Cetrin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CETRINE (CETRINE)

Composición:

Principio activo: levocetirizina dihidrocloruro;

5 ml de jarabe contienen 2,5 mg de levocetirizina dihidrocloruro;

Excipientes: azúcar; metilparahidroxibenzoato (E 218); propilparahidroxibenzoato (E 216); edetato disódico; citrato sódico; ácido cítrico anhidro; solución de sorbitol no cristalizable (E 420); glicerina; amarillo de quinoleína FCF (E 110); saborizante de naranja RS 15215; agua purificada.

Forma farmacéutica. Jarabe.

Propiedades físico-químicas principales: jarabe de color naranja, con aroma agradable, sabor dulce, sin sedimento.

Grupo farmacoterapéutico. Antihistamínicos para uso sistémico. Derivados de la piperazina. Código ATC R06A E09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Levocetirizina es el enantiómero R activo y estable de la cetirizina, que pertenece al grupo de antagonistas competitivos de los receptores periféricos H1 de histamina. La acción farmacológica se debe al bloqueo de los receptores H1 de histamina. En estudios de unión se ha demostrado que la levocetirizina tiene una alta afinidad por los receptores H1 humanos (Ki = 3,2 nmol/l). La afinidad de la levocetirizina es dos veces mayor que la de la cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). La levocetirizina se disocia de los receptores H1 con una vida media de disociación de 115 ± 38 minutos. Tras una dosis única, la unión de la levocetirizina a los receptores fue del 90 % a las 4 horas y del 57 % a las 24 horas. Estudios farmacodinámicos con voluntarios sanos mostraron que la mitad de la dosis de levocetirizina tiene una actividad comparable a la de la cetirizina tanto en manifestaciones cutáneas como nasales.

Efectos farmacodinámicos.

La actividad farmacodinámica de la levocetirizina se ha estudiado en ensayos aleatorizados y controlados:

En un estudio que comparó el efecto de levocetirizina 5 mg, desloratadina 5 mg y placebo sobre las ampollas e hiperemia inducidas por histamina, el tratamiento con levocetirizina provocó una reducción significativa en la formación de ampollas e hiperemia, efecto que fue más pronunciado durante las primeras 12 horas y se mantuvo durante 24 horas (p < 0,001) en comparación con placebo y desloratadina.

El inicio de acción de la levocetirizina 5 mg en el control de síntomas provocados por el polen se observó a la 1 hora tras la administración del fármaco en estudios controlados con placebo mediante el modelo de cámara de provocación alérgica.

Estudios in vitro (cámaras de Boyden y técnica de capas celulares) muestran que la levocetirizina inhibe la migración transepitelial de eosinófilos inducida por eotaxina a través de células de la piel y pulmón. Un estudio farmacodinámico experimental in vivo (método de cámaras cutáneas) mostró tres efectos inhibitorios principales de la levocetirizina en dosis de 5 mg durante las primeras 6 horas de la reacción al polen en comparación con placebo en 14 pacientes adultos: supresión de la liberación de VCAM-1, modulación de la permeabilidad vascular y reducción del reclutamiento de eosinófilos.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de la levocetirizina presentan una dependencia lineal y son casi idénticos a los de la cetirizina. Al administrarse como un enantiómero único o como cetirizina, el perfil farmacocinético es el mismo. Durante los procesos de absorción y eliminación no se produce inversión quiral.

Absorción. El fármaco se absorbe rápidamente e intensamente tras la administración oral. El grado de absorción del fármaco no depende de la dosis ni se modifica con la ingesta de alimentos, aunque la concentración máxima (Cmáx) disminuye y se alcanza más tarde. La biodisponibilidad alcanza el 100 %.

En el 50 % de los pacientes, el efecto del fármaco se desarrolla a los 12 minutos tras la administración de una dosis única, y en el 95 % entre 0,5 y 1 hora. La Cmáx en el plasma sanguíneo se alcanza a los 50 minutos tras la administración oral de una dosis terapéutica única y se mantiene durante 2 días. La Cmáx es de 270 ng/ml tras una dosis única y de 308 ng/ml tras dosis repetidas de 5 mg, respectivamente.

Reparto. No hay información disponible sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos ni sobre la penetración de la levocetirizina a través de la barrera hematoencefálica. En estudios, la mayor concentración se registró en el hígado y los riñones, y la más baja en los tejidos del sistema nervioso central. El volumen de distribución es de 0,4 l/kg. La unión a las proteínas plasmáticas es del 90 %.

Biometabolismo. En el organismo humano, el nivel de metabolismo es inferior al 14 % de la dosis de levocetirizina. El proceso de metabolismo incluye oxidación, N- y O-dealquilación y conjugación con taurina. La dealquilación se produce principalmente mediante la participación del citocromo CYP 3A4, mientras que en el proceso de oxidación intervienen múltiples e isoformas CYP no especificadas. La levocetirizina no afecta la actividad de las isoformas de citocromo 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 en concentraciones que superan ampliamente las máximas tras la administración oral de 5 mg. Dado el bajo grado de metabolismo y la ausencia de capacidad para inhibir el metabolismo, es poco probable la interacción de la levocetirizina con otras sustancias (y viceversa).

Eliminación. La excreción del fármaco se produce principalmente por filtración glomerular y secreción tubular activa. El periodo de semieliminación del fármaco en plasma sanguíneo en adultos (T1/2) es de 7,9 + 1,9 horas. El periodo de semieliminación es más corto en niños pequeños. El aclaramiento total en adultos es de 0,63 ml/min/kg. La eliminación principal de la levocetirizina y sus metabolitos se produce por orina (se elimina en promedio el 85,4 % de la dosis administrada). Por heces se elimina solo el 12,9 % de la dosis administrada.

Grupos especiales de población

Insuficiencia renal.

El aclaramiento claro de levocetirizina en el organismo se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función renal se recomienda ajustar los intervalos entre dosis de levocetirizina según el aclaramiento de creatinina. En la anuria de la etapa terminal de enfermedad renal, el aclaramiento total del organismo de los pacientes, comparado con el aclaramiento total en sujetos sin estas alteraciones, se reduce aproximadamente en un 80 %.

La cantidad de levocetirizina eliminada durante un procedimiento estándar de hemodiálisis de 4 horas fue < 10 %.

Niños.

Un estudio cruzado comparativo de la administración oral de una dosis única de 5 mg de levocetirizina mostró que los valores de Cmáx y AUC en 14 niños de 6 a 11 años con peso corporal entre 20 y 40 kg fueron aproximadamente el doble de los obtenidos en adultos sanos. El valor medio de Cmáx, normalizado por peso corporal, alcanzado en promedio a las 1,2 horas, fue de 450 ng/ml; el aclaramiento total fue un 30 % mayor y el periodo de semieliminación un 24 % más corto en la población pediátrica que en adultos. No se realizaron estudios farmacocinéticos especiales en niños menores de 6 años. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional retrospectivo con 323 pacientes (181 niños de 1 a 5 años, 18 niños de 6 a 11 años y 124 adultos de 18 a 55 años) que recibieron dosis únicas o múltiples de levocetirizina entre 1,25 mg y 30 mg. Los datos de este análisis indican que la administración de 1,25 mg de levocetirizina una vez al día en niños de 6 meses a 5 años se espera que produzca concentraciones en plasma similares a las de adultos que reciben 5 mg de levocetirizina una vez al día.

Pacientes de edad avanzada.

Los datos sobre farmacocinética en pacientes de edad avanzada son limitados. Tras la administración oral repetida de 30 mg de levocetirizina una vez al día durante 6 días en 9 personas mayores (de 65 a 74 años), el aclaramiento total fue aproximadamente un 33 % menor que en adultos más jóvenes. Se ha demostrado que la distribución de la cetirizina racémica depende de la función renal y no de la edad. Esta conclusión también puede aplicarse a la levocetirizina, ya que tanto la levocetirizina como la cetirizina se excretan principalmente por orina. Por lo tanto, en pacientes de edad avanzada la dosis de levocetirizina debe ajustarse según la función renal.

Sexo.

Los resultados farmacocinéticos de 77 pacientes (40 hombres y 37 mujeres) se evaluaron respecto al posible efecto del sexo. El periodo de semieliminación fue algo más corto en mujeres (7,08 ± 1,72 horas) que en hombres (8,62 ± 1,84 horas); sin embargo, el aclaramiento oral ajustado por peso corporal en mujeres (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) es comparable al de hombres (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Para hombres y mujeres con función renal normal pueden usarse las mismas dosis diarias y los mismos intervalos entre dosis.

Raza.

No se ha estudiado el efecto de la raza sobre la levocetirizina. Dado que la levocetirizina se elimina principalmente por los riñones y no existen diferencias raciales importantes en el aclaramiento de creatinina, no se espera que las características farmacocinéticas de la levocetirizina varíen según la raza. No se han observado diferencias raciales en la cinética de la cetirizina racémica.

Alteración de la función hepática.

No se ha estudiado la farmacocinética de la levocetirizina en pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis hepatocelular, colestásica y biliar) que recibieron una dosis única de 10 o 20 mg de la sustancia racémica cetirizina, se observó un aumento del 50 % en el periodo de semieliminación junto con una reducción del 40 % en el aclaramiento en comparación con sujetos sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la rinitis alérgica (incluida la rinitis alérgica perenne) y de la urticaria en adultos y niños a partir de 2 años de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levocetirizina, cetirizina, hidroxizina, a cualquier otro derivado de la piperazina o a cualquier otro excipiente del medicamento.

Insuficiencia renal crónica grave (clearance de creatinina < 10 ml/min).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre interacciones con levocetirizina (incluidos estudios con inductores del CYP3A4). Los estudios con cetirizina (compuesto racémico) han demostrado que la administración concomitante con antipirina, azitromicina, cimetidina, diazepam, eritromicina, glipizida, ketoconazol o pseudoefedrina no produce interacciones adversas clínicamente significativas. Cuando se administró conjuntamente con teofilina (400 mg por día), se observó una ligera reducción (en un 16 %) del aclaramiento total de levocetirizina (la distribución de la teofilina no se modificó).

En un estudio sobre la administración múltiple de ritonavir (600 mg dos veces al día) y cetirizina (10 mg por día), el grado de exposición a cetirizina aumentó aproximadamente en un 40 %, mientras que la distribución del ritonavir se modificó ligeramente (-11 %) con la administración concomitante de cetirizina.

La ingesta de alimentos no afecta al grado de absorción del medicamento, pero reduce la velocidad de su absorción.

La administración concomitante de cetirizina o levocetirizina con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central en pacientes sensibles puede provocar una disminución adicional de la vigilancia y de la capacidad para realizar trabajos.

Características de uso.

Durante la terapia con levocetirizina, debe evitarse el consumo de alcohol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La levocetirizina debe administrarse con precaución en pacientes con epilepsia o con riesgo de convulsiones, ya que su uso puede provocar un empeoramiento de las convulsiones.

Al prescribir el medicamento en pacientes con ciertos factores que provocan retención urinaria (por ejemplo, lesión de la médula espinal, hiperplasia prostática), debe tenerse en cuenta que la levocetirizina aumenta el riesgo de retención urinaria.

Los medicamentos antihistamínicos suprimen la respuesta en las pruebas cutáneas alérgicas; por lo tanto, antes de realizar dichas pruebas, debe suspenderse la toma del medicamento tres días antes del estudio (período de eliminación).

Puede aparecer picazón tras la interrupción del tratamiento con levocetirizina, incluso si este síntoma no estaba presente antes del inicio del tratamiento. Este síntoma puede desaparecer espontáneamente. En algunos casos, el síntoma puede ser intenso y puede ser necesario un nuevo tratamiento. El síntoma debería desaparecer tras reiniciar el tratamiento.

Población pediátrica

La disponibilidad de ciertos datos clínicos sobre el uso de levocetirizina en niños de entre 6 meses y 12 años no es suficiente para justificar su uso en lactantes y niños menores de 2 años.

Sustancias auxiliares

El metilparahidroxibenzoato y el propilparahidroxibenzoato, presentes en la composición del medicamento, pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

El medicamento contiene azúcar, por lo que debe administrarse con precaución a pacientes con diabetes mellitus.

Dado que el medicamento contiene sorbitol, no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la fructosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml, es decir, prácticamente es libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de levocetirizina en mujeres embarazadas (menos de 300 embarazos). Sin embargo, en cuanto al cetirizina, el racemato de la levocetirizina, existe una amplia experiencia clínica (más de 1000 embarazos) que no indica riesgo de malformaciones o toxicidad fetal/neonatal. Los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal. Si es necesario, puede considerarse el uso de levocetirizina durante el embarazo.

Lactancia

Se ha demostrado que la cetirizina, el racemato de la levocetirizina, se excreta en la leche materna. Por lo tanto, existe la posibilidad de que la levocetirizina también se excrete en la leche materna. Pueden observarse reacciones adversas relacionadas con la levocetirizina en lactantes alimentados con leche materna. Por consiguiente, debe tenerse precaución al prescribir levocetirizina a mujeres que estén amamantando.

Fertilidad

No existen datos clínicos (incluidos estudios en animales) sobre el efecto de la levocetirizina sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Estudios clínicos comparativos no han encontrado evidencia de que la levocetirizina, en la dosis recomendada, empeore la vigilancia mental, la capacidad de reacción o la habilidad para conducir vehículos.

Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, fatiga o astenia durante el tratamiento con levocetirizina. Por lo tanto, los pacientes que tengan intención de conducir un automóvil, realizar actividades potencialmente peligrosas o manejar maquinaria deben considerar su respuesta individual al medicamento.

Vía de administración y dosis.

El medicamento puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosis recomendadas:

Adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad

La dosis recomendada es de 5 mg (10 ml) una vez al día.

Pacientes de edad avanzada

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con alteración de la función renal de moderada a grave (ver sección «Insuficiencia renal»).

Insuficiencia renal

Los intervalos de dosificación deben ajustarse individualmente según la función renal (TFGe – tasa de filtración glomerular estimada). Consulte la tabla inferior y ajuste la dosis según se indica.

Ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal:

En niños con alteraciones de la función renal, la dosis del medicamento debe ajustarse individualmente en función del aclaramiento renal del paciente y su peso corporal.

No existen datos específicos sobre la utilización del medicamento en niños con alteraciones de la función renal.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática no se requiere ajuste de la pauta posológica. En pacientes con insuficiencia hepática y renal se debe ajustar la pauta posológica según la tabla indicada anteriormente.

Niños

Dosis recomendadas:

• niños de 2 a 6 años de edad: la dosis diaria recomendada del medicamento es de 2,5 mg (5 ml). Esta dosis debe administrarse en forma de 1,25 mg (2,5 ml) dos veces al día;
• niños de 6 a 12 años de edad: la dosis diaria recomendada del medicamento es de 5 mg (10 ml), una vez al día.

Aunque existen algunos datos clínicos sobre el uso de levocetirizina en niños de entre 6 meses y 12 años de edad, dichos datos son insuficientes para justificar el uso de levocetirizina en lactantes y niños menores de 2 años.

Duración del tratamiento

Los pacientes con rinitis alérgica intermitente (la duración de los síntomas de la enfermedad es inferior a 4 días por semana o menos de 4 semanas al año) deben tratarse según la evolución de la enfermedad y los antecedentes: el tratamiento puede interrumpirse si los síntomas desaparecen y puede reiniciarse nuevamente si reaparecen los síntomas. En caso de rinitis alérgica persistente (la duración de los síntomas de la enfermedad es superior a 4 días por semana o más de 4 semanas al año), durante el período de exposición a los alérgenos, puede ofrecerse al paciente una terapia continua. Existe experiencia clínica con el uso de levocetirizina durante al menos un período de tratamiento de 6 meses. En enfermedades crónicas (rinitis alérgica crónica, urticaria crónica), la duración del tratamiento puede alcanzar hasta 1 año (datos disponibles procedentes de estudios clínicos con cetirizina (racemato)).

Niños

No se recomienda el uso de levocetirizina en niños menores de 2 años debido a la limitación de datos en esta categoría de edad.

El medicamento debe administrarse a niños a partir de los 2 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas: los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia en adultos y excitación inicial, irritabilidad aumentada y posterior somnolencia en niños.

Tratamiento. No existe antídoto específico para la levocetirizina. En caso de aparición de síntomas de sobredosis, se recomienda un tratamiento sintomático y de soporte. Debe considerarse la necesidad de lavado gástrico poco tiempo después de la ingestión del medicamento. La hemodiálisis no es eficaz para eliminar la levocetirizina del organismo.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos

Adultos y adolescentes mayores de 12 años.

En estudios terapéuticos con participación de mujeres y hombres de edades comprendidas entre los 12 y 71 años, el 15,1 % de los pacientes en el grupo tratado con levocetirizina 5 mg presentó al menos una reacción adversa, en comparación con el 11,3 % en el grupo placebo. El 91,6 % de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada.

En los estudios terapéuticos, la tasa de retiración debido a eventos adversos fue del 1,0 % (9/935) con levocetirizina 5 mg y del 1,8 % (14/771) con placebo.

Los estudios terapéuticos clínicos con levocetirizina incluyeron a 935 pacientes que recibieron el medicamento en la dosis recomendada de 5 mg al día. En este grupo, se notificaron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia del 1 % o superior (frecuentes: ≥1/100 a <1/10) durante la administración de levocetirizina 5 mg o placebo:

Con frecuencia (≥ 1/1000, < 1/100) también se han notificado astenia y dolor abdominal.

La frecuencia de reacciones adversas sedantes, tales como somnolencia, fatiga y astenia, fue globalmente más alta (8,1%) con levocetirizina 5 mg que con placebo (3,1%).

Niños

En dos estudios controlados con placebo que incluyeron pacientes pediátricos de entre 6 y 11 meses de edad y de entre 1 y 6 años de edad, 159 sujetos recibieron levocetirizina a una dosis de 1,25 mg al día durante 2 semanas y 1,25 mg dos veces al día, respectivamente. Con la administración de levocetirizina o placebo, la frecuencia de aparición de reacciones adversas no deseadas fue del 1% o superior.

En niños de 6 a 12 años se realizaron estudios doble ciego controlados con placebo, en los que 243 niños recibieron 5 mg de levocetirizina al día durante diferentes períodos, desde menos de 1 semana hasta 13 semanas. Se informó sobre la siguiente frecuencia de reacciones adversas con levocetirizina o placebo con una incidencia del 1 % o más.

Como se indica en las secciones «Modo de administración y dosis» y «Características de uso», tenga en cuenta que, aunque los datos clínicos presentados en esta sección estén disponibles para niños de 6 meses a 12 años, no disponemos de datos suficientes para justificar el uso del medicamento en lactantes y niños menores de 2 años.

Experiencia poscomercialización

La frecuencia se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100), raro (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raro (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia no conocida: hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia.

Trastornos de la alimentación y del metabolismo: frecuencia no conocida: aumento del apetito.

Trastornos del sistema nervioso: frecuencia no conocida: fatiga, debilidad, astenia, convulsiones, parestesia, mareo, síncope, temblor, disgeusia.

Trastornos psiquiátricos: frecuencia no conocida: excitación, alucinaciones, depresión, agresividad, insomnio, pensamientos suicidas, pesadillas.

Trastornos cardíacos: frecuencia no conocida: palpitaciones, taquicardia.

Trastornos oculares: frecuencia no conocida: alteración de la visión, visión borrosa, movimientos oculares anormales.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuencia no conocida: vértigo.

Trastornos hepatobiliares: frecuencia no conocida: hepatitis.

Trastornos renales y urinarios: frecuencia no conocida: disuria, retención urinaria.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y la pleura: frecuencia no conocida: disnea.

Trastornos gastrointestinales: frecuencia no conocida: náuseas, vómitos, diarrea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuencia no conocida: angioedema, erupciones medicamentosas persistentes, prurito, erupción cutánea, urticaria.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: frecuencia no conocida: mialgia, artralgia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuencia no conocida: edema.

Resultados de pruebas: frecuencia no conocida: aumento de peso, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas.

El metilparabeno y el propilparabeno, contenidos en el jarabe, pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Descripción de reacciones adversas individuales

Se han notificado casos de prurito tras la interrupción del tratamiento con levocetirizina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen de cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 2 años.

Después de abrir el frasco, utilizar dentro de los 3 meses.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 ml, 50 ml o 100 ml de jarabe en un frasco; 1 frasco con tapón dosificador en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento no sujeto a receta médica.

Fabricante. FDS Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Parcela nº B-8, MIDC, Área Industrial, Waluj, 431 136, Distrito de Aurangabad, India.