Cefepime

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CEFEPIME

Composición:

Principio activo: cefepime;

1 frasco contiene clorhidrato de cefepime, equivalente a 1000 mg de cefepime (en forma de una mezcla estéril de clorhidrato de cefepime y L-arginina);

Sustancia auxiliar: L-arginina (en la mezcla estéril con clorhidrato de cefepime).

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: polvo de color blanco a blanco amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Otros antibióticos β-lactámicos. Cefalosporinas de cuarta generación. Código ATC J01D E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La cefepima inhibe la síntesis de las enzimas de la pared celular bacteriana y posee un amplio espectro de acción frente a diversas bacterias grampositivas y gramnegativas. La cefepima es altamente resistente a la hidrólisis por la mayoría de las β-lactamasas, presenta baja afinidad por las β-lactamasas codificadas por genes cromosómicos y penetra rápidamente en las células bacterianas gramnegativas.

La cefepima es activa frente a los siguientes microorganismos:

grampositivos aerobios: Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); otras cepas de estafilococos, incluyendo S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A); Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B); Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas con resistencia intermedia a la penicilina – CMI de 0,1 a 1 μg/ml); otros estreptococos β-hemolíticos (grupos C, G, F), S. bovis (grupo D), estreptococos del grupo Viridans. La mayoría de las cepas de enterococos, por ejemplo Enterococcus faecalis, y los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la mayoría de los antibióticos cefalosporínicos, incluyendo la cefepima;

gramnegativos aerobios: Pseudomonas spp., incluyendo P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., incluyendo K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., incluyendo E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., incluyendo P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., incluyendo C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (anteriormente conocida como Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (incluyendo P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (incluyendo S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. La cefepima no es activa frente a muchas cepas de Xanthomonas maltophilia y Pseudomonas maltophilia;

anaerobios: Bacteroides spp., incluyendo B. melaninogenicus y otros microorganismos orales pertenecientes al género Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.. La cefepima no es activa frente a Bacteroides fragilis ni Clostridium difficile.

Farmacocinética.

Las concentraciones plasmáticas medias de cefepima en hombres adultos sanos, en diferentes momentos tras la administración intravenosa e intramuscular única, se muestran en la tabla 1.

Tabla 1

Concentraciones plasmáticas medias de cefepima (μg/ml) tras administración intravenosa (i.v.)

y administración intramuscular (i.m.)

En la orina, bilis, líquido peritoneal, secreción mucosa de los bronquios, esputo, próstata, apéndice y vesícula biliar también se alcanzan concentraciones terapéuticas de cefepima.

El periodo medio de semivida de eliminación de cefepima del organismo es de aproximadamente 2 horas. En voluntarios sanos que recibieron dosis de hasta 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 9 días, no se observó acumulación del fármaco en el organismo.

La cefepima se metaboliza a N-metilpirrolidina, que se convierte rápidamente en óxido de N-metilpirrolidina. La depuración total media es de 120 ml/min. La cefepima se elimina casi exclusivamente mediante mecanismos renales de regulación, principalmente por filtración glomerular (la depuración renal media es de 110 ml/min). Aproximadamente el 85 % de la dosis administrada se excreta en la orina en forma inalterada de cefepima, el 1 % como N-metilpirrolidina, aproximadamente el 6,8 % como óxido de N-metilpirrolidina y aproximadamente el 2,5 % como epímero de cefepima. La unión de la cefepima a las proteínas del plasma sanguíneo es inferior al 19 % y no depende de la concentración del fármaco en el suero sanguíneo.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más con función renal normal, a pesar de la menor depuración renal en comparación con pacientes más jóvenes.

Los estudios realizados en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal han demostrado un aumento del periodo de semivida de eliminación. El periodo medio de semivida en pacientes con alteraciones renales graves que requieren diálisis es de 13 horas con hemodiálisis y de 19 horas con diálisis peritoneal.

La farmacocinética de la cefepima no se modifica en pacientes con alteraciones de la función hepática o con fibrosis quística. No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos

Infecciones causadas por microorganismos sensibles al fármaco:

• vías respiratorias, incluyendo neumonía y bronquitis;
• piel y tejido celular subcutáneo;
• infecciones intraabdominales, incluyendo peritonitis e infecciones de las vías biliares;
• infecciones del tracto urinario, incluyendo pielonefritis;
• ginecológicas;
• septicemia.

Tratamiento empírico en pacientes con fiebre neutropénica.

Prevención de complicaciones postoperatorias en cirugía intraabdominal.

Niños

• Neumonía;
• infecciones del tracto urinario, incluyendo pielonefritis;
• infecciones de la piel y del tejido celular subcutáneo;
• septicemia;
• tratamiento empírico en pacientes con fiebre neutropénica;
• meningitis bacteriana.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al cefepime o a la arginina, así como a antibióticos de la clase de las cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos betalactámicos.

Precauciones especiales.

Debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. Es necesario evitar que el medicamento llegue a las aguas residuales o a los desechos domésticos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Al administrar altas dosis de aminoglucósidos simultáneamente con cefepime, debe vigilarse cuidadosamente la función renal debido a la posible nefrotoxicidad y ototoxicidad de los antibióticos aminoglucósidos. Se ha descrito nefrotoxicidad tras la administración concomitante de otras cefalosporinas con diuréticos como la furosemida.

El cefepime en concentraciones de 1 a 40 mg/ml es compatible con las siguientes soluciones parenterales:

solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %; soluciones inyectables de glucosa al 5 % y al 10 %; solución inyectable de lactato de sodio 6M; solución inyectable de glucosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %; solución de Ringer con lactato y solución inyectable de glucosa al 5 %.

Para evitar posibles interacciones medicamentosas con otros fármacos, las soluciones de cefepime (como ocurre con la mayoría de los demás antibióticos betalactámicos) no deben administrarse simultáneamente con soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina o sulfato de netilmicina. Si se prescribe cefepime junto con alguno de estos fármacos, cada antibiótico debe administrarse por separado.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio

La administración de cefepime puede provocar un resultado falso positivo en la prueba de glucosa en orina cuando se utiliza el reactivo de Benedict. Se recomienda utilizar pruebas para glucosa basadas en la reacción enzimática de oxidación de la glucosa.

Características de uso.

En pacientes con alto riesgo de infecciones graves (por ejemplo, pacientes con antecedentes de trasplante de médula ósea con hipoplasia medular en el contexto de una enfermedad hemolítica maligna con neutropenia grave progresiva), la monoterapia puede ser insuficiente, por lo que está indicada la terapia antimicrobiana combinada.

Debe determinarse cuidadosamente si el paciente ha presentado previamente reacciones de hipersensibilidad inmediata a cefepima, cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos. Los antibióticos deben administrarse con precaución en todos los pacientes con cualquier tipo de alergia, especialmente a medicamentos. Si aparece una reacción alérgica, debe suspenderse el uso del medicamento. Las reacciones graves de hipersensibilidad inmediata pueden requerir el uso de adrenalina y otras formas de tratamiento.

Durante el uso de prácticamente todos los antibióticos de amplio espectro se han notificado casos de colitis pseudomembranosa. Por ello, es importante considerar la posibilidad de esta patología ante la aparición de diarrea durante el tratamiento con cefepima. La colitis pseudomembranosa puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal. Las formas leves de colitis son reversibles y desaparecen tras la suspensión de cefepima; los estados moderados o graves pueden requerir tratamiento específico.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades del tracto gastrointestinal, especialmente colitis.

Durante un tratamiento prolongado, es necesario controlar regularmente los parámetros funcionales del hígado, los riñones y los órganos hematopoyéticos.

En pacientes con alteraciones de la función renal (depuración de creatinina <60 ml/min), la dosis de cefepima debe ajustarse para compensar la eliminación renal lenta. Dado que pueden alcanzarse concentraciones prolongadas del antibiótico en suero con dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal u otras condiciones que puedan deteriorar la función renal, la dosis de mantenimiento debe reducirse al administrar cefepima a estos pacientes. El grado de alteración de la función renal, la gravedad de la infección y la sensibilidad de los microorganismos responsables deben tenerse en cuenta al determinar la siguiente dosis.

Durante el uso de cefepima, al igual que con otros medicamentos de este grupo, se han observado reacciones adversas graves, tales como encefalopatía reversible (confusión mental, incluyendo obnubilación), mioclonías, convulsiones y/o insuficiencia renal, principalmente en pacientes con insuficiencia renal que recibieron dosis superiores a las recomendadas, y en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal tratados con las dosis recomendadas de cefepima. Algunos casos se presentaron en pacientes que recibieron dosis ajustadas según la función renal. En la mayoría de los casos, los síntomas de nefrotoxicidad fueron reversibles y desaparecieron tras la suspensión de cefepima y/o después de hemodiálisis.

La farmacocinética de cefepima no se modifica en pacientes con alteraciones de la función hepática. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

El uso de agentes antibacterianos provoca cambios en la flora normal del colon y puede favorecer el crecimiento de clostridios. Estudios indican que la toxina producida por Clostridium difficile es la causa principal de la colitis asociada a antibióticos. Tras confirmar el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, deben adoptarse medidas terapéuticas. La colitis pseudomembranosa de grado moderado puede remitir tras la suspensión del medicamento. En casos de grados moderado y grave, debe considerarse la conveniencia de administrar líquidos y electrolitos, reponer proteínas y usar un agente antibacteriano eficaz frente a Clostridium difficile.

Advertencias

Es poco probable que la administración de cefepima en ausencia de una infección bacteriana demostrada o sospechada, o su uso profiláctico, sea beneficiosa, y podría aumentar el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a este medicamento. El uso prolongado de cefepima (como con otros antibióticos) puede provocar el desarrollo de superinfecciones. Es necesario realizar controles periódicos del estado del paciente. En caso de desarrollarse una superinfección, deben adoptarse medidas adecuadas.

Muchas cefalosporinas, incluyendo cefepima, se han asociado con una disminución de la actividad de protrombina. Los pacientes en riesgo incluyen aquellos con alteraciones de la función hepática o renal, pacientes malnutridos y aquellos que reciben un tratamiento antimicrobiano prolongado. Debe controlarse el tiempo de protrombina en pacientes de riesgo y, si es necesario, administrar vitamina K.

Durante el tratamiento con cefepima, pueden obtenerse resultados positivos en la prueba directa de Coombs. Al realizar procedimientos hematológicos o transfusionales, al determinar el grupo sanguíneo mediante prueba cruzada, cuando se realiza una prueba antiglobulina o durante la prueba de Coombs en recién nacidos cuyas madres han recibido antibióticos del grupo de las cefalosporinas antes del parto, debe tenerse en cuenta que un resultado positivo en la prueba de Coombs puede deberse al uso del medicamento.

Al usar lidocaína como disolvente en niños, debe tenerse en cuenta la información sobre la seguridad de la lidocaína.

Se ha demostrado que la L-arginina altera el metabolismo de la glucosa y aumenta simultáneamente el nivel de potasio en suero cuando se administra en dosis 33 veces superiores a la dosis máxima recomendada de cefepima. Los efectos con dosis más bajas aún no se conocen.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto,

cefepima puede administrarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Cefepima pasa a la leche materna en cantidades muy pequeñas; por lo tanto, durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Dado que durante el tratamiento pueden presentarse reacciones adversas del sistema nervioso central, debe evitarse conducir vehículos de motor o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis habitual para adultos es de 1 g, que debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular cada 12 horas. La duración habitual del tratamiento es de 7-10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado.

No obstante, la dosis y la vía de administración pueden variar según la sensibilidad de los microorganismos causantes, la gravedad de la infección y el estado funcional renal del paciente.

Las recomendaciones sobre la dosificación del medicamento para adultos se indican en la tabla 2.

Tabla 2

Prevención del desarrollo de infecciones durante procedimientos quirúrgicos. Administrar 2 g del medicamento por vía intravenosa durante 30 minutos, 60 minutos antes del inicio de la intervención quirúrgica en adultos. Tras esto, administrar adicionalmente 500 mg de metronidazol por vía intravenosa. No se deben administrar simultáneamente soluciones de metronidazol con cefepima. El sistema de infusión debe lavarse antes de la administración de metronidazol.

Durante intervenciones quirúrgicas prolongadas (más de 12 horas), se recomienda la administración repetida de una dosis igual del medicamento 12 horas después de la primera dosis, seguida de la administración subsiguiente de metronidazol.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), es necesario ajustar la dosis del medicamento.

Tabla 3

Dosis recomendadas de cefepima para adultos

Si solo se conoce la concentración de creatinina en suero, entonces la depuración de creatinina se puede determinar mediante la fórmula que se indica a continuación.

Hombres:

masa corporal (kg) × (140 - edad)

depuración de creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------;

72 × creatinina en suero (mg/dl)

Mujeres:

depuración de creatinina (ml/min) = valor anterior × 0,85.

Durante la hemodiálisis, en 3 horas se elimina aproximadamente el 68 % de la dosis del medicamento. Tras finalizar cada sesión de diálisis, debe administrarse una dosis adicional igual a la dosis inicial. En la diálisis peritoneal ambulatoria continua, el medicamento puede administrarse en las dosis recomendadas iniciales normales de 500 mg, 1 g ó 2 g, según la gravedad de la infección, con un intervalo entre dosis de 48 horas.

Los niños de 1 a 2 meses de edad solo deben recibir el medicamento por indicaciones vitales. Debe vigilarse continuamente el estado de los niños con un peso corporal inferior a 40 kg que reciban cefepima.

En niños con alteración de la función renal se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo entre las administraciones.

Cálculo de los índices de depuración de creatinina en niños:

0,55 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------------------

creatinina sérica (mg/dl)

o bien

0,52 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ - 3,6

creatinina sérica (mg/dl)

Niños de 1 a 2 meses de edad. Cefepima debe administrarse solo por indicaciones vitales a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal cada 12 u 8 horas, según la gravedad de la infección.

Niños a partir de 2 meses de edad. La dosis máxima en niños no debe exceder la dosis recomendada para adultos. La dosis habitual recomendada en niños con peso corporal inferior a 40 kg en casos de infecciones urinarias complicadas o no complicadas (incluyendo pielonefritis), infecciones cutáneas no complicadas, neumonía, así como en el tratamiento empírico de la neutropenia febril, es de 50 mg/kg cada 12 horas (cada 8 horas en pacientes con neutropenia febril y meningitis bacteriana). La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado.

En niños con un peso corporal de 40 kg o superior, cefepima debe administrarse como en adultos.

Administración del medicamento. El medicamento puede administrarse por vía intravenosa o mediante inyección intramuscular profunda en un gran grupo muscular (por ejemplo, en el cuadrante superior externo del músculo glúteo mayor – gluteus maximus).

Administración intravenosa. La vía intravenosa es preferible en pacientes con infecciones graves o potencialmente mortales.

Para la administración intravenosa, cefepima debe disolverse en agua estéril para inyección, solución al 5 % de glucosa para inyección o solución al 0,9 % de cloruro de sodio, según se indica en la tabla siguiente. Debe administrarse por vía intravenosa lenta durante 3-5 minutos o mediante un sistema de perfusión intravenosa.

Administración intramuscular. El medicamento puede disolverse en agua estéril para inyección, solución al 0,9 % de cloruro de sodio para inyección, solución al 5 % de glucosa para inyección, agua bacteriostática para inyección con parabeno o alcohol bencílico, o solución al 0,5 % ó 1 % de clorhidrato de lidocaína, en las concentraciones indicadas en la tabla 4.

Tabla 4

Como con otros medicamentos administrados por vía parenteral, las soluciones preparadas del medicamento deben examinarse antes de la administración para verificar la ausencia de inclusiones mecánicas.

Para identificar el microorganismo (o microorganismos) causante(s) y determinar la sensibilidad al cefepime, deben realizarse los estudios microbiológicos correspondientes. Sin embargo, el cefepime puede utilizarse como monoterapia antes de la identificación del microorganismo causante, ya que posee un amplio espectro de actividad antibacteriana frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos. En pacientes con riesgo de infección mixta aerobia/anaerobia (incluyendo Bacteroides fragilis), puede iniciarse el tratamiento con cefepime en combinación con un fármaco activo frente a anaerobios antes de la identificación del patógeno.

Niños.

Puede administrarse a niños a partir de 1 mes de edad.

Sobredosis.

Síntomas. En caso de superación significativa de las dosis recomendadas, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal, se intensifican las manifestaciones de reacciones adversas. Los síntomas de sobredosis incluyen encefalopatía, acompañada de alucinaciones, alteración de la conciencia, estupor, coma; mioclonías; crisis epilépticas; excitabilidad neuromuscular.

Tratamiento. Debe suspenderse la administración del medicamento y aplicarse terapia sintomática. La hemodiálisis acelera la eliminación del cefepime del organismo; el diálisis peritoneal es poco eficaz. Las reacciones alérgicas graves de tipo inmediato requieren la administración de adrenalina y otras formas de terapia intensiva.

Reacciones adversas.

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, shock anafiláctico, edema angioneurótico;

Del sistema respiratorio: tos, dolor de garganta, disnea, trastornos respiratorios;

Del sistema cardiovascular: taquicardia, vasodilatación;

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, dispepsia, candidiasis oral, alteración del gusto, diarrea, colitis (incluida la pseudomembranosa), dolor abdominal, estreñimiento;

Del sistema nervioso: cefalea, insomnio, inquietud, convulsiones, mareo, paréste­sia, crisis epilépticas;

Del sistema hepatobiliar: hepatitis, ictericia colestásica;

De la piel y del tejido celular subcutáneo: erupciones cutáneas, prurito, urticaria;

Del sistema reproductor: prurito genital, candidiasis;

Otras: astenia, sudoración excesiva, fiebre, vaginitis, eritema, dolor en el pecho, dolor de espalda, edemas periféricos.

Reacciones locales en el lugar de administración del medicamento:

Por vía intravenosa: flebitis e inflamación;

Por vía intramuscular: dolor e inflamación.

Estudios poscomercialización:

• Encefalopatía (pérdida de conciencia, alucinaciones, estupor, coma), crisis epilépticas, mioclonías, insuficiencia renal;
• Anafilaxia, incluido shock anafiláctico, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Indicadores de laboratorio: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, anemia, eosinofilia, aumento del tiempo de protrombina o del tiempo de tromboplastina parcial (TTP), y resultado positivo en la prueba de Coombs sin hemólisis. Se han observado aumento transitorio de la urea en sangre y/o creatinina sérica, así como trombocitopenia transitoria en menos del 0,5 % de los pacientes. También se han observado leucopenia y neutropenia transitorias.

Reacciones adversas posibles, típicas de los antibióticos del grupo de las cefalosporinas: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, nefropatía tóxica, anemia aplásica, anemia hemolítica, hemorragias, alteraciones de la función hepática, colestasis, pancitopenia.

Período de validez. 2 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Después de la reconstitución, la solución debe utilizarse inmediatamente tras la dilución o conservarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura no superior a 25 °C, o durante 7 días a una temperatura entre 2 y 8 °C.

El cambio de color no afecta a la actividad del medicamento si se conserva adecuadamente según las recomendaciones del fabricante.

Incompatibilidades.

No mezclar en el mismo recipiente con otros medicamentos. Utilizar únicamente los disolventes indicados en la sección «Instrucciones para el uso y dosificación».

Envase.

1000 mg de polvo para solución inyectable en un frasco de 1 unidad por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Ananta Medikear Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Titular del registro.

Ananta Medikear Ltd.

Dirección del titular y/o representante del titular.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.