientes que alcanzaron al menos un determinado nivel de IELT medio al final del estudio se muestra en la Tabla 2. Otros estudios y el análisis conjunto de datos a la semana 12 mostraron resultados similares.

Tabla 1

Valor medio y mediana del IELT al final del estudio, calculados mediante el método de mínimos cuadrados*

*Valor basal (inicial) extrapolado a pacientes para los que no se dispusieron datos iniciales.

**La diferencia fue estadísticamente significativa (valor de p <= 0,001).

Tabla 2

Pacientes que alcanzaron al menos el nivel medio de IELT característico al final del estudio*

*Valor basal transferido a pacientes sin datos basales.

La magnitud del alargamiento del IELT estuvo relacionada con el IELT basal y fue variable entre pacientes individuales: la relevancia clínica de la eficacia del tratamiento con dapoxetina se demostró en los indicadores de eficacia presentados y en el análisis de datos de pacientes con efecto terapéutico.

Se consideró paciente con efecto terapéutico a aquel que tuvo al menos una mejora de 2 categorías en el control de la eyaculación más al menos una mejora de 1 categoría en la disfunción eyaculatoria. Estadísticamente, una proporción mayor de pacientes tuvo efecto terapéutico en cada uno de los grupos tratados con dapoxetina en comparación con el grupo placebo al final del estudio: semana 12 o 24. Se observó un porcentaje más alto de pacientes con efecto terapéutico en el grupo que recibió dapoxetina a una dosis de 30 mg (11,1–95 % IC [7,24; 14,87]) y en el grupo que recibió dapoxetina a una dosis de 60 mg (16,4–95 % IC [13,01; 19,75]), en comparación con el grupo placebo en la semana 12 (análisis agrupado).

La relevancia clínica del efecto del tratamiento con dapoxetina se ilustra mediante el grupo de evaluación del impacto clínico global del paciente, en la cual se pidió a los pacientes que compararan su eyaculación precoz al inicio del estudio, con una escala de respuestas que iba desde «mucho mejor» hasta «mucho peor». Al final del estudio (semana 24), el 28,4 % de los pacientes del grupo que recibió dapoxetina 30 mg y el 35,5 % de los pacientes del grupo que recibió dapoxetina 60 mg informaron que su estado había mejorado o mejorado notablemente, en comparación con el 14 % del grupo placebo. Asimismo, el 53,4 % y el 65,6 % de los pacientes que tomaron dapoxetina en dosis de 30 mg y 60 mg, respectivamente, informaron que su estado era al menos algo mejor en comparación con el 28,8 % del grupo placebo.

Farmacocinética

Absorción

La dapoxetina se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en plasma (Cmax) aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la ingestión del comprimido. La biodisponibilidad absoluta es del 42 % (rango 15–76 %), y en el rango de dosis de 30 a 60 mg, la Cmax y el área bajo la curva (AUC) aumentaron proporcionalmente con la dosis. Tras la administración múltiple, los valores de AUC de dapoxetina y del metabolito activo desmetildapoxetina aumentaron aproximadamente un 50 % en comparación con los valores de AUC tras la dosis única. La ingesta de alimentos grasos redujo ligeramente la Cmax (en un 10 %) y aumentó ligeramente la AUC de dapoxetina (en un 12 %), así como retrasó ligeramente el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de dapoxetina. Estos cambios no fueron clínicamente relevantes. La dapoxetina puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

Más del 99 % de la dapoxetina se une in vitro a las proteínas del plasma sanguíneo. El metabolito activo desmetildapoxetina se une a proteínas en un 98,5 %. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio de la dapoxetina es de 162 L.

Metabolismo

Según estudios in vitro, la dapoxetina es metabolizada por numerosos sistemas enzimáticos en el hígado y los riñones, principalmente por CYP2D6, CYP3A4 y la monooxigenasa dependiente de flavina (FMO1). Tras la administración oral de dapoxetina marcada con 14C, esta se metaboliza activamente, principalmente mediante las siguientes vías de biotransformación: N-oxidación, N-demetilación, hidroxilación del naftilo, glucuronidación y sulfatación. Existen evidencias de un efecto de primer paso presistémico tras la administración oral.

Los principales componentes circulantes en plasma fueron la dapoxetina intacta y la dapoxetina-N-óxido. Los estudios in vitro de unión y transporte mostraron que el N-óxido de dapoxetina es inactivo. Otros metabolitos, incluyendo la desmetildapoxetina y la didesmetildapoxetina, representaron menos del 3 % del total de sustancias ligadas al fármaco en plasma. Los estudios in vitro de unión mostraron que la desmetildapoxetina y la dapoxetina tienen una eficacia similar, mientras que la actividad de la didesmetildapoxetina es aproximadamente el 50 % de la de la dapoxetina. La concentración de desmetildapoxetina libre (AUC y Cmax) representa aproximadamente el 50 % y el 23 %, respectivamente, de la concentración de dapoxetina libre.

Eliminación

Los metabolitos de la dapoxetina se eliminan principalmente por orina en forma de conjugados. No se detectó la sustancia activa inalterada en la orina. Tras la administración oral, el período de semieliminación inicial (t1/2) de la dapoxetina fue de aproximadamente 1,5 horas, los niveles en plasma fueron inferiores al 5 % de la Cmax a las 24 horas tras la dosis, y el t1/2 final fue de aproximadamente 19 horas, similar al t1/2 final de la desmetildapoxetina.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

El metabolito desmetildapoxetina contribuye al efecto farmacológico de la dapoxetina, especialmente cuando su influencia aumenta. A continuación se muestra el incremento de los parámetros de la fracción activa en algunos grupos de pacientes. Este es un resumen del efecto libre combinado de dapoxetina y desmetildapoxetina. La desmetildapoxetina tiene una potencia similar a la dapoxetina. Se predice un reparto homogéneo de la desmetildapoxetina en el sistema nervioso central (SNC), aunque esto no ha sido demostrado.

Pacientes de diferentes razas

El análisis de farmacología clínica con una dosis única de 60 mg de dapoxetina no mostró diferencias estadísticamente significativas entre pacientes de diferentes razas.

El análisis del estudio de farmacología clínica tras una dosis única de dapoxetina 60 mg no reveló diferencias estadísticamente significativas entre hispanos, caucásicos, afroamericanos y asiáticos. Los estudios clínicos realizados para comparar la farmacocinética de la dapoxetina en japoneses y europeos mostraron que los japoneses presentan niveles plasmáticos más elevados de dapoxetina (10–20 % más altos) (AUC y Cmax), debido a una masa corporal más baja. No se espera un efecto clínico relevante significativo si la concentración es ligeramente más alta.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

El análisis de farmacología de estudios con dosis única de 60 mg de dapoxetina no mostró diferencias importantes en los parámetros farmacocinéticos (Cmax, AUCinf, Tmax) entre hombres sanos de edad avanzada y hombres jóvenes sanos. La eficacia y seguridad no han sido establecidas en pacientes de este grupo.

Pacientes con alteración de la función renal

Se realizó un estudio clínico de farmacología con dosis única de 60 mg de dapoxetina en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a < 50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), así como en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min). No se observó una tendencia al aumento de la AUC de dapoxetina con la disminución de la función renal. La AUC en pacientes con insuficiencia renal grave fue aproximadamente el doble que en pacientes con función renal normal, aunque los datos en pacientes con insuficiencia renal grave son limitados. La farmacocinética de la dapoxetina no ha sido evaluada en pacientes que requieren hemodiálisis (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática moderada, el valor libre de Cmax de dapoxetina se redujo en un 28 %, y el valor libre de AUC permaneció sin cambios. El valor libre de Cmax y AUC de la fracción activa (suma del efecto libre de dapoxetina y desmetildapoxetina) se redujo en un 30 % y un 5 %, respectivamente. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, el valor libre de Cmax de dapoxetina prácticamente no cambia (reducción del 3 %) y el AUC libre aumenta en un 66 %. El Cmax libre y la AUC de la fracción activa de dapoxetina y desmetildapoxetina fueron prácticamente invariables y se duplicaron, respectivamente.

En pacientes con insuficiencia hepática grave, el valor libre de Cmax de dapoxetina se redujo en un 42 %, pero el valor libre de AUC aumentó aproximadamente en un 223 %. Los valores de Cmax y AUC de la fracción activa mostraron cambios similares (ver secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones de uso»).

Polimorfismo CYP2D6

Un estudio clínico de farmacología con dosis única de 60 mg de dapoxetina mostró que las concentraciones plasmáticas en metabolizadores lentos de CYP2D6 fueron más altas que en metabolizadores rápidos de CYP2D6 (aproximadamente un 31 % más alto para Cmax, un 36 % más alto para AUCinf de dapoxetina, un 98 % más alto para Cmax y un 161 % más alto para AUCinf de desmetildapoxetina). La fracción activa de dapoxetina puede aumentar aproximadamente un 46 % respecto a Cmax y un 90 % respecto a AUC. Este aumento puede conducir a una mayor incidencia y efectos adversos graves dependientes de la dosis, como los relacionados con la dosis (ver sección «Contraindicaciones»). La seguridad del uso de dapoxetina en metabolizadores lentos de CYP2D6 es especialmente preocupante cuando se administra junto con otros medicamentos que pueden inhibir su metabolismo, como inhibidores moderados y fuertes de CYP3A4.

Características clínicas

Indicaciones

Para el tratamiento de la eyaculación precoz en hombres adultos de 18 a 64 años de edad que cumplan los siguientes criterios:

• Tiempo latente intravaginal de la eyaculación (IELT) inferior a 2 minutos;
• Eyaculación persistente o recurrente tras una estimulación sexual mínima antes, durante o poco después de la penetración, que ocurre antes del momento deseado por el paciente;
• Estrés significativo o dificultades en las relaciones interpersonales como consecuencia de la eyaculación precoz;
• Control insuficiente sobre la aparición de la eyaculación;
• Eyaculación precoz en la mayoría de los intentos de relación sexual durante los últimos 6 meses.

El medicamento debe utilizarse según necesidad únicamente como tratamiento antes de la relación sexual prevista. El medicamento no debe utilizarse para retrasar la eyaculación en hombres a los que no se les haya diagnosticado eyaculación precoz.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

• Insuficiencia cardíaca [grados II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)].

• Alteraciones de la conducción cardíaca, como bloqueo auriculoventricular o síndrome del seno enfermo.

• Cardiopatía isquémica grave.

• Enfermedad valvular cardíaca grave.

• Alteración hepática de grado moderado o grave.

• Antecedentes de síncope.

• Antecedentes de manía o depresión grave.

• Administración concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y durante los 14 días posteriores a su suspensión. El uso del medicamento debe suspenderse al menos 7 días antes de iniciar la terapia con IMAO.

• Administración concomitante de tioridazina y durante los 14 días posteriores a su suspensión. El uso del medicamento debe suspenderse al menos 7 días antes de iniciar el tratamiento con tioridazina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

• Administración concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos (ATC)] u otros medicamentos o productos de origen vegetal con efecto serotoninérgico [como L-triptófano, triptanes, tramadol, linezolid, litio, hipérico común (Hypericum perforatum)], y durante los 14 días posteriores a su suspensión. No se deben tomar estos medicamentos o productos de origen vegetal durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento con el medicamento Daporin (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

• Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir, atazanavir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Inhibidores de la MAO. Se han notificado reacciones graves, algunas con desenlace fatal, tras la administración concomitante de ISRS e inhibidores de la MAO, incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonías, alteraciones del sistema nervioso autónomo con cambios rápidos en funciones vitales y alteraciones del estado mental, incluyendo agitación intensa que puede progresar a delirio y coma. Estas reacciones también se han observado en pacientes que recientemente finalizaron el tratamiento con ISRS e iniciaron inhibidores de la MAO. Se han descrito casos aislados con sintomatología similar al síndrome neuroléptico maligno. Los datos procedentes de estudios en animales sobre la administración combinada de ISRS e inhibidores de la MAO sugieren que estos medicamentos pueden actuar sinérgicamente, aumentando la presión arterial y provocando excitación. No se debe administrar el medicamento simultáneamente con inhibidores de la MAO ni durante los 14 días posteriores a su suspensión. No se deben tomar inhibidores de la MAO durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento con dapoxetina (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tioridazina. La administración de tioridazina provoca alargamiento del intervalo QTc, asociado con arritmias ventriculares graves. La dapoxetina inhibe la isoenzima CYP2D6 y probablemente inhibe también el metabolismo de la tioridazina. Se espera que el aumento de los niveles de tioridazina resultante provoque un alargamiento más pronunciado del intervalo QTc. No se debe administrar el medicamento simultáneamente con tioridazina ni durante los 14 días posteriores a su suspensión. Está contraindicado tomar tioridazina durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento con dapoxetina (véase la sección «Contraindicaciones»).

Medicamentos de origen vegetal con efecto serotoninérgico. Al igual que con los ISRS, la administración concomitante con medicamentos de origen vegetal con mecanismo de acción serotoninérgico (incluyendo inhibidores de la MAO, L-triptófano, triptanes, tramadol, linezolid, ISRS, IRSN, litio y preparaciones a base de hipérico (Hypericum perforatum))) puede aumentar la frecuencia de efectos serotoninérgicos. Está contraindicado el uso de Daporin en combinación con otros ISRS, inhibidores de la MAO y otros medicamentos o productos de origen vegetal con mecanismo de acción serotoninérgico, y durante los 14 días posteriores a su suspensión. No se deben tomar estos medicamentos o productos de origen vegetal durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento con el medicamento Daporin (véase la sección «Contraindicaciones»).

Medicamentos que actúan sobre el SNC (como antiepilépticos, antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos con efecto sedante). No se ha estudiado la administración concomitante de dapoxetina con medicamentos que actúan sobre el SNC en pacientes con eyaculación precoz. La administración concomitante de dapoxetina con estos medicamentos requiere precaución.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la dapoxetina

Los estudios in vitro con tejidos hepáticos y renales humanos, así como microsomas intestinales, han demostrado que la dapoxetina se metaboliza principalmente por CYP2D6, CYP3A4 y flavina monooxigenasa 1 (FMO1). Por lo tanto, los inhibidores de estas enzimas pueden reducir el aclaramiento de la dapoxetina.

Inhibidores del CYP3A4

Medicamentos conocidos como inhibidores potentes del CYP3A4. La administración de ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumenta la Cmáx y el AUCinf de dapoxetina (dosis única de 60 mg) en un 35 % y un 99 %, respectivamente. En cuanto a la distribución tanto de dapoxetina libre como de desmetildapoxetina, la Cmáx de la fracción activa puede aumentar aproximadamente un 25 %, y el AUC de la fracción activa puede duplicarse con la administración de inhibidores potentes del CYP3A4.

El aumento de la Cmáx y del AUC de la fracción activa puede ser considerablemente mayor en pacientes con deficiencia del enzima funcional CYP2D6, especialmente en metabolizadores lentos de CYP2D6 o con la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP2D6.

La administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir y atazanavir, está contraindicada.

El zumo de pomelo también es un inhibidor potente del CYP3A4; por lo tanto, debe evitarse su consumo durante las 24 horas previas a la toma del medicamento.

Medicamentos conocidos como inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada. La administración concomitante de dapoxetina con inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada (como eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamilo, diltiazem) también puede provocar un aumento significativo de la exposición a dapoxetina y desmetildapoxetina, especialmente en metabolizadores lentos de CYP2D6. En caso de administración concomitante con estos medicamentos, la dosis máxima de dapoxetina no debe exceder los 30 mg (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»). Esto se aplica a todos los pacientes, excepto aquellos clasificados como metabolizadores extensivos de CYP2D6 mediante genotipado o fenotipado. A los pacientes clasificados como metabolizadores extensivos de CYP2D6 se les recomienda una dosis máxima de dapoxetina de 30 mg cuando se administre conjuntamente con un inhibidor potente del CYP3A4. Deben extremar la precaución al administrar conjuntamente el medicamento en dosis de 60 mg con inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada.

Medicamentos conocidos como inhibidores potentes del CYP2D6. La Cmáx y el AUCinf de dapoxetina (dosis única de 60 mg) aumentan en un 50 % y un 88 %, respectivamente, con la administración concomitante de fluoxetina (60 mg/día durante 7 días). En cuanto a la distribución tanto de dapoxetina libre como de desmetildapoxetina, la Cmáx de la fracción activa puede aumentar aproximadamente un 50 %, y el AUC de la fracción activa puede duplicarse con la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP2D6. Este aumento de la Cmáx y del AUC de la fracción activa es similar al esperado en metabolizadores lentos de CYP2D6 y puede provocar un aumento en la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependientes de la dosis.

Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5). No se recomienda que los pacientes que toman inhibidores de la PDE5 tomen este medicamento debido al posible descenso de la tolerancia ortostática (véase la sección «Precauciones de uso»). La administración concomitante con dapoxetina puede provocar hipotensión ortostática (véase la sección «Precauciones de uso»). No se han establecido la eficacia ni la seguridad en pacientes con eyaculación precoz y disfunción eréctil que toman simultáneamente dapoxetina e inhibidores de la PDE5. También se evaluó la farmacocinética de dapoxetina (60 mg) en combinación con tadalafilo (20 mg) y sildenafilo (100 mg) en un estudio cruzado. El tadalafilo no afectó la farmacocinética de dapoxetina. El sildenafilo provocó leves cambios en la farmacocinética de dapoxetina (aumento del AUCinf en un 22 % y aumento de la Cmáx en un 4 %), que probablemente no son clínicamente relevantes.

Efecto de dapoxetina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados concomitantemente

Tamsulosina. La administración concomitante de dapoxetina en dosis única o múltiples de 30 o 60 mg en pacientes que recibían tamsulosina en dosis diaria (0,4 mg) no provocó cambios en la farmacocinética de esta última. La administración concomitante de dapoxetina y tamsulosina no provocó cambios en el perfil ortostático ni en los efectos ortostáticos en comparación con la administración de tamsulosina sola o combinada con dapoxetina en dosis de 30 o 60 mg. Sin embargo, la administración concomitante del medicamento con antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos requiere precaución debido al posible descenso de la tolerancia ortostática.

Medicamentos metabolizados por CYP2D6. La administración múltiple de dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) seguida de una dosis única de 50 mg de desipramina provocó un aumento medio de la Cmáx y del AUCinf de desipramina del 11 % y del 19 %, respectivamente, en comparación con la administración de desipramina sola. La dapoxetina puede provocar un aumento similar en la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por CYP2D6. Probablemente, esto no tiene relevancia clínica.

Medicamentos metabolizados por CYP3A4. La administración múltiple de dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) provocó una reducción del AUCinf de midazolam (dosis única de 8 mg) de aproximadamente un 20 % (rango de -60 a +18 %). Probablemente, este efecto sobre el midazolam no es clínicamente relevante para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, el aumento de la actividad del CYP3A puede tener relevancia clínica en algunos pacientes que toman simultáneamente un medicamento metabolizado principalmente por CYP3A y que tiene un margen terapéutico estrecho.

Medicamentos metabolizados por CYP2C19. La administración múltiple de dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) no provocó inhibición del metabolismo tras la administración única de 40 mg de omeprazol. Probablemente, la dapoxetina no afecta la farmacocinética de otros sustratos del CYP2C19.

Medicamentos metabolizados por CYP2C9. La administración múltiple de dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) no afectó la farmacocinética ni la farmacodinámica tras la administración única de 5 mg de glibenclamida. Probablemente, la dapoxetina no afecta la farmacocinética de otros sustratos del CYP2C9.

Warfarina y otros medicamentos que afectan la coagulación sanguínea y/o la función plaquetaria. No existen datos sobre la evaluación del efecto del uso regular de warfarina y dapoxetina; por lo tanto, se recomienda precaución al administrar dapoxetina a pacientes que toman warfarina de forma continua. En un estudio sobre farmacocinética, dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) no afectó la farmacocinética ni la farmacodinámica de warfarina (tiempo de protrombina o razón internacional normalizada) (dosis única de 25 mg). Sin embargo, se han notificado hemorragias asociadas con el uso de ISRS (véase la sección «Precauciones de uso»).

Etanol. La administración concomitante de etanol (dosis única de 0,5 g/kg – aproximadamente 2 bebidas) no afectó la farmacocinética de dapoxetina (dosis única de 60 mg). Sin embargo, la administración concomitante de dapoxetina con etanol aumenta la somnolencia y reduce significativamente la vigilancia. Las mediciones farmacodinámicas de alteraciones cognitivas (prueba de atención numérica, prueba de sustitución de símbolos numéricos) revelaron también un efecto aditivo. La administración concomitante de alcohol y dapoxetina aumenta la probabilidad de aparición o la gravedad de reacciones adversas como mareo, somnolencia, lentitud de reflejos o alteración de la capacidad de juicio, y también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas neurocardiogénicas como síncope, incrementando así el riesgo de lesiones accidentales. No se recomienda el consumo de alcohol durante el tratamiento con el medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso

Recomendaciones generales

El medicamento debe utilizarse únicamente en hombres con eyaculación precoz (ver sección «Indicaciones»). El medicamento no está indicado para hombres a los que no se les haya diagnosticado eyaculación precoz. No se ha establecido la seguridad de su uso ni existen datos sobre su efecto en el retraso de la eyaculación en hombres sin eyaculación precoz.

Uso en otras formas de trastornos sexuales

Antes del inicio del tratamiento, los pacientes con otras formas de trastornos sexuales, incluida la disfunción eréctil, deben ser evaluados cuidadosamente por un médico. No se debe utilizar el medicamento en hombres con disfunción eréctil que estén tomando inhibidores de la PDE-5 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Riesgo de hipotensión ortostática (hipotensión)

En estudios clínicos se han notificado casos de hipotensión ortostática. Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un examen médico detallado, incluyendo la evaluación del historial de reacciones ortostáticas. Se debe realizar una prueba ortostática antes de comenzar el tratamiento (presión arterial y frecuencia del pulso en posición supina y de pie). Debe evitarse el uso del medicamento si existen antecedentes de reacciones ortostáticas o si se sospecha de una reacción ortostática.

Se debe informar al paciente que, ante la aparición de síntomas premonitorios como mareo poco después de levantarse, debe acostarse inmediatamente con la cabeza más baja que el resto del cuerpo o sentarse con la cabeza entre las rodillas hasta que los síntomas desaparezcan. El paciente no debe levantarse rápidamente tras permanecer acostado o sentado durante un período prolongado.

Riesgo de suicidio / pensamientos suicidas

Los antidepresivos, incluidos los ISRS, aumentan el riesgo de pensamientos suicidas y comportamientos suicidas en estudios a corto plazo en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos psiquiátr游戏副本

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado para administración oral. Para evitar el sabor amargo, los comprimidos deben tragarse enteros, acompañados de una cantidad suficiente de agua. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Pacientes adultos de 18 a 64 años

El medicamento no está indicado para uso diario continuo. Debe utilizarse únicamente ante una relación sexual prevista. No se debe tomar el medicamento con una frecuencia superior a una vez cada 24 horas.

La dosis recomendada inicial para pacientes de 18 a 64 años es de 30 mg, que deben tomarse de 1 a 3 horas antes de la relación sexual prevista. No se debe iniciar el tratamiento con una dosis de 60 mg.

Si la respuesta individual al dapoxetina en dosis de 30 mg es insuficiente y el paciente no ha presentado reacciones adversas de grado moderado o grave, ni síntomas prodromales que sugieran la posibilidad de pérdida de conciencia, la dosis puede aumentarse hasta la dosis máxima recomendada de 60 mg, que debe tomarse según sea necesario aproximadamente de 1 a 3 horas antes de la relación sexual. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan con la dosis de 60 mg de dapoxetina. No se recomienda aumentar la dosis a 60 mg si el paciente ha presentado reacciones ortostáticas tras la administración de la dosis inicial (ver sección «Precauciones de uso»).

No se debe superar la dosis máxima recomendada del medicamento.

El médico debe realizar un análisis exhaustivo de la relación «riesgo/beneficio» tras las primeras 4 semanas de tratamiento (o al menos tras 6 dosis administradas), para determinar si es conveniente continuar el tratamiento. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de dapoxetina durante más de 24 semanas son limitados. El médico debe revisar la necesidad clínica de continuar el tratamiento y la relación «riesgo/beneficio» del medicamento al menos cada 6 meses.

Pacientes con alteraciones de la función renal

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal leve o moderada. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteraciones graves de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

El medicamento está contraindicado en pacientes con alteraciones de la función hepática moderada o grave (clasificación de Child-Pugh, clase B y C).

Pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP2D6 o que son metabolizadores lentos del CYP2D6

En estos pacientes, el aumento de la dosis del medicamento hasta 60 mg debe realizarse con precaución (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes que toman inhibidores del CYP3A4 de intensidad media o inhibidores potentes del CYP3A4

El uso del medicamento está contraindicado en pacientes que toman inhibidores potentes del CYP3A4 de forma concomitante. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes que toman simultáneamente inhibidores del CYP3A4 de intensidad media, y no debe superarse la dosis de dapoxetina de 30 mg (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

La eficacia y seguridad del uso de dapoxetina no han sido establecidas en pacientes de 65 años o más (ver sección «Farmacocinética»).

Advertencias previas a la administración o prescripción del medicamento

Antes de iniciar el tratamiento, se debe consultar la información sobre hipotensión ortostática en la sección «Precauciones de uso».

Niños

El uso del medicamento está contraindicado en niños debido a la falta de experiencia clínica.

Sobredosis

Síntomas

No se han notificado casos de sobredosis.

En estudios de farmacología clínica con dapoxetina, no se observaron reacciones adversas imprevistas con dosis diarias de hasta 240 mg (dos dosis de 120 mg administradas con un intervalo de 3 horas). En general, los síntomas de sobredosis de ISRS incluyen reacciones adversas mediadas por serotonina, tales como somnolencia, trastornos gastrointestinales (náuseas y vómitos), taquicardia, temblor, agitación y mareo.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte. Debido al alto grado de unión a proteínas y al gran volumen de distribución del dapoxetina, es poco probable que diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión o transfusión sanguínea de intercambio sean beneficiosos. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas

Perfil general de seguridad

Durante los ensayos clínicos se notificaron casos de síncope y hipotensión ortostática (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los ensayos clínicos, dependientes de la dosis, fueron: náuseas (11,0 % y 22,2 % en los grupos que recibieron dapoxetina según necesidad a las dosis de 30 mg y 60 mg, respectivamente), vértigo (5,8 % y 10,9 %), cefalea (5,6 % y 8,8 %), diarrea (3,5 % y 6,9 %), insomnio (2,1 % y 3,9 %) y fatiga (2,0 % y 4,1 %). Las reacciones adversas más frecuentes que requirieron la interrupción de dapoxetina fueron náuseas (2,2 %) y vértigo (1,2 %).

La seguridad de la dapoxetina fue evaluada en 4224 pacientes con eyaculación precoz que participaron en cinco estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. De los 4224 pacientes, 1616 utilizaron dapoxetina 30 mg según necesidad y 2608 la tomaron a la dosis de 60 mg según necesidad o una vez al día.

Criterios para la evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas del medicamento: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (<1/10000); desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Desde el punto de vista psíquico:

frecuentes: ansiedad, excitación, inquietud, insomnio, sueños inusuales, disminución de la libido; poco frecuentes: depresión, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo eufórico, cambios de humor, nerviosismo, indiferencia, apatía, confusión, desorientación, alteración del pensamiento, hipervigilancia, trastornos del sueño, dificultad para conciliar el sueño, trastornos intrasomníacos, pesadillas, bruxismo, pérdida de la libido, anorgasmia.

Desde el punto de vista del sistema nervioso:

muy frecuentes: cefalea, vértigo; frecuentes: somnolencia, alteración de la atención, temblor, parestesia; poco frecuentes: síncope, síncope vasovagal, vértigo postural, acatisia, disgeusia, hipersomnia, letargo, efecto sedante, disminución del nivel de conciencia; raras: vértigo durante el ejercicio físico, sueño repentino.

Desde el punto de vista de los órganos de la visión:

frecuentes: visión borrosa; poco frecuentes: midriasis (ver sección «Precauciones de uso»), dolor ocular, alteraciones visuales.

Desde el punto de vista de los órganos auditivos y del equilibrio:

frecuentes: tinnitus; poco frecuentes: vértigo.

Desde el punto de vista del corazón:

poco frecuentes: bloqueo del nódulo sinoauricular, bradicardia sinusal, taquicardia.

Desde el punto de vista vascular:

frecuentes: sofocos; poco frecuentes: hipotensión, hipertensión sistólica.

Desde el punto de vista de las vías respiratorias, tórax y mediastino:

frecuentes: edema de senos paranasales, bostezo.

Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal:

muy frecuentes: náuseas; frecuentes: diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, dolor epigástrico, síntomas dispepsia, meteorismo, sensación de malestar gástrico, distensión abdominal, sequedad bucal; poco frecuentes: sensación de malestar epigástrico, sensación de malestar abdominal; raras: urgencia defecatoria.

Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos:

frecuentes: sudoración excesiva; poco frecuentes: prurito, sudor frío.

Desde el punto de vista del sistema reproductor y glándulas mamarias:

frecuentes: disfunción eréctil; poco frecuentes: insuficiencia de la eyaculación, trastorno del orgasmo masculino, parestesia genital masculina.

Alteraciones generales:

frecuentes: fatiga, irritabilidad; poco frecuentes: debilidad, sensación de calor, sensación de ansiedad, sensaciones inusuales, sensación de embriaguez.

Estudios complementarios:

frecuentes: aumento de la presión arterial; poco frecuentes: aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de la presión arterial diastólica, aumento de la presión arterial ortostática.

Las reacciones adversas notificadas durante un estudio prolongado de 9 meses fueron coherentes con los datos obtenidos en los estudios doble ciego. No se identificaron reacciones adversas adicionales.

Descripción de reacciones adversas específicas

En estudios clínicos se observó síncope asociado con bradicardia o con la interrupción de la actividad del nódulo sinusal, relacionado con el uso de dapoxetina, en pacientes sometidos a monitorización Holter. La mayoría de los casos ocurrieron durante las primeras 3 horas tras la ingestión de dapoxetina, tras la primera dosis o asociados con procedimientos clínicos (como extracción de sangre o maniobras ortostáticas, medición de la presión arterial). A menudo precedieron al síncope síntomas prodrómicos.

La aparición de síncope y posiblemente de síntomas prodrómicos depende de la dosis, siendo más frecuentes en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas durante la fase 3 de los estudios clínicos.

En estudios clínicos se observó hipotensión ortostática (ver sección «Precauciones de uso»). La frecuencia de síncope, definido como pérdida de conciencia en el programa de estudios clínicos con dapoxetina, varía según la población estudiada, oscilando entre 0,06 % (30 mg) y 0,23 % (60 mg) en pacientes incluidos en estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo de fase 3, y hasta 0,64 % (todas las dosis combinadas) en la fase 1 del estudio con voluntarios sanos.

Otras poblaciones especiales

El medicamento debe usarse con precaución a la dosis aumentada de 60 mg en pacientes que toman inhibidores potentes del CYP2D6 o que presentan genotipo de metabolizadores lentos del CYP2D6 (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Síndrome de retirada

La interrupción repentina del tratamiento continuo con ISRS para trastornos depresivos crónicos puede provocar síntomas como: trastorno disfórico, irritabilidad, excitación, vértigo, alteraciones sensitivas (por ejemplo, parestesias como sensación de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, cefalea, letargo, labilidad emocional, insomnio e hipomanía.

En un estudio de seguridad de dapoxetina, se observaron con mayor frecuencia síntomas leves o moderados de insomnio y vértigo en pacientes que pasaron a placebo tras 62 días de administración diaria de dapoxetina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

3 comprimidos por blíster; 1 o 2 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

UORLDMEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turquía /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.