Bol-Ran®: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BOL-RAN® (BOL-RAN®)

Composición:

Principios activos: paracetamol, diclofenaco sódico;

1 tableta contiene: paracetamol 500 mg, diclofenaco sódico 50 mg;

Excipientes: almidón de maíz, celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico (tipo A), croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas blancas, redondas, planas, con una línea de división en un lado.

**Grupo farmacoterapéut游戏副本

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Bol-Ran® es un medicamento combinado que ejerce un marcado efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético. La actividad farmacológica del medicamento se debe a las propiedades del diclofenaco y del paracetamol, que forman parte de su composición.

El diclofenaco sódico ejerce un fuerte efecto antiinflamatorio y analgésico, así como un efecto antipirético moderado. El paracetamol produce un efecto analgésico pronunciado, un leve efecto antipirético y un efecto antiinflamatorio insignificante. El mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

Farmacocinética.

Después de la administración por vía oral, el medicamento se absorbe rápida y completamente. Los alimentos no influyen sobre la absorción del fármaco.

Las concentraciones de las sustancias activas en el plasma sanguíneo presentan una dependencia lineal respecto a la dosis del medicamento, alcanzándose los niveles máximos entre 60 y 90 minutos tras la administración.

La unión del diclofenaco a las proteínas del suero sanguíneo (principalmente a la albúmina) alcanza el 99,7 %. El volumen de distribución esperado es de 0,12–0,17 l/kg. El diclofenaco penetra en el líquido sinovial, donde su concentración máxima se alcanza 2–4 horas más tarde que en el plasma sanguíneo. El período de semivida en el líquido sinovial es de 3–6 horas.

El metabolismo del diclofenaco ocurre mediante glucuronidación de la molécula sin cambios y metoxilación, lo que conduce a la formación de varios metabolitos fenólicos cuya actividad biológica es considerablemente menor que la de la sustancia original.

La depuración plasmática sistémica total del diclofenaco es de aproximadamente 300 ml/min. El período final de semivida es de 1–2 horas. El 60 % de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de conjugados glucurónicos de diclofenaco sin cambios, el resto se elimina por la bilis y en las heces.

El paracetamol se metaboliza en el hígado y se excreta principalmente por la orina.

Tras la administración repetida del medicamento, los parámetros farmacocinéticos de las sustancias activas no cambian. Si se respetan los intervalos recomendados entre las tomas de las tabletas, no se observa acumulación del fármaco.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dolor agudo (muscular, cefalea, dental, localizado en la columna vertebral), dolor en reumatismo no articular, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartrosis, espondiloartrosis, ataques agudos de gota, dismenorrea primaria, adnexitis, faringotonsilitis, otitis; síndrome de dolor posttraumático y postoperatorio.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al diclofenaco, paracetamol o a cualquiera de los demás componentes del medicamento. Úlcera gástrica o intestinal aguda; hemorragia o perforación gastrointestinales. Enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa). Hemorragia o perforación gastrointestinales relacionadas con el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en la historia clínica. Forma activa de úlcera péptica/hemorragia o antecedentes de úlcera péptica/hemorragia recurrente (dos o más episodios separados de úlcera o hemorragia confirmada). Tercer trimestre del embarazo. Insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh, cirrosis o ascitis). Insuficiencia renal (depuración de creatinina < 30 ml/min). Insuficiencia cardíaca grave (grados III-IV según la clasificación funcional de la Asociación Cardiológica de Nueva York para la insuficiencia cardíaca crónica (NYHA)), insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-IV), insuficiencia cardíaca descompensada, marcado aumento de la presión arterial, enfermedades orgánicas cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis grave, hipertensión arterial grave, infarto agudo de miocardio, taquicardia paroxística, hipertiroidismo. Pancreatitis aguda. Formas graves de diabetes mellitus. Glaucoma. Está contraindicado en pacientes en los que el uso de ibuprofeno, diclofenaco, paracetamol, ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) provoque ataques de asma bronquial («asma inducida por aspirina»), angioedema, urticaria o rinitis aguda, pólipos nasales u otros síntomas alérgicos. Enfermedad isquémica cardíaca en pacientes con angina de pecho o antecedentes de infarto de miocardio. Enfermedades cerebrovasculares en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o episodios de ataques isquémicos transitorios. Alteraciones de la hematopoyesis de origen desconocido. Enfermedades sanguíneas, leucopenia, anemia grave. Estados de hiperexcitabilidad, trastornos del sueño, epilepsia. Enfermedades de las arterias periféricas. Hiperbilirrubinemia congénita. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Alcoholismo. Tratamiento del dolor postoperatorio tras derivación aortocoronaria (o uso de circulación extracorpórea).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Diclofenaco.

Litio, digoxina. El medicamento puede aumentar las concentraciones de litio y digoxina en plasma. Se recomienda el monitoreo de los niveles de litio y digoxina en plasma.

Diuréticos y medicamentos antihipertensivos. El medicamento, como otros AINE, al administrarse concomitantemente con diuréticos o antihipertensivos, por ejemplo betabloqueadores, bloqueadores de canales de calcio o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), puede reducir su efecto antihipertensivo mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. Por tanto, la combinación de estos medicamentos debe prescribirse con precaución, y se debe controlar periódicamente la presión arterial en los pacientes (especialmente en ancianos). Los pacientes deben ingerir una cantidad adecuada de agua y, tras el inicio y tras la finalización del tratamiento concomitante, se debe controlar periódicamente la función renal, especialmente al usar diuréticos e inhibidores de la ECA, debido al mayor riesgo de nefrototoxicidad.

Medicamentos que provocan hiperkalemia. La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim puede provocar un aumento del nivel de potasio en suero; por tanto, en pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos, se debe controlar el nivel de potasio en suero.

Anticoagulantes y medicamentos antiplaquetarios. La administración concomitante del medicamento con anticoagulantes, especialmente warfarina y otros cumarínicos, y con medicamentos antiplaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia. Aunque los estudios clínicos no indican un efecto del diclofenaco sobre la actividad de los anticoagulantes, existen datos sobre un aumento del riesgo de hemorragia en pacientes que toman simultáneamente diclofenaco y anticoagulantes. Para asegurarse de que la dosis de anticoagulantes no requiere ajuste, se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes. Como otros antiinflamatorios no esteroideos, el diclofenaco en dosis altas puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria.

Otros AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, y corticosteroides. La administración concomitante del medicamento con otros AINE o corticosteroides aumenta el riesgo de hemorragia o úlcera gastrointestinales. Se debe evitar la administración simultánea de dos o más AINE.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La administración concomitante de AINE sistémicos y ISRS aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinales.

Medicamentos antidiabéticos. El diclofenaco, cuando se administra junto con medicamentos antidiabéticos orales, no altera su efecto terapéutico. Sin embargo, hay informes aislados de casos tanto de hipoglucemia como de hiperglucemia, lo que ha requerido ajustar la dosis de los medicamentos hipoglucemiantes durante el tratamiento con el medicamento. Por tanto, durante la terapia con este medicamento se debe controlar el nivel de glucosa en sangre.

También hay informes aislados de casos de acidosis metabólica con la administración concomitante de diclofenaco, especialmente en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal.

Metotrexato. El diclofenaco puede inhibir la depuración del metotrexato en los túbulos renales, lo que provoca un aumento de los niveles de metotrexato. Se debe tener precaución al prescribir AINE, incluyendo diclofenaco, menos de 24 horas antes o después de la administración de metotrexato, ya que en tales casos puede aumentar la concentración de metotrexato en sangre y potenciarse su acción tóxica. Se han registrado casos de toxicidad grave cuando el intervalo entre la administración de metotrexato y AINE, incluyendo diclofenaco, fue inferior a 24 horas. Esta interacción está mediada por la acumulación de metotrexato debido a la alteración de su excreción renal en presencia de AINE.

Ciclosporina. El efecto de los AINE sobre la síntesis de prostaglandinas en los riñones puede potenciar la nefrototoxicidad de la ciclosporina; por tanto, el medicamento debe administrarse en dosis más bajas cuando se prescribe junto con ciclosporina.

Tacrolimus. La administración conjunta de AINE con tacrolimus aumenta el riesgo de nefrototoxicidad, lo que puede estar mediado por los efectos antiprostaglandínicos renales de los AINE y del inhibidor de calcineurina.

Antibióticos – derivados de quinolona. Puede desarrollarse convulsiones en pacientes que toman simultáneamente derivados de quinolona y AINE. Esto puede ocurrir tanto en pacientes con epilepsia o antecedentes de convulsiones como en aquellos sin ellos. Por tanto, se debe tener precaución al decidir el uso de quinolonas en pacientes que ya reciben AINE.

Fenitoína. Al administrar fenitoína simultáneamente con diclofenaco, se recomienda realizar monitoreo de las concentraciones de fenitoína en plasma debido al aumento esperado del efecto de fenitoína.

Medicamentos que estimulan las enzimas que metabolizan fármacos. Los medicamentos que estimulan enzimas, por ejemplo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipérico (Hypericum perforatum), etc., teóricamente pueden reducir las concentraciones de diclofenaco en plasma.

Colestipol y colestiramina. La administración concomitante del medicamento con colestipol o colestiramina reduce la absorción de diclofenaco aproximadamente en un 30 % y 60 %, respectivamente. Por tanto, se recomienda administrar diclofenaco al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de colestipol/colestiramina.

Glucósidos cardíacos. La administración concomitante de glucósidos cardíacos y AINE puede agravar la insuficiencia cardíaca, reducir la velocidad de filtración glomerular (VFG) y aumentar los niveles de glucósidos en plasma.

Mifepristona. Los AINE no deben administrarse durante 8-12 días después de la administración de mifepristona, ya que los AINE pueden reducir el efecto de mifepristona.

Inhibidores de CYP2C9. Se requiere precaución al prescribir conjuntamente diclofenaco con inhibidores de CYP2C9 (por ejemplo, voriconazol). Esto puede provocar un aumento significativo de las concentraciones máximas en plasma y potenciar el efecto de diclofenaco.

Inductores de CYP2C9. Se requiere precaución al prescribir conjuntamente diclofenaco con inductores de CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina). Esto puede provocar una reducción significativa de la concentración en plasma y debilitar el efecto de diclofenaco.

Paracetamol.

La velocidad de absorción del paracetamol puede aumentar con la administración de metoclopramida y domperidona, y disminuir con la administración de colestiramina. El efecto anticoagulante de la warfarina y otros cumarínicos puede potenciarse con la administración diaria y prolongada de paracetamol, aumentando el riesgo de hemorragia. El uso ocasional no tiene un efecto significativo.

Los barbitúricos reducen el efecto antipirético del paracetamol.

La administración concomitante de paracetamol con cloranfenicol aumenta la concentración de este último en plasma.

Los medicamentos anticonvulsivos (incluyendo fenitoína, barbitúricos, carbamazepina), que estimulan la actividad de las enzimas microsomáticas hepáticas, pueden aumentar el efecto tóxico del paracetamol sobre el hígado debido al aumento en la transformación del fármaco en metabolitos hepatotóxicos. La administración concomitante de paracetamol con agentes hepatotóxicos aumenta el efecto tóxico de los medicamentos sobre el hígado.

La administración concomitante de altas dosis de paracetamol con isoniazida y rifampicina aumenta el riesgo de desarrollar síndrome hepatotóxico. El paracetamol reduce la eficacia de los diuréticos.

No administrar simultáneamente con alcohol.

Características de uso.

Advertencias generales sobre el uso de AINEs sistémicos

Las úlceras gastrointestinales, hemorragias o perforaciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con AINEs, independientemente de la selectividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), incluso en ausencia de síntomas de advertencia. Para minimizar este riesgo, así como el riesgo de otras reacciones adversas, el tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja eficaz y administrarse durante el período más corto posible.

Se debe evitar la administración concomitante de Bol-Ran® con AINEs sistémicos, como los inhibidores selectivos de COX-2, debido a la falta de evidencia de efecto sinérgico y al riesgo de efectos adversos aditivos. Existe un riesgo aumentado de complicaciones trombóticas cardiovasculares y cerebrovasculares con el uso de ciertos inhibidores selectivos de COX-2. No se sabe si este riesgo depende directamente de la selectividad COX-1/COX-2 de los distintos AINEs. Actualmente no hay datos disponibles sobre el tratamiento prolongado con la dosis máxima de diclofenaco, por lo que se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del uso de diclofenaco en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca confirmada clínicamente, trastornos cerebrovasculares, enfermedades oclusivas de las arterias periféricas o factores de riesgo significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo). El diclofenaco debe prescribirse a pacientes con factores de riesgo cardiovascular significativos solo tras una evaluación clínica cuidadosa. Dado que los riesgos cardiovasculares del diclofenaco pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, debe administrarse durante el período más breve posible y en la dosis más baja eficaz. Se debe revisar periódicamente la respuesta al tratamiento y la necesidad del paciente de usar diclofenaco para aliviar los síntomas.

No utilizar simultáneamente con otros medicamentos que contengan diclofenaco.

Este medicamento contiene paracetamol, por lo que no debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan paracetamol y que se usen, por ejemplo, para reducir la fiebre, tratar el dolor, los síntomas de gripe y resfriado o el insomnio. La administración concomitante con otros medicamentos que contengan paracetamol puede provocar sobredosis. La sobredosis de paracetamol puede causar insuficiencia hepática, que puede requerir trasplante de hígado o provocar el fallecimiento.

Las consecuencias suelen ser más graves en pacientes de edad avanzada.

Si los pacientes presentan hemorragia gastrointestinal o úlceras, el uso del medicamento Bol-Ran® debe suspenderse.

Se han notificado casos de alteración de la función hepática/insuficiencia hepática en pacientes con niveles reducidos de glutatión, por ejemplo, en casos de agotamiento severo del organismo, anorexia, bajo índice de masa corporal, alcoholismo crónico o sepsis.

En pacientes con niveles reducidos de glutatión, el uso de paracetamol aumenta el riesgo de acidosis metabólica. Los síntomas de acidosis metabólica incluyen respiración profunda, acelerada o dificultosa, náuseas, vómitos y pérdida de apetito. Debe consultarse inmediatamente a un médico si aparecen estos síntomas. Si los síntomas no desaparecen, debe consultarse al médico.

Antes de usar el medicamento, se debe consultar con el médico si el paciente está tomando warfarina u otros medicamentos con efecto anticoagulante.

Los pacientes que toman analgésicos diariamente para artritis leve deben consultar con el médico.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes mayores de 65 años. En particular, se recomienda usar la dosis más baja eficaz en pacientes ancianos debilitados o con bajo peso corporal.

Asma bronquial en antecedentes

En pacientes con asma bronquial, rinitis alérgica estacional, edema de la mucosa nasal (por ejemplo, pólipos nasales), enfermedades pulmonares obstructivas crónicas o infecciones respiratorias crónicas (especialmente asociadas con síntomas alérgicos similares a la rinitis), son más frecuentes las reacciones a los AINEs, como empeoramiento del asma (llamada asma por intolerancia a analgésicos/asma analgésica), angioedema de Quincke o urticaria. Por ello, se recomiendan medidas preventivas especiales para estos pacientes (disponibilidad para atención de emergencia). Esto también incluye a pacientes con reacciones alérgicas a otras sustancias (por ejemplo, erupciones cutáneas, picazón o urticaria).

Como otros medicamentos que inhiben la actividad de la prostaglandina sintetasa, el diclofenaco sódico y otros AINEs pueden provocar broncoespasmo en pacientes con asma bronquial o con antecedentes de asma bronquial.

Efecto sobre el tracto digestivo

Como con otros AINEs, selectivos o no para COX-2, incluyendo el diclofenaco, se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal (vómitos con sangre, melena), formación de úlceras o perforación, que pueden ser fatales y ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de advertencia o antecedentes de trastornos gastrointestinales graves. Estos eventos suelen tener consecuencias más graves en pacientes de edad avanzada. Si los pacientes que reciben diclofenaco presentan signos de hemorragia gastrointestinal o formación de úlceras, debe suspenderse el uso del medicamento.

Como con otros AINEs, incluyendo los preparados de diclofenaco, es obligatorio el monitoreo médico y especial precaución en pacientes con síntomas que indiquen trastornos del tracto digestivo (TD), o con antecedentes de úlcera gástrica o intestinal, hemorragia o perforación. El riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con la dosis y también es elevado en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente con complicaciones como hemorragia o perforación. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor frecuencia de reacciones adversas al uso de AINEs, especialmente hemorragia y perforación gastrointestinal, que pueden ser fatales. Para reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal, el tratamiento debe iniciarse y mantenerse con la dosis más baja eficaz. Para estos pacientes, así como para aquellos que requieren tratamiento concomitante con medicamentos que contienen dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS/aspirina) u otros medicamentos que aumentan el riesgo de efectos adversos gastrointestinales, debe considerarse la conveniencia de una terapia combinada con agentes protectores (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones o misoprostol). Los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, especialmente ancianos, deben informar sobre cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente hemorragia gastrointestinal). También se requiere precaución en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que aumentan el riesgo de úlcera o hemorragia, como corticosteroides sistémicos, anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antitrombóticos (por ejemplo, AAS) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Efecto sobre el hígado

Debe tenerse en cuenta que en pacientes con enfermedades hepáticas aumenta el riesgo de efecto hepatotóxico del paracetamol. Antes de usar el medicamento, debe consultarse con el médico.

Se requiere un monitoreo médico cuidadoso cuando el medicamento se administra a pacientes con disfunción hepática, ya que su estado puede empeorar.

Como con otros AINEs, incluyendo el diclofenaco, puede aumentar el nivel de una o más enzimas hepáticas. Los niveles elevados de enzimas suelen normalizarse tras la suspensión del medicamento.

Durante el tratamiento prolongado, se recomienda el monitoreo de la función hepática y los niveles de enzimas hepáticas como medida preventiva. Si las alteraciones de la función hepática persisten o empeoran, si los síntomas clínicos pueden relacionarse con enfermedades hepáticas progresivas o si se observan otros signos (por ejemplo, eosinofilia, erupciones cutáneas), debe suspenderse el uso del medicamento.

Además del aumento de enzimas hepáticas, se han observado raramente reacciones hepáticas graves, incluyendo ictericia, hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática, que en algunos casos han provocado la muerte.

Las enfermedades como hepatitis pueden presentarse sin síntomas prodromales. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con porfiria hepática, debido al riesgo de desencadenar un episodio.

Efecto sobre los riñones

En pacientes con enfermedades renales, debe consultarse con el médico antes de usar el medicamento.

Los efectos renales de los AINEs, incluyendo el diclofenaco, incluyen frecuentemente (1–10 %) retención de líquidos con edema y/o hipertensión arterial. Por ello, el diclofenaco debe usarse con precaución en pacientes con disfunción cardíaca y otros estados que causen retención de líquidos, especialmente en pacientes con disfunción cardíaca o renal, antecedentes de hipertensión arterial, pacientes ancianos, pacientes que reciben terapia concomitante con diuréticos, inhibidores de la ECA o medicamentos que afectan significativamente la función renal, pacientes con alto riesgo de hipovolemia, así como pacientes con reducción significativa del volumen extracelular por cualquier causa, por ejemplo antes o después de cirugía mayor. En tales casos, se recomienda el monitoreo de la función renal. La suspensión del tratamiento generalmente restaura el estado previo al tratamiento.

Efecto sobre la piel

Con el uso de AINEs, incluyendo el diclofenaco, se han notificado muy raramente reacciones cutáneas graves, algunas de ellas fatales, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. El riesgo más alto de estas reacciones ocurre al inicio del tratamiento, y su desarrollo se observa en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. El medicamento debe suspenderse ante los primeros signos de erupción cutánea, úlceras en mucosas u otros signos de hipersensibilidad. En casos raros, como con otros AINEs, pueden ocurrir reacciones alérgicas, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluso sin exposición previa al diclofenaco. Debido a sus propiedades farmacodinámicas, el medicamento, como otros AINEs, puede enmascarar los síntomas de infección.

Lupus eritematoso sistémico y enfermedades mixtas del tejido conectivo

En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedades mixtas del tejido conectivo, aumenta el riesgo de meningitis aséptica.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares

El tratamiento con Bol-Ran® generalmente no se recomienda en pacientes con enfermedades cardiovasculares diagnosticadas (insuficiencia cardíaca, enfermedad isquémica cardíaca, enfermedades de las arterias periféricas) o hipertensión arterial no controlada.

Los medicamentos con diclofenaco pueden prescribirse a pacientes con factores de riesgo cardiovascular significativos (como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) solo tras una evaluación clínica cuidadosa y solo en dosis de hasta 100 mg/día durante un curso de tratamiento no superior a 4 semanas. Dado que los riesgos cardiovasculares del diclofenaco pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, debe administrarse durante el período más breve posible y en la dosis más baja eficaz. Se debe revisar periódicamente la necesidad del paciente de usar diclofenaco para aliviar los síntomas y la respuesta al tratamiento, especialmente si el tratamiento dura más de 4 semanas.

Es necesario realizar un monitoreo adecuado y proporcionar recomendaciones a pacientes con antecedentes de hipertensión arterial y/o insuficiencia cardíaca congestiva leve o moderada, ya que con el uso de AINEs, incluyendo el diclofenaco, se han registrado casos de retención de líquidos y edemas.

Bol-Ran® debe usarse con precaución en pacientes que toman diuréticos concomitantes o inhibidores de la ECA, o que tienen riesgo elevado de hipovolemia.

Los datos disponibles indican que el uso de diclofenaco, especialmente en dosis altas (150 mg/día) y durante tratamientos prolongados, aumenta ligeramente el riesgo de complicaciones trombóticas arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular).

El medicamento está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica cardíaca estable, enfermedades de las arterias periféricas y/o enfermedad cerebrovascular.

Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de aparición en cualquier momento de síntomas antitrombóticos graves (dolor torácico, dificultad para respirar, debilidad, alteración del habla). En tal caso, deben consultar inmediatamente a un médico.

Efecto sobre los parámetros hematológicos

Durante el uso prolongado de este medicamento, como con otros AINEs, se recomienda realizar un hemograma completo. Como otros AINEs, el medicamento puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria. Debe observarse cuidadosamente a pacientes con alteraciones de la hemostasia, diatesis hemorrágica o trastornos hematológicos.

El diclofenaco, componente del medicamento, puede afectar negativamente la fertilidad femenina, por lo que no se recomienda su uso en pacientes que intentan quedar embarazadas o que están siendo evaluadas por infertilidad.

Debe tenerse en cuenta que en pacientes con lesión hepática alcohólica no cirrótica aumenta el riesgo de efecto hepatotóxico del paracetamol. El medicamento puede afectar los resultados de pruebas de laboratorio sobre los niveles de glucosa y ácido úrico en sangre.

No exceder las dosis indicadas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Si el medicamento es usado por una mujer que desea quedar embarazada, la dosis debe ser la más baja posible y la duración del tratamiento la más corta posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes que presenten alteraciones visuales, mareos, vértigo, somnolencia u otros trastornos del sistema nervioso central durante el uso del medicamento Bol-Ran® deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis y la duración del tratamiento las determina el médico individualmente para cada paciente, según la edad del paciente, la naturaleza y evolución de la enfermedad, la tolerancia individual y la eficacia terapéutica del medicamento. El medicamento debe administrarse en las dosis más bajas eficaces durante el período más corto posible, teniendo en cuenta los objetivos del tratamiento en cada paciente individual.

Adultos y niños a partir de 14 años: 1 comprimido de 2 a 3 veces al día después de las comidas. El intervalo entre las dosis debe ser de al menos 4 horas. Se recomienda tomar los comprimidos sin masticar, con media vaso de agua. No exceder la dosis recomendada.

La duración del tratamiento debe ser la mínima necesaria y no debe superar los 5-7 días. El período máximo de uso sin consulta médica es de 3 días.

La dosis diaria máxima del medicamento para adultos y niños a partir de 14 años es de 3 comprimidos.

No tomar conjuntamente con otros medicamentos que contengan diclofenaco o paracetamol.

Niños.

El medicamento está contraindicado en niños menores de 14 años.

Sobredosis.

Diclofenaco.

No existe un cuadro clínico típico característico de sobredosis de diclofenaco. La sobredosis puede provocar dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, hemorragia gastrointestinal, diarrea, vértigo, desorientación, excitación, coma, somnolencia, zumbidos en los oídos y convulsiones. Insuficiencia renal aguda y lesión hepática son posibles en caso de intoxicación grave.

Tratamiento.

El tratamiento de la intoxicación aguda por AINEs, incluyendo el diclofenaco, consiste en terapia de soporte y sintomática. Esto incluye el tratamiento de manifestaciones como hipotensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, trastornos gastrointestinales y depresión respiratoria. Es poco probable que procedimientos terapéuticos específicos como diuresis forzada, diálisis o hemoperfusión sean eficaces para eliminar los AINEs, incluyendo el diclofenaco, ya que los principios activos de estos medicamentos se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas y están sujetos a un intenso metabolismo. Tras la ingestión de dosis potencialmente tóxicas, puede administrarse carbón activado; tras la ingestión de dosis potencialmente mortales, puede realizarse descontaminación gastrointestinal (por ejemplo, inducción de vómitos, lavado gástrico).

Paracetamol.

La sobredosis de paracetamol puede provocar insuficiencia hepática, que puede requerir trasplante hepático o llevar a un desenlace letal. Se ha observado pancreatitis aguda, generalmente asociada con alteración de la función hepática y hepatotoxicidad.

La lesión hepática puede ocurrir en adultos que han ingerido 10 g o más de paracetamol, y en niños que han ingerido más de 150 mg/kg de peso corporal. En pacientes con factores de riesgo (uso prolongado de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, hipérico u otros medicamentos que inducen enzimas hepáticas; abuso de alcohol; deficiencia del sistema glutatión, por ejemplo, malnutrición, infección por VIH, ayuno, fibrosis quística, caquexia), la ingestión de 5 g o más de paracetamol puede provocar lesión hepática.

En caso de sobredosis, se requiere asistencia médica inmediata. El tratamiento debe iniciarse de inmediato. El paciente debe trasladarse al hospital, incluso si no hay síntomas iniciales de sobredosis.

Los síntomas de sobredosis durante las primeras 24 horas incluyen palidez, náuseas, vómitos, pérdida de apetito y dolor abdominal. La experiencia muestra que los síntomas de daño hepático pueden manifestarse entre 12 y 48 horas después de la sobredosis y alcanzan su punto máximo generalmente a los 4-6 días. Pueden presentarse alteraciones del metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En casos graves, la insuficiencia hepática puede progresar a encefalopatía, hemorragias, hipoglucemia, coma y provocar un desenlace letal. La insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda puede manifestarse con fuerte dolor en la región lumbar, hematuria, proteinuria y puede desarrollarse incluso en ausencia de daño hepático grave. También se ha descrito arritmia cardíaca.

Con el uso prolongado del medicamento en dosis elevadas, pueden desarrollarse trastornos en el sistema hematopoyético como anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia. Con la ingestión de dosis elevadas pueden presentarse reacciones como: en el sistema nervioso central – vértigo, excitación psicomotora y alteración de la orientación; en el sistema urinario – nefrotoxicidad (cólico renal, nefritis intersticial, necrosis capilar); en el sistema digestivo – hepatonecrosis.

Tratamiento.

Los síntomas de sobredosis pueden limitarse a náuseas y vómitos o pueden no reflejar la gravedad de la sobredosis ni el riesgo de daño orgánico. Es necesaria asistencia médica inmediata en caso de sobredosis, incluso si no se observan síntomas. Si se confirma o incluso se sospecha sobredosis, el paciente debe trasladarse al centro médico más cercano donde pueda recibir atención médica de emergencia y tratamiento especializado. Esto debe hacerse incluso si no hay síntomas, debido al riesgo de daño hepático tardío. Debe considerarse el tratamiento con carbón activado si la dosis excesiva de paracetamol fue ingerida dentro de la primera hora. La concentración de paracetamol en plasma debe medirse a las 4 horas o más después de la ingestión (las concentraciones anteriores son poco fiables). El tratamiento con N-acetilcisteína puede aplicarse dentro de las 24 horas posteriores a la ingestión de paracetamol, pero el efecto protector máximo se logra si se administra dentro de las 8 horas posteriores a la ingestión. La eficacia del antídoto disminuye significativamente después de este tiempo. Si es necesario, al paciente debe administrarse N-acetilcisteína por vía intravenosa según las recomendaciones vigentes de dosificación. En ausencia de vómitos, puede utilizarse metionina por vía oral como alternativa adecuada en zonas remotas fuera del hospital.

El tratamiento de soporte y sintomático está indicado en complicaciones como hipotensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, trastornos gastrointestinales y depresión respiratoria. Es poco probable que la diuresis forzada, la hemodiálisis o la hemoperfusión sean eficaces para eliminar los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ya que los principios activos del medicamento se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas y están sujetos a un intenso metabolismo.

Reacciones adversas.

Del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia, incluyendo anemia aplásica, anemia hemolítica (especialmente en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), sulfhemoglobinemia y metahemoglobinemia (cianosis, disnea, dolor en el corazón), agranulocitosis, pancitopenia, equimosis o hemorragias.

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones cutáneas de hipersensibilidad), reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo hipotensión arterial y shock anafiláctico; angioedema (incluyendo edema facial).

De la piel y del tejido subcutáneo: erupciones cutáneas, eritema, lesiones en las mucosas, urticaria, erupciones en forma de vesículas, erupciones bullosas, eccema, eritema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), dermatitis exfoliativa, dermatitis alérgica, pérdida de cabello, reacciones de fotosensibilidad, púrpura, púrpura alérgica, prurito.

Alteraciones psiquiátricas: desorientación, depresión, pesadillas, irritabilidad, inquietud, sensación de miedo, trastornos psicóticos, confusión mental, excitación psicomotora.

Del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareo, somnolencia, fatiga, parestesias, alteraciones del sueño, insomnio, alteraciones de la memoria, convulsiones, ansiedad, temblor, meningitis aséptica, alteraciones del gusto, alteraciones de la circulación cerebral, accidente cerebrovascular, alucinaciones, alteraciones sensoriales, malestar general.

De los órganos de la visión: alteraciones visuales, visión borrosa, diplopía, neuritis óptica.

De los órganos del oído y del laberinto: vértigo, zumbidos en los oídos, acúfenos, alteraciones auditivas.

Del sistema cardiovascular: palpitaciones, taquicardia, disnea, dolor en el área del corazón, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, hipertensión arterial, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, vasculitis.

Del sistema respiratorio: asma bronquial (incluyendo dificultad respiratoria), broncoespasmo (especialmente en pacientes sensibles a la aspirina y otros AINE), dolor en el pecho, neumonitis.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea (incluyendo diarrea hemorrágica), dispepsia, dolor abdominal, incluyendo dolor epigástrico, meteorismo, anorexia; gastritis, lesiones erosivo-ulcerosas del tracto digestivo, hemorragia gastrointestina, vómitos con sangre, melena, úlceras gástricas e intestinales con o sin hemorragia o perforación, estenosis o perforación gastrointestinales (a veces fatales, especialmente en pacientes de edad avanzada), que pueden provocar peritonitis, colitis (incluyendo colitis hemorrágica, colitis isquémica y exacerbación de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), estreñimiento, estomatitis (incluyendo estomatitis ulcerosa), glossitis, alteraciones de la función del esófago, estenosis diafragmática del intestino, pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar: alteraciones de la función hepática, aumento de los niveles de transaminasas; insuficiencia hepática, hepatitis, necrosis hepática, ictericia, alteraciones hepáticas; hepatitis fulminante.

Del sistema urinario: retención de líquidos, edemas, hipertensión, insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, necrosis papilar renal.

Alteraciones generales: edema, debilidad general, sudoración excesiva, hipoglucemia, hasta coma hipoglucémico.

Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: impotencia.

Datos de estudios clínicos y datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de complicaciones trombóticas (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) asociadas con el uso de diclofenaco, especialmente a dosis terapéuticas altas (150 mg por día) y con un uso prolongado.

Alteraciones visuales.

Alteraciones visuales como trastornos de la visión, empeoramiento de la visión y diplopía son efectos de clase de los AINE y, por lo general, son reversibles tras la suspensión del medicamento. El mecanismo más probable de las alteraciones visuales es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y otras sustancias afines, que alteran la regulación del flujo sanguíneo retiniano y favorecen el desarrollo de alteraciones visuales. Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con diclofenaco, debe realizarse un examen oftalmológico para descartar otras causas posibles.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster, 1 blíster en envase de cartón (envase nº 10);

10 comprimidos en blíster, 10 blísteres en envase de cartón (envase nº 100 (10×10)).

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Bafna Pharmaceuticals Ltd., India / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India / 147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India.

Titular del medicamento. JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED / JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

BOL-RAN®

(BOL-RAN®)

Composición:

Principios activos: paracetamol, diclofenaco sódico;

1 tableta contiene: paracetamol 500 mg, diclofenaco sódico 50 mg;

Sustancias auxiliares: almidón de maíz, celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico (tipo A), carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), povidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas, redondas, planas, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiinflamatorios no esteroides y antirreumáticos.

Código ATC M01A B55.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El diclofenaco sódico ejerce un potente efecto antiinflamatorio y analgésico, así como un efecto antipirético moderado. El paracetamol produce un efecto analgésico marcado, un leve efecto antipirético y un efecto antiinflamatorio ligero. El mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

Farmacocinética.

Después de la administración oral, el medicamento se absorbe rápida y completamente. Los alimentos no afectan la absorción del medicamento.

La unión del diclofenaco a las proteínas del plasma sanguíneo (principalmente a la albúmina) alcanza el 99,7 %. El volumen de distribución esperado es de 0,12–0,17 l/kg. El diclofenaco penetra en el líquido sinovial, donde su concentración máxima se alcanza 2–4 horas más tarde que en el plasma sanguíneo. El periodo de semivida en el líquido sinovial es de 3–6 horas.

El metabolismo del diclofenaco tiene lugar mediante glucuronidación de la molécula sin cambios y metoxilación, lo que conduce a la formación de varios metabolitos fenólicos cuya actividad biológica es considerablemente menor que la de la sustancia original.

El aclaramiento plasmático sistémico total del diclofenaco es de aproximadamente 300 ml/min. El periodo de semivida final es de 1–2 horas. El 60 % de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de conjugados glucurónicos de diclofenaco sin cambios; el resto se elimina por la bilis y en las heces.

El paracetamol se metaboliza en el hígado y se excreta principalmente por la orina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dolor agudo (muscular, de cabeza, dental, localizado en la columna vertebral), dolor por reumatismo no articular, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartrosis, espondiloartrosis, ataques agudos de gota, dismenorrea primaria, anexitis, faringotonsilitis, otitis; síndrome de dolor post-traumático y postoperatorio.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al diclofenaco, al paracetamol o a cualquier otro componente del medicamento. Úlcera activa de estómago o intestino; hemorragia o perforación gastrointestinales. Enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa). Hemorragia o perforación gastrointestinales relacionadas con el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en anamnesis. Forma activa de úlcera péptica/hemorragia o úlcera péptica/hemorragia recurrente en anamnesis (dos o más episodios separados de úlcera o hemorragia confirmados). Tercer trimestre del embarazo. Insuficiencia hepática grave (grado C según Child-Pugh, cirrosis o ascitis). Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Insuficiencia cardíaca grave (grados III-IV según la clasificación funcional de la Asociación Neoyorquina de Cardiología para la Insuficiencia Cardíaca Crónica (NYHA)), insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-IV), insuficiencia cardíaca descompensada, marcado aumento de la presión arterial, enfermedades orgánicas cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis grave, hipertensión arterial grave, infarto agudo de miocardio, taquicardia paroxística, hipertiroidismo. Pancreatitis aguda. Formas graves de diabetes mellitus. Glaucoma. Contraindicado en pacientes en quienes la administración de ibuprofeno, diclofenaco, paracetamol, ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) provoca ataques de asma bronquial («asma inducida por aspirina»), angioedema, urticaria o rinitis aguda, pólipos nasales y otros síntomas alérgicos. Enfermedad coronaria isquémica en pacientes con angina de pecho o antecedentes de infarto de miocardio. Enfermedades cerebrovasculares en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o episodios de accidentes isquémicos transitorios. Alteraciones de la hematopoyesis de origen desconocido. Enfermedades sanguíneas, leucopenia, anemia marcada. Estados de excitación aumentada, trastornos del sueño, epilepsia. Enfermedades de las arterias periféricas. Hiperbilirrubinemia congénita. Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Alcoholismo. Tratamiento del dolor postoperatorio tras derivación aortocoronaria (o uso de circulación extracorpórea).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Diclofenaco.

Litio, digoxina. El medicamento puede aumentar las concentraciones plasmáticas de litio y digoxina. Se recomienda el monitoreo de los niveles de litio y digoxina en plasma.

Diuréticos y medicamentos antihipertensivos. El medicamento, al igual que otros AINE, al administrarse concomitantemente con diuréticos o medicamentos antihipertensivos, por ejemplo betabloqueadores, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), puede reducir su efecto antihipertensivo mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. Por lo tanto, la combinación de estos medicamentos debe administrarse con precaución, y se debe controlar periódicamente la presión arterial en los pacientes (especialmente ancianos). Los pacientes deben ingerir suficiente agua, y se debe controlar periódicamente la función renal, especialmente durante el uso de diuréticos e inhibidores de la ECA, debido al mayor riesgo de nefrotoxicidad.

Medicamentos que causan hiperkalemia. La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim puede provocar un aumento del nivel de potasio en suero, por lo que se debe controlar el nivel de potasio en suero en pacientes que toman estos medicamentos simultáneamente.

Anticoagulantes y medicamentos antiplaquetarios. La administración concomitante del medicamento con anticoagulantes, especialmente warfarina y otros cumarínicos, y medicamentos antiplaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia. Aunque los estudios clínicos no indican un efecto del diclofenaco sobre la actividad de los anticoagulantes, existen datos sobre el aumento del riesgo de hemorragia en pacientes que toman simultáneamente diclofenaco y anticoagulantes. Para asegurarse de que la dosis de anticoagulantes no requiere ajuste, se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes. Como otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, el diclofenaco en dosis altas puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria.

Otros AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, y corticosteroides. La administración concomitante del medicamento con otros AINE o corticosteroides aumenta el riesgo de hemorragia o úlceras gastrointestinales. Se debe evitar la administración simultánea de dos o más AINE.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La administración concomitante de AINE sistémicos y ISRS aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Medicamentos antidiabéticos. El diclofenaco no alteró el efecto terapéutico de los medicamentos antihipoglucemiantes orales cuando se administró conjuntamente. Sin embargo, hay informes aislados sobre el desarrollo tanto de hipoglucemia como de hiperglucemia en tales casos, lo que requirió ajuste de la dosis de los medicamentos hipoglucemiantes durante el tratamiento con el medicamento. Por lo tanto, durante la terapia con el medicamento se debe controlar el nivel de glucosa en sangre.

También hay informes aislados de casos de acidosis metabólica con la administración concomitante de diclofenaco, especialmente en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal.

Metotrexato. El diclofenaco puede inhibir la depuración del metotrexato en los túbulos renales, lo que conduce a un aumento de los niveles de metotrexato. Se debe tener precaución al administrar AINE, incluyendo diclofenaco, menos de 24 horas antes o después de la administración de metotrexato, ya que en tales casos puede aumentar la concentración de metotrexato en sangre y potenciarse su acción tóxica. Se han registrado casos de toxicidad grave cuando el intervalo entre la administración de metotrexato y AINE, incluyendo diclofenaco, fue de menos de 24 horas. Esta interacción está mediada por la acumulación de metotrexato debido a la alteración de la excreción renal en presencia de AINE.

Ciclosporina. El efecto de los AINE sobre la síntesis de prostaglandinas en los riñones puede potenciar la nefrotoxicidad de la ciclosporina; por lo tanto, el medicamento debe administrarse en dosis más bajas que cuando se administra a pacientes que reciben ciclosporina.

Tacrolimus. Al administrar AINE con tacrolimus aumenta el riesgo de nefrotoxicidad, lo que puede estar mediado por los efectos antiprostaglandínicos renales de los AINE y del inhibidor de calcineurina.

Antibacterianos – derivados de quinolonas. Puede desarrollarse convulsiones en pacientes que toman simultáneamente derivados de quinolonas y AINE. Esto puede ocurrir tanto en pacientes con epilepsia o antecedentes de convulsiones como en aquellos sin ellos. Por lo tanto, se debe tener precaución al decidir sobre la administración de quinolonas a pacientes que ya reciben AINE.

Colestipol y colestiramina. La administración concomitante del medicamento con colestipol o colestiramina reduce la absorción de diclofenaco aproximadamente en un 30 % y 60 %, respectivamente. Por lo tanto, se recomienda administrar diclofenaco al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de colestipol/colestiramina.

Glucósidos cardíacos. La administración concomitante de glucósidos cardíacos y AINE puede agravar la insuficiencia cardíaca, disminuir la velocidad de filtración glomerular (VFG) y aumentar los niveles de glucósidos en plasma.

Mifepristona. Los AINE no deben administrarse durante 8-12 días después de la administración de mifepristona, ya que los AINE pueden reducir el efecto de la mifepristona.

Inhibidores de CYP2C9. Se requiere precaución al administrar conjuntamente diclofenaco con inhibidores de CYP2C9 (por ejemplo, voriconazol). Esto puede provocar un aumento significativo de las concentraciones máximas en plasma y potenciar el efecto del diclofenaco.

Inductores de CYP2C9. Se requiere precaución al administrar conjuntamente diclofenaco con inductores de CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina). Esto puede provocar una reducción significativa de la concentración en plasma y debilitar el efecto del diclofenaco.

Paracetamol.

La velocidad de absorción del paracetamol puede aumentar con la administración de metoclopramida y domperidona, y disminuir con la administración de colestiramina. El efecto anticoagulante de la warfarina y otros cumarínicos puede potenciarse con la administración diaria prolongada de paracetamol, aumentando el riesgo de hemorragia. El uso ocasional no tiene un efecto significativo.

Los barbitúricos reducen el efecto antipirético del paracetamol.

La administración concomitante de paracetamol con cloranfenicol aumenta la concentración de este último en plasma.

Los medicamentos anticonvulsivantes (incluyendo fenitoína, barbitúricos, carbamazepina), que estimulan la actividad de las enzimas microsomales hepáticas, pueden potenciar el efecto tóxico del paracetamol sobre el hígado debido al aumento en la transformación del fármaco en metabolitos hepatotóxicos. Al administrar paracetamol junto con agentes hepatotóxicos, aumenta el efecto tóxico de los medicamentos sobre el hígado.

No administrar simultáneamente con alcohol.

Características de uso.

Advertencias generales sobre el uso de AINEs sistémicos

Las úlceras gastrointestinales, hemorragias o perforaciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con AINEs, independientemente de la selectividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), incluso en ausencia de síntomas premonitorios. Para minimizar este riesgo, así como el riesgo de otras reacciones adversas, el tratamiento debe iniciarse con la dosis eficaz más baja y administrarse durante el período más corto posible.

Se debe evitar la administración concomitante de Bol-Ranu® con AINEs sistémicos, como inhibidores selectivos de la COX-2, debido a la falta de evidencia de un efecto sinérgico y al riesgo de efectos adversos aditivos. Existe un mayor riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares y cerebrovasculares con el uso de ciertos inhibidores selectivos de la COX-2. No se sabe si este riesgo depende directamente de la selectividad COX-1/COX-2 de cada AINE. Actualmente no hay datos disponibles sobre el tratamiento prolongado con la dosis máxima de diclofenaco, por lo que debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del uso de diclofenaco en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca confirmada clínicamente, trastornos cerebrovasculares, enfermedades oclusivas de las arterias periféricas o factores de riesgo significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo). El diclofenaco debe prescribirse a pacientes con factores de riesgo cardiovascular significativos solo tras una evaluación clínica cuidadosa. Dado que los riesgos cardiovasculares del diclofenaco pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, debe usarse durante el período más corto posible y en la dosis eficaz más baja. Debe revisarse periódicamente la respuesta al tratamiento y la necesidad del paciente de continuar con diclofenaco para aliviar los síntomas.

No usar simultáneamente con otros medicamentos que contengan diclofenaco.

Este medicamento contiene paracetamol, por lo que no debe usarse junto con otros medicamentos que contengan paracetamol y que se usen, por ejemplo, para reducir la fiebre, tratar el dolor, los síntomas de gripe y resfriado o el insomnio. La administración concomitante con otros medicamentos que contengan paracetamol puede provocar sobredosis. La sobredosis de paracetamol puede causar insuficiencia hepática, que puede requerir trasplante de hígado o provocar la muerte.

Las consecuencias suelen ser más graves en pacientes de edad avanzada.

Si los pacientes presentan hemorragia gastrointestinal o úlceras, debe suspenderse el uso del medicamento Bol-Ranu®.

Se han notificado casos de disfunción hepática/insuficiencia hepática en pacientes con niveles reducidos de glutatión, por ejemplo, en casos de agotamiento severo, anorexia, bajo índice de masa corporal, alcoholismo crónico o sepsis.

En pacientes con niveles reducidos de glutatión, el uso de paracetamol aumenta el riesgo de acidosis metabólica. Los síntomas de acidosis metabólica incluyen respiración profunda, acelerada o dificultosa, náuseas, vómitos y pérdida de apetito. Debe buscarse atención médica inmediatamente si aparecen estos síntomas. Si los síntomas no desaparecen, debe consultarse al médico.

Antes de usar el medicamento, debe consultarse al médico si el paciente está tomando warfarina u otros medicamentos con efecto anticoagulante.

Los pacientes que toman analgésicos diariamente para artritis leve deben consultar a su médico.

Debe tenerse precaución al usarlo en pacientes mayores de 65 años. En particular, se recomienda usar la dosis eficaz más baja en pacientes ancianos debilitados o con bajo peso corporal.

Antecedentes de asma bronquial

En pacientes con asma bronquial, rinitis alérgica estacional, edema de la mucosa nasal (es decir, pólipos nasales), enfermedades obstructivas crónicas pulmonares o infecciones respiratorias crónicas (especialmente asociadas con síntomas alérgicos similares a la rinitis), con mayor frecuencia ocurren reacciones a los AINEs, como empeoramiento del asma (llamada asma inducida por analgésicos o intolerancia a analgésicos), edema de Quincke o urticaria. Por ello, se recomiendan medidas preventivas especiales para estos pacientes (preparación para atención de emergencia). Esto también se aplica a pacientes con reacciones alérgicas a otras sustancias (por ejemplo, erupciones cutáneas, picazón o urticaria).

Efecto sobre el tracto digestivo

Como con otros AINEs, selectivos o no para COX-2, incluyendo el diclofenaco, se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal (vómitos con sangre, melena), formación de úlceras o perforación, que pueden ser mortales y ocurrir en cualquier momento del tratamiento, con o sin síntomas premonitorios o antecedentes de trastornos gastrointestinales graves. Estos eventos suelen tener consecuencias más graves en pacientes de edad avanzada. Si los pacientes que reciben diclofenaco presentan hemorragia gastrointestinal o formación de úlceras, debe suspenderse el uso del medicamento.

Como con otros AINEs, incluyendo preparaciones de diclofenaco, es obligatorio el monitoreo médico y especial precaución en pacientes con síntomas que indiquen trastornos digestivos (TD) o con antecedentes de úlcera gástrica o intestinal, hemorragia o perforación. El riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con la dosis y también es mayor en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente con complicaciones como hemorragia o perforación. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor frecuencia de reacciones adversas al uso de AINEs, especialmente hemorragia gastrointestinal y perforación, que pueden ser mortales. Para reducir el riesgo de este efecto tóxico sobre el tracto digestivo, el tratamiento debe iniciarse y mantenerse con la dosis eficaz más baja. Para estos pacientes, así como para aquellos que requieren tratamiento concomitante con medicamentos que contienen dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS/aspirina) u otros medicamentos que aumentan el riesgo de efectos adversos gastrointestinales, debe considerarse la conveniencia de una terapia combinada con agentes protectores (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones o misoprostol). Los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, especialmente ancianos, deben informar sobre cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente hemorragia gastrointestinal). También se requiere precaución en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que aumentan el riesgo de úlcera o hemorragia, como corticosteroides sistémicos, anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antitrombóticos (por ejemplo, AAS) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Efecto sobre el hígado

Debe tenerse en cuenta que en pacientes con enfermedades hepáticas aumenta el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol. Antes de usar el medicamento, debe consultarse al médico.

Se requiere un monitoreo médico cuidadoso cuando el medicamento se administra a pacientes con disfunción hepática, ya que su estado puede empeorar.

Como con otros AINEs, incluyendo el diclofenaco, puede aumentar el nivel de una o más enzimas hepáticas. Los niveles elevados de enzimas generalmente regresan a la normalidad tras suspender el medicamento.

Durante el tratamiento prolongado, se recomienda monitorear la función hepática y los niveles de enzimas hepáticas como medida preventiva. Si la disfunción hepática persiste o empeora, si los síntomas clínicos pueden relacionarse con enfermedades hepáticas progresivas o si se presentan otros signos (por ejemplo, eosinofilia, erupciones cutáneas), debe suspenderse el uso del medicamento.

La evolución de enfermedades como hepatitis puede ocurrir sin síntomas prodrómicos. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con porfiria hepática, debido al riesgo de provocar un ataque.

Efecto sobre los riñones

En caso de enfermedad renal, debe consultarse al médico antes de usar el medicamento.

Los efectos renales de los AINEs, incluyendo el diclofenaco, con frecuencia (1-10 %) incluyen retención de líquidos con edema y/o hipertensión arterial. Por ello, el diclofenaco debe usarse con precaución en pacientes con disfunción cardíaca y otros estados que causen retención de líquidos, especialmente en pacientes con disfunción cardíaca o renal, antecedentes de hipertensión arterial, pacientes ancianos, pacientes que reciben terapia concomitante con diuréticos, inhibidores de la ECA o medicamentos que afectan significativamente la función renal, pacientes con alto riesgo de hipovolemia y pacientes con reducción significativa del volumen extracelular por cualquier causa, por ejemplo, antes o después de cirugía mayor. En tales casos, se recomienda el monitoreo de la función renal. La suspensión del tratamiento generalmente restaura el estado previo al tratamiento.

Efecto sobre la piel

Debido al uso de AINEs, incluyendo el diclofenaco, se han notificado muy raramente reacciones graves en la piel, algunas de ellas mortales, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. El riesgo más alto de estas reacciones ocurre al inicio del tratamiento, y su desarrollo se observa en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. El medicamento debe suspenderse ante la primera aparición de erupción cutánea, úlceras en las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad. En casos raros, como con otros AINEs, pueden ocurrir reacciones alérgicas, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluso sin exposición previa al diclofenaco. Debido a sus propiedades farmacodinámicas, el medicamento, como otros AINEs, puede enmascarar los síntomas de infección.

Lupus eritematoso sistémico y enfermedades mixtas del tejido conectivo

En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedades mixtas del tejido conectivo, aumenta el riesgo de meningitis aséptica.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares

El tratamiento con Bol-Ranu® generalmente no se recomienda en pacientes con enfermedades cardiovasculares diagnosticadas (insuficiencia cardíaca, enfermedad isquémica cardíaca, enfermedad de las arterias periféricas) o hipertensión arterial no controlada.

Los medicamentos con diclofenaco pueden prescribirse a pacientes con factores de riesgo cardiovascular significativos (como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) solo tras una evaluación clínica cuidadosa y únicamente en dosis de hasta 100 mg/día durante un curso de tratamiento no superior a 4 semanas. Dado que los riesgos cardiovasculares del diclofenaco pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, debe usarse durante el período más corto posible y en la dosis eficaz más baja. Debe revisarse periódicamente la necesidad del paciente de usar diclofenaco para aliviar los síntomas y la respuesta al tratamiento, especialmente si el tratamiento dura más de 4 semanas.

Para pacientes con antecedentes de hipertensión arterial y/o insuficiencia cardíaca congestiva leve o moderada, es necesario realizar un monitoreo adecuado y proporcionar recomendaciones, ya que con el uso de AINEs, incluyendo el diclofenaco, se han registrado casos de retención de líquidos y edemas.

Bol-Ranu® debe usarse con precaución en pacientes que toman diuréticos concomitantes o inhibidores de la ECA, o que tienen riesgo elevado de hipovolemia.

Los datos disponibles indican que el uso de diclofenaco, especialmente en dosis altas (150 mg/día) y con tratamiento prolongado, aumenta ligeramente el riesgo de complicaciones trombóticas arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular).

Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de presentar en cualquier momento síntomas graves de naturaleza trombótica (dolor en el pecho, dificultad para respirar, debilidad, alteración del habla). En tal caso, debe buscarse atención médica inmediatamente.

Efecto sobre los parámetros hematológicos

Con el uso prolongado de este medicamento, como con otros AINEs, se recomienda realizar un hemograma completo. Como otros AINEs, el medicamento puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria. Debe observarse cuidadosamente a pacientes con trastornos de la hemostasia, diatesis hemorrágica o trastornos hematológicos.

El diclofenaco, componente del medicamento, puede afectar negativamente la fertilidad femenina, por lo que no se recomienda su uso en mujeres que intentan quedar embarazadas o que están siendo evaluadas por infertilidad.

Debe tenerse en cuenta que en pacientes con lesión hepática alcohólica no cirrótica aumenta el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol. El medicamento puede afectar los resultados de pruebas de laboratorio sobre el contenido de glucosa y ácido úrico en sangre.

No exceder las dosis indicadas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Si el medicamento se usa en una mujer que desea quedar embarazada, la dosis debe ser tan baja como sea posible y la duración del tratamiento tan corta como sea posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes que experimenten alteraciones visuales, mareo, vértigo, somnolencia u otros trastornos del sistema nervioso central durante el uso de Bol-Ranu® deben abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis y duración del tratamiento se determina individualmente para cada paciente por el médico, dependiendo de la edad del paciente, la naturaleza y evolución de la enfermedad, la tolerancia individual y la eficacia terapéutica del medicamento. El medicamento debe administrarse en las dosis más bajas eficaces durante el período más corto posible, considerando los objetivos terapéuticos en cada paciente individual.

Adultos y niños a partir de 14 años: 1 tableta 2–3 veces al día después de las comidas. El intervalo entre las tomas no debe ser inferior a 4 horas. Se recomienda tomar las tabletas sin masticar, con medio vaso de agua. No exceder la dosis recomendada.

La duración del tratamiento debe ser la mínima posible y no debe superar los 5–7 días. El período máximo de uso sin consulta médica es de 3 días.

La dosis diaria máxima del medicamento para adultos y niños a partir de 14 años es de 3 tabletas.

No tomar simultáneamente con otros medicamentos que contengan diclofenaco o paracetamol.

Niños.

El medicamento está contraindicado en niños menores de 14 años.

Sobredosis.

Diclofenaco.

No existe un cuadro clínico típico característico de la sobredosis de diclofenaco. La sobredosis puede provocar dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, hemorragia gastrointestinal, diarrea, mareo, desorientación, excitación, coma, somnolencia, zumbidos en los oídos y convulsiones. La insuficiencia renal aguda y el daño hepático son posibles en caso de intoxicación grave.

Tratamiento.

El tratamiento de la intoxicación aguda por AINEs, incluyendo el diclofenaco, consiste en terapia de soporte y sintomática. Esto incluye el manejo de manifestaciones como hipotensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, trastornos gastrointestinales y depresión respiratoria. Es poco probable que medidas terapéuticas específicas como diuresis forzada, diálisis o hemoperfusión sean eficaces para eliminar los AINEs, incluyendo el diclofenaco, ya que los principios activos de estos medicamentos se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas y están sujetos a un intenso metabolismo. Tras la ingestión de dosis potencialmente tóxicas, puede administrarse carbón activado; tras la ingestión de dosis potencialmente letales, se puede realizar desintoxicación gástrica (por ejemplo, inducción de vómitos, lavado gástrico).

Paracetamol.

La sobredosis de paracetamol puede provocar insuficiencia hepática, que puede requerir trasplante de hígado o causar muerte. Se ha observado pancreatitis aguda, generalmente asociada con alteración de la función hepática y hepatotoxicidad.

El daño hepático puede ocurrir en adultos que han ingerido 10 g o más de paracetamol, y en niños que han ingerido más de 150 mg/kg de peso corporal. En pacientes con factores de riesgo (uso prolongado de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, hipérico o de otros medicamentos que inducen enzimas hepáticas; abuso de alcohol; deficiencia del sistema glutatión, por ejemplo, mala nutrición, infección por VIH, ayuno, fibrosis quística, caquexia), la ingestión de 5 g o más de paracetamol puede provocar daño hepático.

En caso de sobredosis, se requiere atención médica inmediata. El tratamiento debe iniciarse de inmediato. Se debe trasladar al paciente al hospital, incluso si no hay síntomas iniciales de sobredosis.

Síntomas de sobredosis durante las primeras 24 horas: palidez, náuseas, vómitos, pérdida de apetito, dolor abdominal. La experiencia muestra que los síntomas de daño hepático pueden manifestarse entre las 12 y 48 horas tras la sobredosis y alcanzan su punto máximo generalmente a las 4–6 días. Pueden presentarse alteraciones del metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En casos graves, la insuficiencia hepática puede progresar a encefalopatía, hemorragias, hipoglucemia, coma y provocar muerte. La insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda puede manifestarse con fuerte dolor en la región lumbar, hematuria, proteinuria y puede desarrollarse incluso en ausencia de daño hepático grave. También se ha descrito arritmia cardíaca.

Con el uso prolongado del medicamento en dosis elevadas, pueden desarrollarse en el sistema hematopoyético: anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia. Con la ingestión de dosis elevadas pueden presentarse reacciones como: en el sistema nervioso central — mareo, excitación psicomotora y alteración de la orientación; en el sistema urinario — nefrotoxicidad (cólico renal, nefritis intersticial, necrosis capilar); en el sistema digestivo — hepatorrexis.

Tratamiento.

Los síntomas de sobredosis pueden limitarse a náuseas y vómitos o pueden no reflejar la gravedad de la sobredosis ni el riesgo de daño orgánico. Es necesaria atención médica inmediata en caso de sobredosis, incluso si no se observan síntomas. Si se confirma o se sospecha sobredosis, el paciente debe trasladarse al centro médico más cercano donde pueda recibir atención médica de emergencia y tratamiento especializado. Esto debe hacerse incluso si no hay síntomas, debido al riesgo de daño hepático retardado. Se debe considerar el tratamiento con carbón activado si la sobredosis de paracetamol se ha ingerido dentro de la primera hora. La concentración de paracetamol en plasma debe medirse a las 4 horas o más después de la ingestión (las concentraciones anteriores son poco fiables). El tratamiento con N-acetilcisteína puede administrarse hasta 24 horas después de la ingestión de paracetamol, pero el efecto protector máximo se obtiene cuando se administra dentro de las 8 horas posteriores a la ingestión. La eficacia del antídoto disminuye drásticamente después de este tiempo. Si es necesario, se debe administrar N-acetilcisteína por vía intravenosa según las recomendaciones vigentes de dosificación. En ausencia de vómitos, puede administrarse metionina por vía oral como alternativa adecuada en zonas remotas fuera del hospital.

Reacciones adversas.

Del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia, incluyendo anemia aplásica, anemia hemolítica (especialmente en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), sulfhemoglobinemia y metemoglobinemia (cianosis, disnea, dolor en el corazón), agranulocitosis, pancitopenia, equimosis o hemorragias.

De la piel y del tejido subcutáneo: erupciones cutáneas, eritema, lesiones en las mucosas, urticaria, erupciones en forma de ampollas, erupciones bullosas, eccema, eritema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), dermatitis exfoliativa, dermatitis alérgica, pérdida de cabello, reacciones de fotosensibilidad, púrpura, púrpura alérgica, prurito.

Alteraciones psiquiátricas: desorientación, depresión, pesadillas, irritabilidad, inquietud, sensación de miedo, trastornos psicóticos, confusión mental, excitación psicomotora.

De los órganos de la visión: alteraciones visuales, visión borrosa, diplopía, neuritis óptica.

De los órganos del oído y del laberinto: vértigo, zumbidos en los oídos, acúfenos, alteraciones auditivas.

Del sistema cardiocirculatorio: palpitaciones, taquicardia, disnea, dolor en el área del corazón, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, hipertensión arterial, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, vasculitis.

Del sistema respiratorio: asma bronquial (incluyendo dificultad respiratoria), broncoespasmo (especialmente en pacientes sensibles a la aspirina y otros AINE), dolor en el pecho, neumonitis.

Del tubo digestivo: náuseas, vómitos, diarrea (incluyendo diarrea hemorrágica), dispepsia, dolor abdominal, incluyendo dolor epigástrico, flatulencia, anorexia; gastritis, lesiones erosivo-ulcerosas del tracto digestivo, hemorragia gastrointestinal, vómitos con sangre, melena, úlceras gástricas e intestinales con o sin hemorragia o perforación, estenosis o perforación gastrointestinal (a veces fatales, especialmente en pacientes de edad avanzada), que pueden provocar peritonitis, colitis (incluyendo colitis hemorrágica, colitis isquémica y exacerbación de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), estreñimiento, estomatitis (incluyendo estomatitis ulcerosa), glossitis, alteraciones de la función del esófago, estenosis diafragmática del intestino, pancreatitis.

Del sistema urinario: retención de líquidos, edemas, hipertensión, insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, necrosis papilar renal.

Alteraciones generales: edema, debilidad generalizada, sudoración excesiva, hipoglucemia, hasta coma hipoglucémico.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: impotencia.

Alteraciones visuales.

Alteraciones visuales como trastornos visuales, empeoramiento de la visión y diplopía son efectos de clase de los AINE y, por lo general, son reversibles tras la suspensión del medicamento. El mecanismo más probable de las alteraciones visuales es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y otras sustancias afines, que alteran la regulación del flujo sanguíneo retiniano y favorecen el desarrollo de trastornos visuales. Si aparecen tales síntomas durante el tratamiento con diclofenaco, debe realizarse un examen oftalmológico para descartar otras causas posibles.

Duración del producto. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster, 1 blíster en envase de cartón (envase Nº 10);

10 comprimidos en blíster, 10 blísteres en envase de cartón (envase Nº 100 (10×10)).

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Vivimed Labs Ltd, India / Vivimed Labs Ltd, India.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

D-125 y 128, Fase-III, IDA, Jeedimetla, distrito Medchal-Malkajgiri - 500055, India /
D-125 & 128, Phase-III, IDA, Jeedimetla, Medchal-Malkajgiri District - 500055, India

Titular del registro.
JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED.