Azacitidina Accord

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZACITIDINA ACCORD (Azacitidine Accord)

Composición:

Principio activo: azacitidina;

1 frasco contiene azacitidina 150 mg;

Sustancia auxiliar: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Polvo para suspensión inyectable.

Principales características físico-químicas: polvo liofilizado blanco o masa en frasco de vidrio transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Análogos de pirimidina.

Código ATC L01B C07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Se cree que la azacitidina ejerce su efecto antineoplásico mediante múltiples mecanismos, incluyendo la citotoxicidad sobre células hematopoyéticas anormales en la médula ósea y la hipometilación del ADN. El efecto citotóxico de la azacitidina puede ser consecuencia de múltiples mecanismos, incluyendo la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, la incorporación en ARN y ADN y la activación de vías de daño del ADN. Las células no proliferantes son relativamente insensibles a la azacitidina. La incorporación de azacitidina en el ADN conduce a la inactivación de las ADN metiltransferasas, lo que provoca hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN de genes anormalmente metilados que participan en la regulación del ciclo celular normal, las vías de diferenciación y muerte celular, puede conducir a la reexpresión de genes y restauración de funciones supresoras del cáncer en células tumorales. No se ha establecido la importancia relativa de la hipometilación del ADN en comparación con la citotoxicidad u otra actividad de la azacitidina para lograr resultados clínicos.

Eficacia y seguridad clínicas

Población adulta (SMD, LMMC y LMA [20-30 % de blastas en médula ósea])

La eficacia y seguridad de la azacitidina se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, controlado, abierto, aleatorizado, comparativo de fase 3 con grupos paralelos (AZA PH GL 2003 CL 001) en pacientes adultos con: SMD de riesgo intermedio-2 y alto riesgo según el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS), anemia refractaria con exceso de blastas (AREB), anemia refractaria con exceso de blastas en transformación (AREB-T) y leucemia mielomonocítica crónica modificada (LMMC) según la clasificación franco-estadounidense-británica (FAB). Los pacientes con AREB-T (21-30 % de blastas) ahora se consideran pacientes con LMA según la clasificación actual de la OMS. Se comparó el régimen de azacitidina más la mejor terapia de apoyo (BSC) (n = 179) con regímenes convencionales de tratamiento (CCR). Los regímenes CCR incluían solo BSC (n = 105), citarabina en dosis bajas más BSC (n = 49) o quimioterapia de inducción estándar más BSC (n = 25). Los pacientes fueron previamente asignados por su médico a uno de los tres regímenes CCR antes de la aleatorización. Los pacientes recibieron este régimen previamente asignado si no fueron aleatorizados al grupo de azacitidina. Según los criterios de inclusión, los pacientes debían tener un estado funcional 0-2 según la clasificación del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG). Se excluyeron del estudio pacientes con SMD secundario. El punto final primario del estudio fue la supervivencia global. La azacitidina se administró por vía subcutánea en una dosis de 75 mg/m² diarios durante siete días, seguido de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días); la mediana del número de ciclos fue de 9 (rango = 1-39), y el promedio del número de ciclos fue de 10,2. En la población analizada por intención de tratar (ITT), la edad media fue de 69 años (rango de 38 a 88 años).

En el análisis de la población ITT con 358 pacientes (179 en el grupo de azacitidina y 179 en el grupo CCR), el tratamiento con azacitidina se asoció con una mediana de supervivencia de 24,46 meses frente a 15,02 meses en aquellos que recibieron tratamiento CCR; la diferencia fue de 9,4 meses, con un valor p logarítmico estratificado de p = 0,0001. El cociente de riesgo (CR) para el efecto del tratamiento fue de 0,58 (IC 95 %: 0,43, 0,77). Las tasas de supervivencia a dos años fueron del 50,8 % en los pacientes que recibieron azacitidina frente al 26,2 % en los pacientes que recibieron CCR (p < 0,0001).

Abreviaturas: AZA = azacitidina; CCR = regímenes convencionales de tratamiento; IC = intervalo de confianza; CR = cociente de riesgo.

Se observó un aumento de la supervivencia en el grupo de azacitidina de forma constante, independientemente del régimen de tratamiento CCR (solo BSC, dosis bajas de citarabina más BSC o quimioterapia de inducción estándar más BSC) utilizado en el grupo control.

Durante el análisis de subgrupos citogenéticos del IPSS, se observaron resultados similares respecto a la mediana de supervivencia global en todos los grupos (citogenética favorable, intermedia y desfavorable, incluyendo monosomía 7).

Durante el análisis de subgrupos por edad, se observó un aumento de la supervivencia global media en todos los grupos (< 65 años, ≥ 65 años y ≥ 75 años).

El tratamiento con azacitidina se asoció con un tiempo medio hasta el fallecimiento o transformación a LMA de 13,0 meses frente a 7,6 meses en aquellos que recibieron tratamiento CCR, lo que corresponde a una mejora de 5,4 meses con un valor p logarítmico estratificado de p = 0,0025.

El tratamiento con azacitidina también se asoció con una reducción de la citopenia y sus síntomas relacionados. El tratamiento con azacitidina condujo a una disminución de la necesidad de transfusiones de eritrocitos (glóbulos rojos) y plaquetas. Entre los pacientes del grupo de azacitidina dependientes de transfusiones de eritrocitos al inicio, el 45,0 % dejaron de depender de transfusiones de eritrocitos durante el período de tratamiento, en comparación con el 11,4 % de los pacientes en los grupos combinados de tratamiento CCR (diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0001) del 33,6 % (IC 95 %: 22,4, 44,6). En los pacientes dependientes de transfusiones de eritrocitos al inicio y que lograron independencia, la duración media del período de independencia de transfusiones de eritrocitos fue de 13 meses en el grupo de azacitidina.

La respuesta al tratamiento fue evaluada por el investigador o por un Comité Independiente de Revisión (IRC). La respuesta global (remisión completa [RC] + remisión parcial [RP]), determinada por el investigador, fue del 29 % en el grupo de azacitidina y del 12 % en el grupo combinado de tratamiento CCR (p = 0,0001). La respuesta global (RC + RP), determinada por el comité IRC en el estudio AZA PH GL 2003 CL 001, fue del 7 % (12/179) en el grupo de azacitidina frente al 1 % (2/179) en el grupo combinado de tratamiento CCR (p = 0,0113). Las diferencias entre las evaluaciones de respuesta del comité IRC y los investigadores fueron consecuencia de los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG), que exigían mejoría en los parámetros de sangre periférica y mantenimiento de estas mejorías durante al menos 56 días. La ventaja en supervivencia también se demostró en pacientes que no alcanzaron respuesta completa/parcial tras el tratamiento con azacitidina. La mejora hematológica (importante o leve), definida por el IRC, se logró en el 49 % de los pacientes que recibieron azacitidina frente al 29 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado CCR (p < 0,0001).

En pacientes con una o más anomalías citogenéticas al inicio, el porcentaje de pacientes con respuesta citogenética significativa fue similar en los grupos de azacitidina y tratamiento combinado CCR.

La respuesta citogenética leve fue estadísticamente significativa (p = 0,0015) más alta en el grupo de azacitidina (34 %) en comparación con el grupo de tratamiento combinado CCR (10 %).

Población adulta de 65 años o más con LMA con > 30 % de blastas en médula ósea

Los resultados que se indican a continuación corresponden a la población analizada por intención de tratar, estudiada en el ensayo AZA-AML-001 (indicaciones aprobadas en la sección «Posología y forma de administración»).

La eficacia y seguridad de la azacitidina se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, controlado, abierto, de fase 3 con grupos paralelos, con pacientes de 65 años o más con LMA de novo o secundaria con > 30 % de blastas en médula ósea según la clasificación de la OMS, que no cumplían los criterios para tratamiento con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCSH). Se comparó azacitidina más BSC (n = 241) con un régimen CCR. El régimen CCR incluyó solo BSC (n = 45), dosis bajas de citarabina más BSC (n = 158) o quimioterapia intensiva estándar con citarabina y antraciclina más BSC (n = 44). Los pacientes fueron previamente asignados por su médico a uno de los tres regímenes de tratamiento CCR antes de la aleatorización. Los pacientes recibieron el régimen previamente seleccionado si no fueron aleatorizados al grupo de azacitidina. Como parte de los criterios de inclusión, los pacientes debían tener un estado funcional 0-2 según la escala ECOG y anomalías citogenéticas de riesgo intermedio o bajo. El punto final primario del estudio fue la supervivencia global.

La azacitidina se administró por vía subcutánea en una dosis de 75 mg/m²/día durante 7 días, seguido de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días), con una mediana de 6 ciclos de tratamiento (rango: de 1 a 28): pacientes que recibieron solo BSC, con una mediana de 3 ciclos (rango: de 1 a 20); pacientes que recibieron dosis bajas de citarabina, con una mediana de 4 ciclos (rango: de 1 a 25), y pacientes que recibieron quimioterapia intensiva estándar, con una mediana de 2 ciclos (rango: de 1 a 3, ciclo de inducción más 1 o 2 ciclos de consolidación).

Los parámetros basales individuales fueron comparables entre los grupos de azacitidina y CCR. La mediana de edad de los participantes fue de 75,0 años (rango: de 64 a 91 años), el 75,2 % eran de raza caucásica y el 59,0 % eran hombres. Al inicio, el 60,7 % se clasificaron como pacientes con LMA no especificada, el 32,4 % como pacientes con LMA con alteraciones relacionadas con displasia mieloide, el 4,1 % tenían neoplasias mieloides relacionadas con terapia y el 2,9 % tenían LMA con anomalías genéticas recurrentes según la clasificación de la OMS.

En el análisis de la población ITT con 488 pacientes (241 del grupo de azacitidina y 247 del grupo CCR), el tratamiento con azacitidina se asoció con una mediana de supervivencia de 10,4 meses frente a 6,5 meses en aquellos que recibieron tratamiento CCR — la diferencia fue de 3,8 meses, con un valor p logarítmico estratificado de p = 0,1009 (bilateral). El cociente de riesgo para el efecto del tratamiento fue de 0,85 (IC 95 % = 0,69, 1,03). La supervivencia a un año fue del 46,5 % en los pacientes que recibieron azacitidina frente al 34,3 % en los pacientes que recibieron el régimen CCR.

Abreviaturas: CCR = regímenes convencionales de tratamiento; IC = intervalo de confianza; CR = cociente de riesgo.

Según el modelo de riesgos proporcionales de Cox, ajustado por factores pronósticos basales previamente definidos, se determinó un CR para azacitidina frente al régimen CCR de 0,80 (IC 95 % = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

Además, aunque el estudio no tuvo potencia para demostrar una diferencia estadísticamente significativa al comparar azacitidina con los regímenes previamente seleccionados de CCR, la supervivencia de los pacientes que recibieron azacitidina fue más larga en comparación con estas alternativas de tratamiento CCR (solo BSC, dosis bajas de citarabina más BSC) y fue similar a la de quimioterapia intensiva estándar más BSC.

En todos los subgrupos previamente definidos — edad [(< 75 años y ≥ 75 años), sexo, raza, estado funcional ECOG (0, o 1 y 2), riesgo citogenético basal (intermedio y bajo), región geográfica, clasificación OMS de LMA (incluyendo LMA con alteraciones relacionadas con displasia mieloide), recuento basal de leucocitos (≤ 5 x 10⁹/l y > 5 x 10⁹/l), recuento basal de blastas en médula ósea (≤ 50 % y > 50 %) y antecedentes previos de enfermedad de SMD) — se observó una tendencia favorable para la OS a favor de azacitidina. En varios subgrupos previamente definidos, el CR de OS alcanzó significación estadística, incluyendo pacientes con riesgo citogenético bajo, pacientes con LMA con alteraciones relacionadas con displasia mieloide, pacientes menores de 75 años, pacientes de sexo femenino y pacientes de raza caucásica.

Las respuestas hematológicas y citogenéticas se evaluaron por el investigador y un comité experto institucional (IRC) en comparación con resultados similares. La frecuencia global de respuesta (remisión completa [RC] + remisión completa con recuperación hematológica incompleta [RCi]), según determinó el IRC, fue del 27,8 % en el grupo de azacitidina y del 25,1 % en el grupo de tratamiento combinado CCR (p = 0,5384). En los pacientes que alcanzaron RC o RCi, la duración media de la remisión fue de 10,4 meses (IC 95 % = 7,2, 15,2) en los pacientes que recibieron azacitidina y de 12,3 meses (IC 95 % = 9,0, 17,0) en los pacientes que recibieron CCR. También se demostró una mejora en la supervivencia en pacientes que no alcanzaron respuesta completa con azacitidina en comparación con el régimen CCR.

El tratamiento con azacitidina mejoró los parámetros de sangre periférica y condujo a una reducción de la necesidad de transfusiones de eritrocitos y plaquetas. Un paciente se consideraba dependiente de transfusiones de eritrocitos o plaquetas al inicio si había recibido una o más transfusiones de eritrocitos o plaquetas durante los 56 días (8 semanas) previos al inicio o a la aleatorización, respectivamente. Un paciente se consideraba independiente de transfusiones de eritrocitos o plaquetas durante el período de tratamiento si no recibió transfusiones de eritrocitos o plaquetas durante cualquier período consecutivo de 56 días durante el período de informe, respectivamente.

Entre los pacientes del grupo de azacitidina dependientes de transfusiones de eritrocitos al inicio, el 38,5 % (IC 95 % = 31,1, 46,2) de estos pacientes dejaron de depender de transfusiones de eritrocitos durante el período de tratamiento, en comparación con el 27,6 % (IC 95 % = 20,9, 35,1) de los pacientes en los grupos combinados de tratamiento CCR. En los pacientes dependientes de transfusiones de eritrocitos al inicio y que lograron independencia de transfusiones de sangre durante el tratamiento, la duración media de independencia de transfusiones de eritrocitos fue de 13,9 meses en el grupo de azacitidina; en el grupo CCR no se alcanzó tal independencia.

Entre los pacientes del grupo de azacitidina dependientes de transfusiones de plaquetas al inicio, el 40,6 % (IC 95 % = 30,9, 50,8) de los pacientes dejaron de depender de transfusiones de plaquetas durante el período de tratamiento, en comparación con el 29,3 % (IC 95 % = 19,7, 40,4) de los pacientes en los grupos combinados de tratamiento CCR. En los pacientes dependientes de transfusiones de plaquetas al inicio y que lograron independencia de transfusiones de sangre tras el tratamiento, la duración media de independencia de transfusiones de plaquetas fue de 10,8 meses en el grupo de azacitidina y de 19,2 meses en el grupo CCR.

La calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) se evaluó mediante el Cuestionario Básico de Calidad de Vida del Grupo Europeo de Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30). Los datos de HRQoL pueden analizarse para un subgrupo de la población total estudiada. A pesar de las limitaciones en el análisis, los datos obtenidos indican que los pacientes no experimentan un deterioro significativo en la calidad de vida durante el tratamiento con azacitidina.

Niños

El estudio AZA-JMML-001 fue un estudio internacional, multicéntrico, abierto, de fase 2, para evaluar la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y actividad de la azacitidina antes del TCSH en pacientes pediátricos con SMD progresivo recién diagnosticado o LMMC juvenil. El objetivo principal del estudio clínico fue evaluar el impacto de la azacitidina en la tasa de respuesta al tratamiento en el ciclo 3, día 28.

Los pacientes (con SMD: n = 10; con LMMC: n = 18, de 3 meses a 15 años; 71 % hombres) recibieron tratamiento intravenoso con azacitidina a una dosis de 75 mg/m² diarios del día 1 al 7 de un ciclo de 28 días durante un mínimo de tres ciclos y un máximo de seis ciclos.

La inclusión de pacientes con SMD en el grupo estudiado se interrumpió tras reclutar a 10 pacientes con SMD debido a la eficacia insuficiente del tratamiento: no se registraron respuestas confirmadas en estos 10 pacientes.

Al grupo de estudio de LMMC juvenil se incluyeron 18 pacientes (13 con mutaciones somáticas PTPN11, 3 con mutaciones NRAS, 1 con mutación KRAS y 1 con diagnóstico clínico de neurofibromatosis tipo 1 [NF-1]). Dieciséis pacientes completaron tres ciclos de terapia, y cinco de ellos completaron seis ciclos. En total, 11 pacientes con LMMC juvenil tuvieron respuesta clínica en el ciclo 3, día 28; de estos 11 participantes en el estudio, 9 (50 %) tuvieron respuesta clínica confirmada (3 participantes con RCc y 6 participantes con RPc). En la cohorte de pacientes con LMMC juvenil que recibieron azacitidina, 7 (43,8 %) pacientes tuvieron respuesta sostenida desde el punto de vista del nivel de plaquetas (recuento ≥ 100 x 10⁹/l), y 7 (43,8 %) pacientes requirieron transfusiones de sangre durante el TCSH. Diecisiete de 18 pacientes pasaron al procedimiento de TCSH.

Debido al diseño del estudio (pequeño número de pacientes y diversos factores que dificultan el análisis), no es posible concluir, basándose en este estudio clínico, si el uso de azacitidina antes del procedimiento de TCSH mejora los resultados de supervivencia en pacientes con LMMC juvenil.

El estudio AZA-AML-004 fue un estudio abierto, multicéntrico, de fase 2, para evaluar la seguridad, farmacodinámica y eficacia de la azacitidina en comparación con la ausencia de tratamiento antineoplásico en niños y adultos jóvenes con LMA en recaída molecular tras la RC1.

Siete pacientes (mediana de edad 6,7 años [rango de 2 a 12 años]; 71,4 % hombres) recibieron administración intravenosa de azacitidina a una dosis de 100 mg/m² diarios del día 1 al 7 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 3 ciclos.

Cinco pacientes, según evaluación, mostraron signos de enfermedad mínima residual (EMR) al día 84, de los cuales 4 pacientes alcanzaron estabilidad molecular (n = 3) o mejora molecular (n = 1), y un paciente tuvo recaída clínica. Seis de los siete pacientes (90 % [IC 95 % = 0,4, 1,0]) que recibieron azacitidina pasaron al TCSH.

Debido al pequeño tamaño de la muestra, no es posible establecer la eficacia de la azacitidina en niños con LMA. La información sobre seguridad se proporciona en la sección «Reacciones adversas».

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración subcutánea de una dosis única de 75 mg/m², la azacitidina se absorbió rápidamente, alcanzando una concentración máxima en plasma de 750 ± 403 ng/ml, observada a las 0,5 horas tras la administración de la dosis (primera toma de muestra).

La biodisponibilidad absoluta de la azacitidina tras la administración subcutánea en comparación con la administración intravenosa (dosis única de 75 mg/m²) fue aproximadamente del 89 %, basado en el valor del área bajo la curva farmacocinética (AUC).

El área bajo la curva y la concentración máxima en plasma (Cmax) tras la administración subcutánea de azacitidina fueron aproximadamente proporcionales en el rango de dosis de 25 a 100 mg/m².

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución fue de 76 ± 26 l, y el aclaramiento sistémico fue de 147 ± 47 l/h.

Biotransformación

Según datos obtenidos in vitro, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por isoenzimas del citocromo P450 (CYP), UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (SULT) y glutatión-S-transferasas (GST).

La azacitidina sufre hidrólisis espontánea y desaminación mediada por citidina desaminasa. En fracciones S9 de hígado humano, la formación de metabolitos no dependió del dinucleótido de nicotinamida adenina reducido (NADPH), lo que indica que el metabolismo de la azacitidina no está mediado por isoenzimas del citocromo P450. Los datos del estudio in vitro de azacitidina en hepatocitos humanos cultivados indican que, en concentraciones de 1,0 μM a 100 μM (es decir, aproximadamente 30 veces más altas que las concentraciones clínicamente alcanzables), la azacitidina no induce CYP 1A2, 2C19 o 3A4 ni 3A5. En estudios de evaluación de inhibición de varias isoenzimas P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), la azacitidina a dosis de hasta 100 μM no causó inhibición. Por lo tanto, es poco probable que la inducción o inhibición de la enzima CYP por azacitidina en concentraciones clínicamente alcanzables en plasma sea relevante.

Eliminación

La azacitidina se elimina rápidamente del plasma con una semivida media (t1/2) media de 41 ± 8 minutos tras la administración subcutánea. Tras la administración subcutánea de 75 mg/m² de azacitidina una vez al día durante siete días, no se produce acumulación. La excreción urinaria es la vía principal de eliminación de la azacitidina y/o sus metabolitos. Tras la administración intravenosa y subcutánea de azacitidina marcada con 14C, el 85 % y el 50 % de la sustancia marcada administrada se detectó en la orina, respectivamente, mientras que < 1 % se detectó en las heces.

Poblaciones especiales

El impacto de la insuficiencia hepática (ver sección «Posología y forma de administración»), sexo, edad o ascendencia racial sobre la farmacocinética de la azacitidina no se ha estudiado oficialmente.

Niños

En el estudio AZA-JMML-001, el análisis farmacocinético se realizó en 10 pacientes con SMD y 18 niños con LMMC juvenil en el día 7 del ciclo 1 (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La mediana de edad (rango) de los pacientes con SMD fue de 13,3 (1,9-15) años, y la de los pacientes con LMMC juvenil fue de 2,1 (0,2-6,9) años.

Tras la administración intravenosa de una dosis de 75 mg/m², la azacitidina alcanzó rápidamente la Cmax en 0,083 horas tanto en las poblaciones de SMD como de LMMC juvenil. El valor medio geométrico de Cmax fue de 1797,5 y 1066,3 ng/ml, y el valor medio geométrico de AUC0-∞ fue de 606,9 y 240,2 ng*h/ml para pacientes con SMD y LMMC juvenil, respectivamente. El volumen medio geométrico de distribución en pacientes con SMD y LMMC juvenil fue de 103,9 y 61,1 l, respectivamente. Se encontró que la exposición total a la azacitidina en plasma fue más alta en pacientes con SMD; sin embargo, se observó una variabilidad moderada o alta entre pacientes tanto para los parámetros AUC como para Cmax.

El valor medio geométrico del período de semivida t1/2 fue de 0,4 y 0,3 horas, y el valor medio geométrico del aclaramiento fue de 166,4 y 148,3 l/h para SMD y LMMC juvenil, respectivamente.

Los datos farmacocinéticos del estudio AZA-JMML-001 se combinaron y compararon con los datos farmacocinéticos de seis pacientes adultos con SMD que recibieron 75 mg/m² de azacitidina intravenosa en el estudio AZA-2002-BA-002. Los valores medios de Cmax y AUC0-t de azacitidina fueron similares en pacientes adultos y niños tras la administración intravenosa (2750 ng/ml frente a 2841 ng/ml y 1025 ng*h/ml frente a 882,1 ng*h/ml, respectivamente).

En el estudio AZA-AML-004, el análisis farmacocinético se realizó en 6 de los 7 pacientes pediátricos, que tuvieron al menos una concentración farmacocinética medida tras la administración de la dosis del fármaco (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La mediana (rango) de edad de los pacientes con LMA fue de 6,7 (2-12) años.

Tras la administración de múltiples dosis del fármaco a 100 mg/m², las medias geométricas de los parámetros Cmax y AUC0-t en el día 7 del ciclo 1 fueron de 1557 ng/ml y 899,6 ng*h/ml, respectivamente, con alta variabilidad interindividual (coeficiente de variación [CV] del 201,6 % y 87,8 %, respectivamente). La azacitidina alcanzó rápidamente el nivel de Cmax con una mediana de tiempo de 0,090 horas tras la administración intravenosa y disminuyó con un valor medio geométrico del período de semivida t1/2 de 0,380 horas. Las medias geométricas del aclaramiento y volumen de distribución fueron de 127,2 l/h y 70,2 l, respectivamente.

La exposición farmacocinética (azacitidina) observada en niños con LMA en recaída molecular tras la RC1 fue comparable con la exposición obtenida a partir de datos combinados de 10 niños con SMD y 18 niños con LMMC juvenil, y también comparable con la exposición de azacitidina en adultos con SMD.

Alteración de la función renal

La alteración de la función renal no tiene un impacto sustancial en la exposición farmacocinética de la azacitidina tras una o múltiples administraciones subcutáneas. Tras la administración subcutánea de una dosis única de 75 mg/m², los valores medios de exposición (AUC y Cmax) en pacientes con alteración renal leve, moderada y grave aumentaron en un 11-21 %, 15-27 % y 41-66 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Sin embargo, la exposición se mantuvo dentro del mismo rango general de exposición observado en personas con función renal normal. La azacitidina puede administrarse a pacientes con alteración de la función renal sin ajuste de la dosis inicial, siempre que estos pacientes sean vigilados por signos de toxicidad, ya que la azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal.

Farmacogenómica

No se ha estudiado oficialmente el impacto de los polimorfismos conocidos de citidina desaminasa sobre el metabolismo de la azacitidina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Azacitidina Accord está indicado para el tratamiento de pacientes adultos para los que no es adecuado el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), con las siguientes enfermedades:

• Síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo intermedio-2 y alto según el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS),
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMC) con 10-29 % de blastos en médula ósea sin trastorno mieloproliferativo,
• Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20-30 % de blastos y displasia multilinaje, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
• LMA con > 30 % de blastos en médula ósea según la clasificación de la OMS.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Tumores malignos hepáticos en estadios avanzados (ver sección «Precauciones de uso»).

Lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales de seguridad.

Recomendaciones para una manipulación segura

Azacitidina Accord es un medicamento citotóxico; por tanto, como con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución durante la manipulación del medicamento y la preparación de suspensiones de azacitidina. Deben aplicarse procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de medicamentos antineoplásicos.

Si la azacitidina disuelta entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Si entra en contacto con membranas mucosas, debe lavarse cuidadosamente con agua.

Procedimiento de dilución

Azacitidina Accord debe diluirse con agua para inyección. La vida útil del medicamento diluido puede prolongarse mediante la dilución con agua para inyección enfriada (entre 2 °C y 8 °C). A continuación se proporciona información detallada sobre el almacenamiento del producto diluido.

Debe reunirse el siguiente material:

1. Frasco(s) de azacitidina; frasco(s) de agua para inyección; guantes quirúrgicos no estériles; toallitas con alcohol; jeringa(s) de inyección de 5 ml con aguja(s).
2. Debe extraerse con la jeringa el volumen adecuado de agua para inyección (ver tabla a continuación) y, obligatoriamente, eliminar el aire que haya entrado en la jeringa.

1. La aguja de la jeringa que contiene agua para inyección debe insertarse a través del tapón de goma del frasco de azacitidina, y a continuación se debe verter el agua para inyección en el frasco.
2. Tras retirar la jeringa y la aguja, el frasco debe agitarse enérgicamente hasta obtener una suspensión homogénea turbia. Tras la reconstitución, cada ml de suspensión contendrá 25 mg de azacitidina (100 mg/4 ml o 150 mg/6 ml). El medicamento reconstituido es una suspensión homogénea turbia, sin aglomerados. El medicamento debe desecharse si contiene partículas de gran tamaño o aglomerados. No filtre la suspensión tras la reconstitución, ya que esto podría provocar la eliminación del principio activo. Téngase en cuenta que algunos adaptadores, conos y sistemas cerrados pueden contener filtros; por lo tanto, dichos sistemas no deben utilizarse para la administración del medicamento tras la reconstitución.
3. Debe limpiarse el tapón de goma e insertarse una nueva jeringa con aguja en el frasco. A continuación, invierta el frasco boca abajo, asegurándose de que la punta de la aguja quede por debajo del nivel del líquido. Luego, tire suavemente del émbolo hacia atrás para extraer la cantidad de medicamento necesaria para la dosis adecuada, asegurándose de eliminar cualquier burbuja de aire presente en la jeringa. A continuación, retire la jeringa con la aguja del frasco y deseche la aguja.
4. Debe acoplarse firmemente una nueva aguja para administración subcutánea (se recomienda calibre 25) a la jeringa. No debe purgarse la aguja con aire antes de la inyección, con el fin de reducir la frecuencia de reacciones locales en el sitio de inyección.
5. Si se necesita administrar más de un frasco, deben repetirse todos los pasos descritos anteriormente para la preparación de la suspensión. En dosis que requieran más de un frasco, la dosis debe dividirse por igual, por ejemplo, una dosis de 150 mg = 6 ml, 2 jeringas con 3 ml cada una. Debido a la retención de residuos del medicamento en el frasco y en la aguja, puede no ser posible extraer toda la suspensión del frasco.
6. El contenido de la jeringa precargada debe resuspenderse inmediatamente antes de la administración. La jeringa llena con la suspensión reconstituida debe calentarse a una temperatura de aproximadamente 20–25 °C durante 30 minutos antes de la administración. Si el tiempo transcurrido supera los 30 minutos, la suspensión debe desecharse adecuadamente y prepararse una nueva dosis. Para resuspender el contenido, agite enérgicamente la jeringa entre las palmas de las manos hasta obtener una suspensión homogénea turbia. El medicamento debe desecharse si contiene partículas de gran tamaño o aglomerados.

Conservación del medicamento reconstituido

Las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento se indican en la sección «Período de validez».

Cálculo de la dosis individual

La dosis total, según la superficie corporal (SC), puede calcularse de la siguiente manera:

Dosis total (mg) = dosis (mg/m²) × SC (m²)

La tabla siguiente se proporciona únicamente como ejemplo para calcular las dosis individuales de azacitidina, basándose en un valor medio de superficie corporal de 1,8 m².

Vía de administración

El azacitidina Aco debe administrarse por vía subcutánea (introduciendo la aguja en un ángulo de 45-90°) mediante una aguja de calibre 25 en el hombro, muslo o abdomen.

Las dosis superiores a 4 ml deben administrarse en dos sitios diferentes.

Los sitios de inyección deben alternarse. Las nuevas inyecciones deben realizarse a una distancia mínima de 2,5 cm del sitio anterior y nunca en áreas dolorosas, con hematomas, enrojecidas o endurecidas.

Desecho

Cualquier medicamento no utilizado o residuos derivados deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Según datos obtenidos in vitro, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), las sulfotransferasas (SULT) ni las glutatión transferasas (GST); por tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones in vivo relacionadas con estas enzimas metabolizadoras.

Es poco probable que la azacitidina tenga un efecto clínicamente significativo de inhibición o inducción sobre las enzimas del citocromo P450 (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

No se han realizado estudios clínicos oficiales sobre interacciones con azacitidina.

Características de uso.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con azacitidina se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente durante los dos primeros ciclos (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe realizar un hemograma completo para monitorizar la respuesta al tratamiento y la toxicidad según sea necesario, pero al menos antes de cada ciclo de tratamiento. Tras la administración de la dosis recomendada en el primer ciclo, la dosis en ciclos posteriores debe reducirse o su administración debe posponerse, según los valores más bajos de recuentos sanguíneos y la respuesta hematológica al tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»). Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier episodio de fiebre. También se recomienda a pacientes y médicos estar atentos a los signos y síntomas de hemorragia.

Alteración de la función hepática

No se han realizado estudios formales en pacientes con alteración de la función hepática. Se han notificado casos de coma hepático progresivo y desenlace fatal durante el tratamiento con azacitidina en pacientes con alta carga tumoral debido a enfermedad metastásica, especialmente en aquellos con niveles basales de albúmina sérica < 30 g/l. La azacitidina está contraindicada en pacientes con tumores malignos hepáticos en estadios avanzados (ver sección «Contraindicaciones»).

Alteración de la función renal

En pacientes que recibieron azacitidina por vía intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, se han notificado alteraciones de la función renal, desde aumento de la creatinina sérica hasta insuficiencia renal y desenlace fatal. Además, cinco pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) que recibieron tratamiento con azacitidina y etopósido desarrollaron acidosis tubular renal, definida como disminución del bicarbonato sérico a < 20 mmol/l combinada con alcalinización urinaria y hipokalemia (potasio sérico < 3 mmol/l). En caso de disminución inexplicable del bicarbonato sérico (< 20 mmol/l) o aumento de la creatinina o de la AST en suero, se debe reducir la dosis o posponer la administración del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente al médico sobre oliguria y anuria.

Aunque no se han observado diferencias clínicamente relevantes en la frecuencia de reacciones adversas entre personas con función renal normal y pacientes con insuficiencia renal, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal por signos de toxicidad, ya que la azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Análisis de laboratorio

Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo, deben realizarse pruebas de función hepática, análisis del nivel sérico de creatinina y bicarbonato sérico. Un hemograma completo debe realizarse antes del inicio del tratamiento y según sea necesario para monitorizar la respuesta al tratamiento y la toxicidad, pero al menos antes de cada ciclo de tratamiento (ver también sección «Reacciones adversas»).

Enfermedades cardíacas y pulmonares

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave en anamnesis, enfermedad cardíaca clínicamente inestable o enfermedad pulmonar fueron excluidos de los estudios de registro fundamentales (AZA PH GL 2003 CL 001 y AZA-AML-001); por tanto, la seguridad y eficacia de la azacitidina en estos pacientes no han sido establecidas. Datos recientes de estudios clínicos en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o pulmonar muestran un aumento significativo en la frecuencia de complicaciones cardíacas con el uso de azacitidina (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, se recomienda administrar azacitidina con precaución en estos pacientes. Se debe evaluar la función cardíaca y pulmonar antes del inicio del tratamiento y durante el mismo.

Fascitis necrotizante

Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluidos desenlaces fatales, en pacientes que recibieron azacitidina. En los pacientes que desarrollen fascitis necrotizante, se debe interrumpir el tratamiento con azacitidina y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral son aquellos con alta carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente y deben adoptarse medidas preventivas apropiadas.

Síndrome de diferenciación

Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome de ácido retinoico) en pacientes que reciben azacitidina. Este síndrome puede ser fatal, y sus síntomas y signos clínicos incluyen distress respiratorio, infiltrados pulmonares, fiebre, erupción cutánea, edema pulmonar, edema periférico, aumento rápido de peso corporal, derrame pleural, derrame pericárdico, hipotensión y alteración de la función renal (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar el tratamiento con corticosteroides intravenosos en dosis altas y el monitoreo hemodinámico ante la primera aparición de síntomas u observaciones que sugieran el síndrome de diferenciación. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente la administración de azacitidina inyectable hasta la resolución de los síntomas, y si se reanuda el tratamiento, debe hacerse con precaución.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 6 meses después de la finalización del mismo. Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de su finalización.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de azacitidina en mujeres embarazadas. Estudios en ratones han mostrado toxicidad reproductiva del fármaco. El riesgo potencial de este medicamento en humanos es desconocido. Basándose en los resultados de estudios en animales y en su mecanismo de acción, la azacitidina no debe administrarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo que exista una necesidad absoluta. Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al posible riesgo para el feto en cada caso individual.

Lactancia

No se sabe si la azacitidina/metabolitos atraviesan la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en el lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con azacitidina.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la azacitidina en la fertilidad humana. En animales se han documentado efectos adversos sobre la fertilidad de los machos con el uso de azacitidina. Antes del inicio del tratamiento, se debe aconsejar a los pacientes varones considerar la posibilidad de preservar el esperma.

Efecto sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

La azacitidina tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria. Se ha notificado fatiga con el uso de azacitidina. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con Azacitidina Accord debe iniciarse y supervisarse bajo la dirección de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos. Los pacientes deben recibir una premedicación con medicamentos antieméticos para prevenir las náuseas y los vómitos.

Dosis

La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento en todos los pacientes, independientemente de los valores hematológicos iniciales, es de 75 mg/m² de superficie corporal, administrada subcutáneamente una vez al día durante 7 días consecutivos, seguido de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).

Se recomienda que los pacientes reciban tratamiento durante un mínimo de seis ciclos. El tratamiento debe continuar mientras el paciente obtenga beneficio terapéutico o hasta que la enfermedad progrese.

Debe vigilarse a los pacientes en busca de signos de respuesta o toxicidad hematológica y de toxicidad renal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»); puede ser necesario posponer el inicio del siguiente ciclo o reducir la dosis, como se describe a continuación.

El medicamento Azacitidina Accord no debe utilizarse como intercambiable con la azacitidina oral. Debido a diferencias en la exposición, las recomendaciones de dosis y esquema de administración para la azacitidina oral son distintas de las recomendaciones para la azacitidina inyectable. Se recomienda a los profesionales sanitarios verificar cuidadosamente el nombre del medicamento, la dosis y la vía de administración.

Análisis de laboratorio

Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo de tratamiento, deben realizarse pruebas de función hepática, así como medir los niveles séricos de creatinina y bicarbonato. Se debe realizar un hemograma completo antes del inicio del tratamiento y, según sea necesario, para el seguimiento de la respuesta al tratamiento y la toxicidad, pero al menos antes de cada ciclo de tratamiento.

Adaptación de la dosis por toxicidad hematológica

La toxicidad hematológica se define como el recuento más bajo alcanzado (nadir) en un ciclo determinado, si el recuento de plaquetas ≤ 50,0 x 10⁹/l y/o el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≤ 1 x 10⁹/l.

La recuperación se define como el aumento de la línea celular (o líneas celulares) en la que se observó toxicidad hematológica, al menos hasta la mitad de la diferencia absoluta entre el recuento más bajo y el recuento inicial más el recuento más bajo (es decir, el recuento de células sanguíneas en recuperación ≥ recuento más bajo + (0,5 x [recuento inicial – recuento más bajo])).

Pacientes sin alteraciones hematológicas iniciales (es decir, recuento de leucocitos (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/l y ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, y recuento de plaquetas ≥ 75,0 x 10⁹/l) antes del primer ciclo de tratamiento

Si se observa toxicidad hematológica tras el tratamiento con Azacitidina Accord, el siguiente ciclo de tratamiento debe posponerse hasta que se recupere el recuento de plaquetas y el ANC. Si la recuperación se alcanza dentro de los 14 días, no se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, si la recuperación no se alcanza dentro de los 14 días, la dosis debe reducirse según la tabla que se indica a continuación. Tras el cambio de dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días.

*Recuperación = cantidad ≥ cantidad más baja + (0,5 x [cantidad inicial – cantidad más baja])

Pacientes con recuentos sanguíneos basales reducidos (es decir, leucocitos < 3,0 x 109/l o ANC < 1,5 x 109/l o plaquetas < 75,0 x 109/l) antes del primer tratamiento

Si tras el tratamiento con Azacitidina Accord la disminución del recuento de leucocitos, ANC o plaquetas en comparación con el período previo al tratamiento es ≤ 50 % o es > 50 % pero existe mejoría en la diferenciación de cualquier línea celular, el siguiente ciclo no debe retrasarse y no se necesita ajuste de la dosis.

Si la disminución del recuento de leucocitos, ANC o plaquetas supera el 50 % en comparación con los valores previos al tratamiento, sin mejoría en la diferenciación de la línea celular, el siguiente ciclo del tratamiento con Azacitidina Accord debe retrasarse hasta que se recupere el recuento de plaquetas y ANC. Si la recuperación se logra dentro de los 14 días, no se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, si la recuperación no se logra dentro de los 14 días, debe evaluarse la celularidad de la médula ósea. Si la celularidad de la médula ósea es > 50 %, no se necesita ajuste de la dosis. Si la celularidad de la médula ósea es ≤ 50 %, el tratamiento debe retrasarse y la dosis debe reducirse según la tabla que se indica a continuación:

*Recuperación = cantidad ≥ cantidad más baja + (0,5 x [cantidad inicial – cantidad más baja]).

Tras la modificación de la dosis, la duración del siguiente ciclo debe volver a ser de 28 días.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda una dosificación especial específica para personas de edad avanzada. Dado que en los pacientes de edad avanzada es más frecuente observar una disminución de la función renal, puede ser útil el control de la función renal.

Pacientes con alteración de la función renal

Se puede administrar azacitidina a pacientes con alteración de la función renal sin necesidad de ajustar la dosis inicial (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Si se produce una disminución inexplicable del nivel de bicarbonato en suero por debajo de 20 mmol/l, la dosis debe reducirse en un 50 % durante el siguiente ciclo. En caso de un aumento inexplicable del nivel de creatinina en suero o de nitrógeno ureico en sangre (NUS) ≥ al doble del valor inicial y por encima del límite superior normal (LSN), el siguiente ciclo debe posponerse hasta que los valores regresen a la normalidad o al nivel inicial, y la dosis debe reducirse en un 50 % durante el siguiente ciclo de tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se han realizado estudios formales en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»). Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben estar bajo estricta vigilancia por posibles reacciones adversas. Para pacientes con alteración de la función hepática no se recomienda modificar la dosis inicial antes del inicio del tratamiento; los posteriores ajustes de dosis deben basarse en los parámetros hematológicos de laboratorio. Azacitidina Accord está contraindicado en pacientes con tumores hepáticos malignos en estadios avanzados (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pediátricos

La seguridad y eficacia de azacitidina en niños de 0 a 17 años de edad aún no han sido establecidas. Los datos disponibles hasta la fecha se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas», pero no es posible proporcionar recomendaciones sobre la dosificación.

Vía de administración

Después de la reconstitución, cada ml de suspensión contendrá 25 mg de azacitidina. La azacitidina reconstituida de Accord debe administrarse por vía subcutánea en el hombro, muslo o abdomen. Los sitios de inyección deben alternarse. Las nuevas inyecciones deben realizarse a una distancia mínima de 2,5 cm del sitio anterior y en ningún caso en áreas dolorosas, con equimosis, enrojecidas o endurecidas.

Después de la reconstitución, la suspensión no debe filtrarse. Las instrucciones para la reconstitución del medicamento antes de su uso se proporcionan en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Pediátricos.

No debe administrarse a niños (menores de 18 años), ya que la seguridad y eficacia del medicamento en esta categoría de pacientes no han sido establecidas.

Sobredosis.

Durante los estudios clínicos se notificó un caso de sobredosis con azacitidina. En un paciente se presentaron diarrea, náuseas y vómitos tras una administración intravenosa única de aproximadamente 290 mg/m², lo que casi cuadruplica la dosis inicial recomendada.

En caso de sobredosis, debe controlarse al paciente mediante análisis de sangre y, si es necesario, proporcionar tratamiento de soporte. No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de azacitidina.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Población adulta con síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMC) y leucemia mieloide aguda (LMA) (20-30 % de blastos en médula ósea)

Se observaron reacciones adversas probablemente o posiblemente relacionadas con el uso de azacitidina en el 97 % de los pacientes.

Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en el estudio principal (AZA PH GL 2003 CL 001) incluyeron neutropenia febril (8,0 %) y anemia (2,3 %), que también se informaron en estudios complementarios (CALGB 9221 y CALGB 8921). Otras reacciones adversas graves en estos tres estudios incluyeron infecciones, tales como sepsis neutropénica (0,8 %) y neumonía (2,5 %) (algunas con desenlace fatal), trombocitopenia (3,5 %), reacciones de hipersensibilidad (0,25 %) y manifestaciones hemorrágicas (por ejemplo, hemorragia cerebral [0,5 %], hemorragia gastrointestinal [0,8 %] y hemorragia intracraneal [0,5 %]).

Las reacciones adversas más comunes durante el tratamiento con azacitidina fueron reacciones hematológicas (71,4 %), incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente grados 3-4), trastornos gastrointestinales (60,6 %), incluyendo náuseas, vómitos (generalmente grados 1-2) y reacciones en el sitio de administración (77,1 %; generalmente grados 1-2).

Población adulta de 65 años o más con LMA y > 30 % de blastos en médula ósea

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 10 %) observadas en el estudio AZA-AML-001 en el grupo tratado con azacitidina fueron neutropenia febril (25,0 %), neumonía (20,3 %) y fiebre (10,6 %). Otras reacciones adversas graves menos frecuentes en el grupo tratado con azacitidina incluyeron sepsis (5,1 %), anemia (4,2 %), sepsis neutropénica (3,0 %), infección del tracto urinario (3,0 %), trombocitopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), celulitis (2,1 %), mareo (2,1 %) y disnea (2,1 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30 %) observadas durante el tratamiento con azacitidina fueron trastornos gastrointestinales, incluyendo estreñimiento (41,9 %), náuseas (39,8 %) y diarrea (36,9 %; generalmente grados 1-2); trastornos generales y reacciones en el sitio de administración, incluyendo fiebre (37,7 %; generalmente grados 1-2); y manifestaciones hematológicas, incluyendo neutropenia febril (32,2 %) y neutropenia (30,1 %; generalmente grados 3-4).

Lista tabulada de reacciones adversas

La Tabla 1, que se muestra a continuación, contiene las reacciones adversas asociadas al tratamiento con azacitidina, obtenidas durante los principales estudios clínicos con participación de pacientes con SMD y LMA, así como durante el período poscomercialización.

La frecuencia de las reacciones adversas se definió de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas se presentan en la tabla siguiente según la frecuencia más alta observada en cualquiera de los estudios clínicos principales.

Reacciones adversas notificadas en pacientes con SMD o LMA que recibieron azacitidina
(estudios clínicos y período poscomercialización)

Tabla 1

* – en casos raros se han notificado consecuencias fatales.

a – véase la sección «Propiedades especiales de uso».

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas hematológicas

Las reacciones adversas hematológicas más frecuentemente notificadas (≥ 10 %), relacionadas con el tratamiento con azacitidina, incluyeron anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y leucopenia, y generalmente fueron de grado 3 o 4. Existe un mayor riesgo de aparición de estos eventos durante los primeros dos ciclos de tratamiento, tras lo cual ocurren con menor frecuencia en pacientes con recuperación de la función hematológica. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se controlaron mediante monitoreo regular del hemograma completo y la posposición de la administración de azacitidina en el siguiente ciclo, la administración profiláctica de antibióticos y/o el apoyo con factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos)) para tratar la neutropenia, y transfusiones sanguíneas para controlar la anemia o la trombocitopenia, según fuera necesario.

Infecciones

La mielosupresión puede provocar neutropenia y un mayor riesgo de infección. Se han notificado reacciones adversas graves, tales como sepsis, incluyendo sepsis neutropénica, y neumonía en pacientes que recibieron azacitidina, algunas con resultado fatal. Las infecciones pueden tratarse con agentes antiinfecciosos y apoyo con factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) para tratar la neutropenia.

Sangrado

Puede ocurrir sangrado en pacientes que reciben azacitidina. Se han notificado reacciones adversas graves, tales como hemorragias gastrointestinales y hemorragias intracraneales. Los pacientes deben ser vigilados en busca de signos y síntomas de sangrado, especialmente aquellos con trombocitopenia preexistente o asociada al tratamiento.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes que recibieron azacitidina. En caso de reacción anafiláctica, el tratamiento con azacitidina debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento sintomático adecuado.

Reacciones adversas cutáneas y del tejido subcutáneo

La mayoría de las reacciones cutáneas y del tejido subcutáneo estuvieron relacionadas con el sitio de inyección. Ninguna de estas reacciones adversas condujo a la interrupción del uso de azacitidina o a la reducción de la dosis de azacitidina en los estudios fundamentales. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante los primeros dos ciclos de tratamiento y tendieron a disminuir durante ciclos posteriores. Las reacciones adversas del tejido subcutáneo, tales como erupción/irritación/prurito en el sitio de inyección, erupción cutánea, eritema y lesiones cutáneas, pueden requerir tratamiento con medicamentos concomitantes, tales como antihistamínicos, corticosteroides y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Estas reacciones cutáneas deben diferenciarse de las infecciones de tejidos blandos, que a veces ocurren en el sitio de inyección. Se han notificado infecciones de tejidos blandos, incluyendo celulitis y fascitis necrotizante, que en casos raros condujeron a consecuencias fatales durante el uso poscomercialización de azacitidina. La estrategia clínica para reacciones adversas infecciosas se describe en la sección «Reacciones adversas» bajo «Infecciones».

Reacciones adversas gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentes relacionadas con el tratamiento con azacitidina incluyeron estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos. Estas reacciones adversas se trataron sintomáticamente con antieméticos para controlar las náuseas y los vómitos; agentes antidiarreicos en caso de diarrea, y laxantes y/o agentes suavizantes durante el estreñimiento.

Reacciones adversas renales

En pacientes que recibieron azacitidina se han notificado alteraciones de la función renal, desde el aumento de la creatinina sérica y hematuria hasta acidosis tubular renal, insuficiencia renal y consecuencias fatales (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Reacciones adversas hepáticas

En pacientes con alta carga tumoral debido a enfermedad metastásica se han notificado insuficiencia hepática, coma hepático progresivo y consecuencia fatal durante el tratamiento con azacitidina (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Alteraciones cardíacas

Los datos de un estudio clínico que incluyó pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o pulmonares mostraron un aumento de alteraciones cardíacas en pacientes con LMA de novo que recibieron tratamiento con azacitidina (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Pacientes de edad avanzada

Hay información limitada sobre la seguridad de la azacitidina en pacientes de 85 años o más (en el estudio AZA-AML-001 participaron 14 [5,9 %] pacientes de 85 años o más).

Pacientes pediátricos

En el estudio AZA-JMML-001, 28 niños (de 1 mes a < 18 años) recibieron tratamiento con azacitidina por MDS (n = 10) o leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) (n = 18) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En los 28 pacientes se observó al menos un evento adverso, y en 17 (60,7 %) al menos un evento relacionado con el tratamiento. Las reacciones adversas más comunes en la población pediátrica general fueron hipertermia, eventos hematológicos, incluyendo anemia, trombocitopenia y neutropenia febril, así como trastornos gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y vómitos.

En tres participantes se observaron eventos relacionados con el tratamiento que condujeron a la interrupción del medicamento (hipertermia, progresión de la enfermedad y dolor abdominal).

En el estudio AZA-AML-004, 7 niños (de 2 a 12 años) recibieron tratamiento con azacitidina por LMA durante la recaída molecular tras la primera remisión completa [CR1] (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En los siete pacientes se notificó al menos un evento adverso relacionado con el tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron neutropenia, náuseas, leucopenia, trombocitopenia, diarrea y aumento de alanina aminotransferasa (ALT). En dos pacientes ocurrió un evento relacionado con el tratamiento que condujo a la interrupción del medicamento (neutropenia febril, neutropenia).

Durante el estudio clínico en un número limitado de niños que recibieron azacitidina, no se identificaron nuevas señales de riesgo. El perfil general de seguridad fue comparable al de la población adulta.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Después de la reconstitución

Cuando el medicamento Azacitidina Accord se reconstituye con agua para inyección no refrigerada, la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante su uso se ha demostrado a 25 °C durante 60 minutos y a una temperatura entre 2 °C y 8 °C durante 8 horas.

El período de validez de la solución reconstituida puede prolongarse si se reconstituye con agua para inyección refrigerada (entre 2 °C y 8 °C). Cuando el medicamento Azacitidina Accord se reconstituye con agua para inyección refrigerada (entre 2 °C y 8 °C), la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante su uso se ha demostrado a una temperatura entre 2 °C y 8 °C durante 22 horas.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto reconstituido debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el usuario es responsable de la duración y condiciones de almacenamiento durante el período de uso, que no debe exceder 8 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C si se reconstituye con agua para inyección no refrigerada, y 22 horas si se reconstituye con agua para inyección refrigerada (entre 2 °C y 8 °C).

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

No mezclar con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 150 mg en un frasco, 1 frasco por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titular del registro. Accord Healthcare S.L.U.

Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento; cuestiones relacionadas con la seguridad de uso y uso inadecuado del medicamento o reclamaciones, se aceptan las 24 horas (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected].

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