Цетрин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦетриН (CETRINE)

Состав:

действующее вещество: левоцетиризина дигидрохлорид;

5 мл сиропа содержат левоцетиризина дигидрохлорида 2,5 мг;

вспомогательные вещества: сахар; метилпарагидроксибензоат (Е 218); пропилпарагидроксибензоат (Е 216); динатрия эдетат; натрия цитрат; кислота лимонная безводная; сорбитол раствор некристаллизующийся (Е 420); глицерин; желтый «Западный FCF» (Е 110); ароматизатор апельсиновый RS 15215; вода очищенная.

Лекарственная форма. Сироп.

Основные физико-химические свойства: сироп оранжевого цвета с приятным запахом, сладкий на вкус, без осадка.

Фармакотерапевтическая группа. Антигистаминные средства для системного применения. Производные пиперазина. Код АТХ R06A Е09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левоцетиризин — это активный стабильный R-энантиомер цетиризина, относящийся к группе конкурентных антагонистов периферических Н1-гистаминовых рецепторов. Фармакологическое действие обусловлено блокадой Н1-гистаминовых рецепторов. В исследованиях связывания было установлено, что левоцетиризин обладает высокой аффинностью к H1-рецепторам человека (Ki = 3,2 нмоль/л). Аффинность левоцетиризина вдвое выше, чем у цетиризина (Ki = 6,3 нмоль/л). Левоцетиризин диссоциирует от H1-рецепторов с периодом полувыведения 115±38 мин. После однократного применения связывание левоцетиризина с рецепторами составляло 90 % через 4 часа и 57 % через 24 часа. Фармакодинамические исследования с участием здоровых добровольцев показали, что половина дозы левоцетиризина обладает сопоставимой с цетиризином активностью как в отношении проявлений со стороны кожи, так и со стороны носовой полости.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамическая активность левоцетиризина изучалась в рандомизированных, контролируемых исследованиях:

В исследовании, в котором сравнивали влияние левоцетиризина 5 мг, дезлоратадина 5 мг и плацебо на гистамин-индуцированные волдыри и гиперемию, лечение левоцетиризином привело к значительному уменьшению образования волдырей и гиперемии, которое было наибольшим в первые 12 часов и сохранялось в течение 24 часов (р<0,001) по сравнению с плацебо и дезлоратадином.

Начало действия левоцетиризина 5 мг при контроле симптомов, вызванных пыльцой, наблюдалось через 1 час после приема препарата в плацебо-контролируемых исследованиях на модели камеры вызова аллергена.

Исследования in vitro (камеры Бойдена и метод клеточных слоев) показывают, что левоцетиризин ингибирует эотаксин-индуцированную трансэндотелиальную миграцию эозинофилов через клетки кожи и легких. Фармакодинамическое экспериментальное исследование in vivo (метод кожных камер) показало три основных ингибирующих эффекта левоцетиризина в дозе 5 мг в первые 6 часов реакции на пыльцу по сравнению с плацебо у 14 взрослых пациентов: подавление высвобождения VCAM-1, модуляцию сосудистой проницаемости и уменьшение рекрутирования эозинофилов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры левоцетиризина имеют линейную зависимость и почти не отличаются от таковых у цетиризина. При применении как единичного энантиомера, так и цетиризина фармакокинетический профиль является одинаковым. В процессе абсорбции и элиминации не происходит хиральной инверсии.

Абсорбция. Препарат после перорального применения быстро и интенсивно всасывается. Степень всасывания препарата не зависит от дозы и не изменяется при приеме пищи, однако максимальная концентрация препарата (Сmах) снижается и достигает пикового значения позже. Биодоступность достигает 100 %.

У 50 % пациентов действие препарата развивается через 12 минут после приема однократной дозы, а у 95 % — через 0,5–1 час. Сmах в сыворотке крови достигается через 50 минут после однократного приема терапевтической дозы и сохраняется в течение 2 суток. Сmах составляет 270 нг/мл после однократного применения и 308 нг/мл — после повторного применения в дозе 5 мг соответственно.

Распределение. Отсутствует информация о распределении препарата в тканях человека, а также о проникновении левоцетиризина через гематоэнцефалический барьер. В исследованиях наибольшая концентрация была зафиксирована в печени и почках, а наименьшая — в тканях центральной нервной системы. Объем распределения — 0,4 л/кг. Связывание с белками плазмы крови — 90 %.

Биотрансформация. В организме человека уровень метаболизма составляет менее 14 % от дозы левоцетиризина. Процесс метаболизма включает окисление, N- и О-деалкилирование и конъюгацию с таурином. Деалкилирование происходит преимущественно с участием цитохрома CYP 3А4, тогда как в процессе окисления участвуют многочисленные и (или) неопределённые изоформы CYP. Левоцетиризин не влияет на активность цитохромных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4 в концентрациях, значительно превышающих максимальные после приёма дозы 5 мг перорально. Учитывая низкий уровень метаболизма и отсутствие способности к ингибированию метаболизма, взаимодействие левоцетиризина с другими веществами (и наоборот) маловероятно.

Выведение. Экскреция препарата происходит в основном за счёт клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых (Т1/2) составляет 7,9 + 1,9 часа. Период полувыведения препарата короче у маленьких детей. Общий клиренс у взрослых — 0,63 мл/мин/кг. В основном выведение левоцетиризина и его метаболитов из организма происходит с мочой (выводится в среднем 85,4 % принятой дозы препарата). С калом выводится лишь 12,9 % принятой дозы препарата.

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Очевидный клиренс левоцетиризина для организма коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется подбирать интервалы между приемами левоцетиризина с учетом клиренса креатинина. При анурии при конечной терминальной стадии заболевания почек общий клиренс организма пациентов по сравнению с общим клиренсом организма у лиц без таких нарушений уменьшается примерно на 80 %.

Количество левоцетиризина, выводимого во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа, составляло < 10 %.

Дети

Сравнительное перекрестное исследование перорального приема однократной дозы 5 мг левоцетиризина показало, что значения Сmах и AUC у 14 детей в возрасте от 6 до 11 лет с массой тела от 20 до 40 кг приблизительно в 2 раза превышают значения, полученные у здоровых взрослых пациентов. Среднее значение Сmах, нормализованное по массе тела, достигаемое в среднем через 1,2 часа, составило 450 нг/мл, общий клиренс был на 30 % выше, период полувыведения был на 24 % короче у педиатрической популяции, чем у взрослых. Специальные фармакокинетические исследования у детей в возрасте до 6 лет не проводились. Ретроспективный популяционный фармакокинетический анализ проводился с участием 323 пациентов (181 ребенок в возрасте от 1 до 5 лет, 18 детей в возрасте от 6 до 11 лет и 124 взрослых в возрасте от 18 до 55 лет), которые получали однократную или многократную дозу левоцетиризина в диапазоне от 1,25 мг до 30 мг. Данные, полученные в результате этого анализа, показали, что прием 1,25 мг левоцетиризина один раз в сутки у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, как ожидается, приведет к концентрациям в плазме крови, сопоставимым с концентрациями у взрослых, получающих 5 мг левоцетиризина один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста ограничены. После повторного перорального приема 30 мг левоцетиризина один раз в сутки в течение 6 дней у 9 лиц пожилого возраста (в возрасте 65–74 года) общий клиренс был примерно на 33 % ниже, чем у взрослых пациентов более молодого возраста. Было показано, что распределение рацемического цетиризина зависит от функции почек, а не от возраста. Этот вывод можно также применить к левоцетиризину, поскольку и левоцетиризин, и цетиризин преимущественно выводятся с мочой. Поэтому у пациентов пожилого возраста дозу левоцетиризина следует корректировать в зависимости от функции почек.

Пол

Фармакокинетические результаты для 77 пациентов (40 мужчин и 37 женщин) были оценены на потенциальное влияние пола. Период полувыведения был несколько короче у женщин (7,08 ± 1,72 часа), чем у мужчин (8,62 ± 1,84 часа); однако клиренс при пероральном приеме с поправкой на массу тела у женщин (0,67 ± 0,16 мл/мин/кг) сопоставим с клиренсом у мужчин (0,59 ± 0,12 мл/мин/кг). Для мужчин и женщин с нормальной функцией почек могут применяться одинаковые суточные дозы и интервалы между приемами.

Раса

Влияние расовой принадлежности на левоцетиризин не изучался. Поскольку левоцетиризин преимущественно выводится почками, и отсутствуют значимые расовые различия в клиренсе креатинина, не ожидается, что фармакокинетические характеристики левоцетиризина будут различаться в зависимости от расы. Не наблюдалось никаких расовых различий в кинетике рацемического цетиризина.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика левоцетиризина у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. У пациентов с хроническими заболеваниями печени (гепатоцеллюлярный, холестатический и билиарный цирроз), однократно получавших 10 или 20 мг рацемической смеси цетиризина, наблюдалось увеличение периода полувыведения на 50 % на фоне снижения клиренса на 40 % по сравнению со здоровыми субъектами.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение аллергического ринита (включая круглогодичный аллергический ринит) и крапивницы у взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к левоцетиризину, цетиризину, гидроксизину, к любым другим производным пиперазина или к любому другому вспомогательному веществу препарата.

Тяжелая форма хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с левоцетиризином (включая исследования с индукторами CYP3A4) не проводились. Исследования с цетиризином (соединение рацемата) показали, что одновременное применение с антипирином, азитромицином, циметидином, диазепамом, эритромицином, глипизидом, кетоконазолом или псевдоэфедрином не вызывает клинически значимых неблагоприятных взаимодействий. При совместном применении с теофиллином (400 мг в сутки) наблюдалось незначительное снижение (на 16 %) общего клиренса левоцетиризина (распределение теофиллина не изменялось).

В исследовании многократного применения ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) и цетиризина (10 мг в сутки) степень экспозиции цетиризина увеличивалась приблизительно на 40 %, тогда как распределение ритонавира несколько изменялось (-11 %) при параллельном применении цетиризина.

Прием пищи не влияет на степень всасывания препарата, однако снижает скорость его абсорбции.

Одновременное применение цетиризина или левоцетиризина и алкоголя или других депрессантов центральной нервной системы у чувствительных пациентов может вызвать дополнительное снижение бдительности и способности к выполнению работы.

Особенности применения.

Во время терапии левоцетиризином необходимо избегать употребления алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Левоцетиризин следует с осторожностью применять у пациентов с эпилепсией и риском возникновения судорог, поскольку его применение может привести к усилению судорог.

При назначении препарата при наличии у пациентов определённых факторов, провоцирующих задержку мочи (например, травма спинного мозга, гиперплазия предстательной железы), необходимо учитывать, что левоцетиризин увеличивает риск задержки мочи.

Антигистаминные препараты подавляют реакцию на кожную аллергическую пробу, поэтому перед её проведением приём препарата необходимо прекратить за 3 дня до исследования (период выведения).

Возможна появление зуда после прекращения применения левоцетиризина, даже если этот симптом отсутствовал до начала лечения. Симптом может исчезнуть самостоятельно. В некоторых случаях симптом может быть интенсивным и может возникнуть необходимость в повторном лечении. Симптом должен исчезнуть после начала повторного лечения.

Детская популяция

Наличие некоторых клинических данных о применении левоцетиризина у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет недостаточно для обоснования его применения у младенцев и детей в возрасте до 2 лет.

Вспомогательные вещества

Метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, входящие в состав лекарственного средства, могут вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные).

Препарат содержит сахар, поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с сахарным диабетом.

Поскольку в составе препарата содержится сорбитол, пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении левоцетиризина у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев беременности). Однако по цетиризину, рацемату левоцетиризина, большой объём данных (более 1000 случаев беременности) у беременных женщин указывает на отсутствие тератогенного или токсического действия на плод/новорождённого. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. При необходимости можно рассмотреть возможность применения левоцетиризина во время беременности.

Период кормления грудью

Доказано, что цетиризин, рацемат левоцетиризина, выводится из организма человека. Следовательно, существует вероятность экскреции левоцетиризина с грудным молоком. Побочные реакции, связанные с левоцетиризином, могут наблюдаться у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении левоцетиризина женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Отсутствуют клинические данные (включая исследования на животных) о влиянии левоцетиризина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сравнительные клинические исследования не выявили доказательств того, что левоцетиризин в рекомендованной дозе ухудшает психическую бдительность, реактивность или способность управлять транспортными средствами.

Однако у некоторых пациентов при терапии левоцетиризином могут наблюдаться сонливость, утомление и астения. Следовательно, пациенты, планирующие управлять автомобилем, заниматься потенциально опасной деятельностью или эксплуатировать машины, должны учитывать свою реакцию на лекарственное средство.

Способ применения и дозы.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемые дозы:

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5 мг (10 мл) 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется коррекция дозы пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность

Интервалы дозирования должны подбираться индивидуально в зависимости от функции почек (рСКФ — рассчитанная скорость клубочковой фильтрации). Ознакомьтесь с таблицей ниже и скорректируйте дозу, как указано.

Коррекция дозы препарата пациентам с нарушением функции почек:

Детям с нарушениями функции почек дозу препарата следует корректировать индивидуально с учетом клиренса почек пациента и его массы тела.

Специфических данных о применении лекарственного средства детям с нарушениями функции почек нет.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция режима дозирования не требуется. Пациентам с печеночной и почечной недостаточностью необходимо корректировать режим дозирования в соответствии с приведенной выше таблицей.

Дети

Рекомендуемые дозы:

• дети в возрасте от 2 до 6 лет: рекомендуемая суточная доза препарата составляет 2,5 мг (5 мл). Указанную дозу применять по 1,25 мг (2,5 мл) 2 раза в сутки;
• дети в возрасте от 6 до 12 лет: рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5 мг (10 мл) 1 раз в сутки.

Даже если имеются некоторые клинические данные о применении левоцетиризина детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, этих данных недостаточно для обоснования применения левоцетиризина новорождённым и детям в возрасте до 2 лет.

Продолжительность применения

Пациентов с эпизодическим аллергическим ринитом (продолжительность проявлений заболевания составляет менее 4 дней в неделю или менее 4 недель в год) следует лечить в соответствии с течением заболевания и анамнезом: лечение можно прекратить, если симптомы исчезнут, и можно возобновить при повторном возникновении симптомов. При постоянном аллергическом рините (продолжительность проявлений заболевания составляет более 4 дней в неделю или более 4 недель в год) в период контакта с аллергенами пациенту можно предложить постоянную терапию. Имеется клинический опыт применения левоцетиризина в течение как минимум 6-месячного периода лечения. При хронических заболеваниях (хронический аллергический ринит, хроническая крапивница) продолжительность лечения составляет до 1 года (данные доступны из клинических исследований при применении цетиризина (рацемата)).

Дети.

Применение левоцетиризина детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется из-за ограниченности данных по данной возрастной категории.

Препарат применять детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка.

Симптомы: симптомы передозировки могут включать сонливость у взрослых и начальное возбуждение и повышенную раздражительность с последующей сонливостью у детей.

Лечение. Специфического антидота к левоцетиризину нет. При появлении симптомов передозировки рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Следует рассмотреть необходимость промывания желудка в короткий срок после приема препарата. Гемодиализ для выведения левоцетиризина из организма неэффективен.

Побочные реакции.

Клинические исследования

Взрослые и подростки старше 12 лет.

В терапевтических исследованиях с участием женщин и мужчин в возрасте от 12 до 71 года побочные реакции наблюдались по крайней мере у 15,1% пациентов в группе левоцетиризина 5 мг по сравнению с 11,3% в группе плацебо. 91,6% этих побочных реакций имели легкую или умеренную степень выраженности.

В терапевтических исследованиях частота отмены препарата из-за нежелательных явлений составляла 1,0% (9/935) при применении левоцетиризина 5 мг и 1,8% (14/771) — при применении плацебо.

Клинические терапевтические исследования левоцетиризина включали 935 пациентов, получавших препарат в рекомендованной дозе 5 мг в сутки. В этой группе сообщалось о следующих побочных реакциях с частотой 1% и более (часто: ≥1/100 до <1/10) при применении левоцетиризина 5 мг или плацебо:

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) также сообщалось об астении и боли в животе.

Частота седативных побочных реакций, таких как сонливость, утомление и астения, была в целом выше (8,1%) при применении левоцетиризина 5 мг по сравнению с плацебо (3,1%).

Дети

В двух плацебо-контролируемых исследованиях с участием педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 11 месяцев и в возрасте от 1 года до 6 лет 159 субъектов получали левоцетиризин в дозе 1,25 мг в сутки в течение 2 недель и 1,25 мг дважды в день соответственно. При приеме левоцетиризина или плацебо частота возникновения нежелательных побочных реакций составляла 1% и выше.

В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у детей в возрасте от 6 до 12 лет 243 ребенка получали 5 мг левоцетиризина в сутки в течение различных периодов — от менее чем 1 недели до 13 недель. Сообщалось о следующей частоте побочных реакций при применении левоцетиризина или плацебо с частотой 1 % или более.

Как указано в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения», обратите внимание, что, несмотря на то, что клинические данные, представленные в этом разделе, доступны для детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, у нас недостаточно данных для обоснования применения препарата младенцам и детям до 2 лет.

Послепродающий опыт

Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: гиперчувствительность, включая анафилаксию.

Нарушения питания и обмена веществ: частота неизвестна: повышенный аппетит.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна: повышенная утомляемость, слабость, астения, судороги, парестезия, головокружение, обморок, тремор, дисгевзия.

Со стороны психики: частота неизвестна: возбуждение, галлюцинации, депрессия, агрессия, бессонница, суицидальные мысли, кошмарные сновидения.

Со стороны сердца: частота неизвестна: сердцебиение, тахикардия.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: нарушение зрения, нечеткость зрения, окулогирация.

Со стороны органов слуха и равновесия: частота неизвестна: вертиго.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: гепатит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна: дизурия, задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна: ангионевротический отек, стойкие медикаментозные высыпания, зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна: миалгия, артралгия.

Общие нарушения: частота неизвестна: отек.

Результаты исследований: частота неизвестна: увеличение массы тела, отклонения функциональных проб печени от нормы.

Метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, входящие в состав сиропа, могут вызывать развитие аллергических реакций (возможно, отсроченных).

Описание отдельных побочных реакций

Сообщалось о зуде после прекращения применения левоцетиризина.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются очень важными. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

После вскрытия флакона использовать в течение 3 месяцев.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 мл или по 50 мл, или по 100 мл сиропа в флаконе; по 1 флакону с мерным колпачком в картонной коробке.

Категория отпуска. Без рецепта.

Производитель. ФДС Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № Б-8, МИДС, Промышленная зона, Валудж, 431 136, округ Аурангабад, Индия.