Astator 4

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ASTATOR 4

Composición:

Principio activo: montelukast;

1 tableta contiene montelukast sódico equivalente a 4 mg de montelukast;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, aspartamo (E 951), aroma de cereza, óxido de hierro rojo (E 172), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas masticables.

Características físico-químicas principales: tabletas ovaladas, biconvexas, de color rosa (pueden presentarse inclusiones de color rosa oscuro), con una línea de fractura en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos para uso sistémico en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Antagonistas de los receptores de leucotrienos. Código ATC R03DC03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluyendo mastocitos y eosinófilos. Estos mediadores proasmáticos importantes se unen a los receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT), presentes en las vías respiratorias humanas, y provocan respuestas como broncoespasmo, secreción de moco, aumento de la permeabilidad vascular y acumulación de eosinófilos. El montelukast, tras la administración oral, es un compuesto activo que se une con alta selectividad y afinidad a los receptores CysLT1. Según estudios clínicos, el montelukast suprime el broncoespasmo tras la inhalación de LTD4 a una dosis de 5 mg. Se observa broncodilatación durante las 2 horas posteriores a la administración oral; este efecto es aditivo al producido por los agonistas β. El tratamiento con montelukast suprime tanto la fase temprana como la tardía de la broncoconstricción inducida por estimulación antigénica. En comparación con placebo, el montelukast reduce el número de eosinófilos en sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos. En un estudio específico, la administración de montelukast redujo significativamente el número de eosinófilos en las vías respiratorias (medidos en esputo). En pacientes adultos y niños de 2 a 14 años, el montelukast, comparado con placebo, reduce el número de eosinófilos en sangre periférica y mejora el control clínico del asma.

En estudios con adultos, el montelukast a una dosis de 10 mg una vez al día, comparado con placebo, demostró una mejora significativa en el VEF1 matutino (cambio desde el valor basal: 10,4 % frente a 2,7 %, respectivamente), en el pico de flujo espiratorio matutino (PFE) (cambio desde el valor basal: 24,5 l/min frente a 3,3 l/min, respectivamente) y una reducción significativa en el uso total de agonistas β (cambio desde el valor basal: –26,1 % frente a –4,6 %, respectivamente). La mejoría en los parámetros de síntomas diurnos y nocturnos del asma reportados por los pacientes fue significativamente superior al uso de placebo.

Los estudios en adultos demostraron la capacidad del montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio, en %) del valor basal para beclometasona inhalada con montelukast frente a beclometasona sola, respectivamente, para el VEF1: 5,43 % frente a 1,04 %; uso de agonistas β: –8,70 % frente a 2,64 %). Comparado con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día, con dispositivo espaciador), el montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante un estudio de 12 semanas, la beclometasona produjo un efecto terapéutico medio más pronunciado (cambio desde el valor basal para montelukast frente a beclometasona, respectivamente, para el VEF1: 7,49 % frente a 13,3 %; uso de agonista β: –28,28 % frente a –43,89 %). Sin embargo, en comparación con beclometasona, un mayor número de pacientes tratados con montelukast alcanzaron una respuesta clínica similar (es decir, en el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona se logró una mejora del VEF1 de aproximadamente 11 % o más respecto al valor basal, mientras que en el 42 % de los pacientes tratados con montelukast se alcanzó una respuesta similar).

En un estudio controlado con placebo de 12 semanas con niños de 2 a 5 años, el montelukast a una dosis de 4 mg una vez al día mejoró los parámetros de control del asma en comparación con placebo, independientemente del tratamiento controlador concomitante (corticosteroides inhalados/nebulizados, cromoglicato sódico inhalado/nebulizado). El 60 % de los pacientes no recibieron otro tratamiento controlador. El montelukast mejoró los síntomas diurnos (incluyendo tos, sibilancias, dificultad respiratoria y limitación de la actividad) y los síntomas nocturnos en comparación con placebo. El montelukast también redujo la frecuencia de uso de agonistas β según necesidad y el uso de corticosteroides de rescate en caso de empeoramiento del asma, en comparación con placebo. Los pacientes que tomaron montelukast tuvieron un mayor número de días sin síntomas de asma que los pacientes que recibieron placebo. El efecto terapéutico se alcanzó tras la primera dosis.

En un estudio controlado con placebo de 12 meses con niños de 2 a 5 años con asma leve e intermitente, el montelukast a una dosis de 4 mg una vez al día redujo significativamente (p ≤ 0,001) la frecuencia anual de episodios de exacerbación del asma en comparación con placebo (1,60 frente a 2,34 episodios de exacerbación, respectivamente) [los episodios de exacerbación se definieron como ≥3 días consecutivos con síntomas diurnos que requirieron uso de agonistas β o corticosteroides (orales o inhalados), o hospitalización por asma]. El porcentaje de reducción en la tasa anual de episodios de exacerbación fue del 31,9 %, con un IC del 95 %: 16,9; 44,1.

Durante un estudio controlado con placebo con niños de 6 meses a 5 años con asma intermitente (pero no persistente), el tratamiento con montelukast se mantuvo durante 12 meses con una dosis de 4 mg una vez al día o con ciclos de 12 días iniciados al comienzo de cada episodio de síntomas intermitentes. No se observó una diferencia significativa entre los pacientes que recibieron montelukast a 4 mg y aquellos que recibieron placebo en cuanto al número de episodios de asma que progresaron a un ataque de asma (definido como un episodio de asma que requirió visita médica no planificada, urgencias o hospitalización; o tratamiento con corticosteroides orales, intravenosos o intramusculares).

En un estudio de 8 semanas con niños de 6 a 14 años, el montelukast a una dosis de 5 mg una vez al día, comparado con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,71 % frente a 4,16 %; cambio en el PFE: 27,9 l/min frente a 17,8 l/min) y redujo la frecuencia de uso de agonistas β según necesidad (cambio desde el valor basal: –11,7 % frente a +8,2 %).

En un estudio de 12 meses que comparó la eficacia del montelukast y del fluticasona inhalado para el control del asma en niños de 6 a 14 años con asma persistente leve, el montelukast demostró una eficacia no inferior a la del fluticasona en cuanto al aumento (en porcentaje) del número de días sin uso de medicamentos de rescate de acción rápida (punto final primario). Durante el período medio de 12 meses de tratamiento, el porcentaje de días sin uso de terapia de rescate aumentó del 61,6 % al 84,0 % en el grupo montelukast y del 60,9 % al 86,7 % en el grupo fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento medio cuadrático (LS) del porcentaje de días sin uso de medicamentos de rescate fue estadísticamente significativa (–2,8 con IC del 95 %: –4,7; –0,9), pero dentro de los límites preestablecidos de no inferioridad clínica.

El montelukast y el fluticasona también mejoraron el control del asma respecto a las variables secundarias evaluadas durante el período de tratamiento de 12 meses.

El VEF1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo fluticasona. La diferencia intergrupos del valor LS respecto al aumento del VEF1 fue de –0,02 l con IC del 95 %: –0,06; 0,02. El aumento medio porcentual respecto al valor basal del VEF1 fue del 0,6 % en el grupo montelukast y del 2,7 % en el grupo fluticasona. La diferencia del valor LS respecto al valor basal del VEF1 fue significativa: –2,2 % con IC del 95 %: –3,6; –0,7.

El porcentaje de días con uso de agonista β disminuyó del 38,0 % al 15,4 % en el grupo montelukast y del 38,5 % al 12,8 % en el grupo fluticasona. La diferencia intergrupos del valor LS respecto al porcentaje de días con uso de agonista β fue significativa: 2,7 con IC del 95 %: 0,9; 4,5.

La proporción de pacientes con un ataque de asma (definido como un período de empeoramiento del asma que requirió tratamiento con esteroides orales, visita médica no planificada, atención de urgencias o hospitalización) fue del 32,2 % en el grupo montelukast y del 25,6 % en el grupo fluticasona; la razón de riesgos (IC del 95 %) fue significativa: 1,38 (1,04; 1,84).

La proporción de pacientes que utilizaron corticosteroides sistémicos (principalmente orales) durante el período de estudio fue del 17,8 % en el grupo montelukast y del 10,5 % en el grupo fluticasona. La diferencia intergrupos del valor LS fue significativa: 7,3 % con IC del 95 %: 2,9; 11,7.

Se demostró una reducción significativa del broncoespasmo inducido por el ejercicio (BIE) en un estudio de 12 semanas en adultos (reducción máxima del VEF1 del 22,33 % para montelukast frente al 32,40 % para placebo; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 44,22 min frente a 60,64 min). Este efecto se observó durante todo el período de 12 semanas del estudio. La reducción del BIE también se demostró en un estudio corto con niños de 6 a 14 años (reducción máxima del VEF1 del 18,27 % frente al 26,11 %; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 17,76 min frente a 27,98 min). El efecto en ambos estudios se demostró al final del intervalo tras la dosis única diaria.

En pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico que recibían tratamiento actual con corticosteroides inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast, comparado con placebo, produjo una mejora significativa en el control del asma (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,55 % frente a –1,74 %; cambio desde el valor basal en la reducción del uso total de agonistas β: –27,78 % frente a 2,09 %).

Farmacocinética.

Absorción

El montelukast se absorbe rápidamente tras la administración oral. Tras la administración en ayunas de tabletas recubiertas con película de 10 mg en adultos, la concentración máxima media (Cmax) en plasma se alcanzó a las 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 64 %. La ingesta de alimentos habituales no afecta la biodisponibilidad ni la Cmax tras la administración oral. La seguridad y eficacia se han confirmado en estudios clínicos con tabletas recubiertas con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingesta respecto a las comidas.

Para las tabletas masticables de 5 mg, el valor de Cmax en adultos se alcanza a las 2 horas tras la administración en ayunas. La biodisponibilidad media tras la administr游戏副本

Características clínicas.

Indicaciones.

Como tratamiento adicional en el asma bronquial en pacientes de 2 a 5 años de edad con asma persistente de leve a moderada, que no está suficientemente controlada con corticosteroides inhalados, y también cuando el control clínico del asma es inadecuado con agonistas de los receptores β-adrenérgicos de acción corta utilizados según necesidad.

Como alternativa al tratamiento con bajas dosis de corticosteroides inhalados en pacientes de 2 a 5 años con asma persistente leve, en quienes no se han presentado recientemente episodios graves de asma bronquial que requieran corticosteroides orales, y que no pueden utilizar corticosteroides inhalados (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Prevención del asma cuyo componente predominante es el broncoespasmo inducido por el ejercicio físico en pacientes a partir de los 2 años de edad.

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y perenne. El riesgo de aparición de síntomas psiconeurológicos en pacientes con rinitis alérgica puede superar el beneficio del tratamiento; por lo tanto, debe utilizarse como un medicamento de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias alternativas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento. Edad pediátrica inferior a 2 años.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento Astator 4 puede administrarse junto con otros fármacos habitualmente utilizados para la prevención o el tratamiento prolongado del asma. En estudios de interacción medicamentosa, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

En pacientes que tomaban fenobarbital simultáneamente, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del montelukast se redujo aproximadamente en un 40 %. Dado que el montelukast se metaboliza mediante CYP 3A4, 2C8 y 2C9, debe tenerse precaución, especialmente en niños, cuando se administre montelukast junto con inductores de CYP 3A4, 2C8 y 2C9, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Los estudios in vitro mostraron que el montelukast es un potente inhibidor de CYP 2C8. Sin embargo, los datos de estudios clínicos de interacción medicamentosa que incluyeron montelukast y rosiglitazona (un sustrato marcador; fármaco metabolizado por CYP 2C8) demostraron que el montelukast no actúa como inhibidor de CYP 2C8 in vivo. Por lo tanto, el montelukast no afecta significativamente el metabolismo de los medicamentos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Durante estudios in vitro, se determinó que el montelukast es un sustrato de CYP 2C8 y, en menor medida, de CYP 2C9 y 3A4. En un estudio clínico de interacción medicamentosa que utilizó montelukast y gemfibrozilo (un inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), el gemfibrozilo aumentó la exposición sistémica al montelukast en un factor de 4,4. Aunque no es necesario ajustar la dosis del montelukast cuando se administra junto con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP 2C8, el médico debe considerar el riesgo aumentado de reacciones adversas.

Según los resultados de estudios in vitro, no se esperan interacciones clínicamente relevantes con inhibidores menos potentes de CYP 2C8 (por ejemplo, trimetoprim). La administración simultánea de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente de CYP 3A4, no provocó un aumento significativo de la exposición sistémica al montelukast.

Características de uso.

Debe advertirse a los pacientes que Astator 4 para administración oral nunca debe utilizarse para el tratamiento de ataques agudos de asma, y que siempre deben tener a mano un medicamento adecuado para uso de emergencia. En caso de un ataque agudo, se deben utilizar agonistas β de acción corta por vía inhalatoria. Los pacientes deben consultar al médico lo antes posible si necesitan una cantidad mayor del agonista β de acción corta de lo habitual.

No se debe realizar un cambio brusco de corticosteroides inhalados o orales al medicamento Astator 4.

No existen datos que confirmen que la dosis de corticosteroides orales pueda reducirse al administrar montelukast simultáneamente.

Se han notificado reacciones psiconeurológicas, tales como cambios en el comportamiento, depresión y conducta suicida, en pacientes de todos los grupos de edad que tomaban montelukast (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas pueden ser graves y persistir si no se interrumpe el tratamiento. Por lo tanto, el uso de montelukast debe suspenderse si aparecen síntomas psiconeurológicos. Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar atentos a posibles reacciones psiconeurológicas y deben informar al médico ante cualquier cambio en el comportamiento.

En casos aislados, en pacientes que reciben medicamentos contra el asma, incluido montelukast, puede observarse eosinofilia sistémica, a veces acompañada de manifestaciones clínicas de vasculitis, conocido como síndrome de Churg-Strauss, cuyo tratamiento se realiza mediante terapia sistémica con corticosteroides. Estos casos generalmente (aunque no siempre) han estado asociados con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con corticosteroides. No puede descartarse ni confirmarse la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan estar relacionados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss. Los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de que aparezca eosinofilia, erupción cutánea por vasculitis, empeoramiento de la sintomatología pulmonar, complicaciones cardíacas y/o neuropatía en los pacientes. Los pacientes que presenten tales síntomas deben ser reevaluados y su esquema terapéutico debe revisarse.

El tratamiento con montelukast no permite que los pacientes con asma inducida por aspirina tomen ácido acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

Astator 4 contiene aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Los pacientes con fenilcetonuria deben tener en cuenta que 1 comprimido masticable de 4 mg contiene fenilalanina equivalente a 0,674 mg por dosis.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los estudios en animales no han demostrado efectos perjudiciales sobre el embarazo o el desarrollo embrionario/fetal.

Los datos disponibles procedentes de estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas, que evalúan malformaciones congénitas significativas en los niños, no han identificado riesgo asociado con el uso del medicamento. Sin embargo, los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, incluyendo un tamaño de muestra pequeño, recopilación retrospectiva de datos en algunos casos y grupos de comparación no homogéneos.

El medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que montelukast pasa a la leche. No se sabe si montelukast se excreta en la leche materna en mujeres.

Astator 4 puede usarse durante la lactancia solo si se considera absolutamente necesario.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se espera que montelukast afecte la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria, aunque muy raramente se han notificado casos de somnolencia o mareo.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse a los niños bajo supervisión de un adulto. Las tabletas deben masticarse antes de tragar.

Los pacientes con asma y rinitis alérgica (estacional y perenne) deben tomar 1 tableta masticable de 4 mg una vez al día. Para aliviar los síntomas de rinitis alérgica, el horario de administración se ajustará individualmente.

Para el tratamiento del asma, la dosis en niños de 2 a 5 años de edad es de 1 tableta masticable (4 mg) por día, administrada por la noche. Astator 4 debe tomarse 1 hora antes de las comidas o 2 horas después de las comidas. No es necesario ajustar la dosis en este grupo de edad. El medicamento Astator 4 en forma farmacéutica de tabletas masticables (4 mg) no se recomienda en niños menores de 2 años.

Recomendaciones generales

El efecto terapéutico del medicamento sobre los parámetros de control del asma se alcanza dentro de las 24 horas. Se debe recomendar a los pacientes continuar tomando el medicamento incluso si se ha logrado el control del asma, así como durante los períodos de empeoramiento del asma.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal o con alteraciones de la función hepática de leve a moderada. No hay datos disponibles en pacientes con alteraciones hepáticas graves. La dosificación es la misma para niños y niñas.

Como tratamiento alternativo en lugar de corticosteroides inhalados de baja dosis en asma persistente leve

Montelukast no se recomienda como monoterapia en pacientes con asma persistente de intensidad moderada. El uso de montelukast como alternativa a los corticosteroides inhalados de baja dosis en niños de 2 a 5 años con asma persistente leve debe considerarse únicamente en pacientes que no han tenido recientemente ataques graves de asma que requirieran corticosteroides orales y que no pueden usar corticosteroides inhalados (ver sección «Indicaciones»). El asma persistente leve se define como la aparición de síntomas de asma más de una vez por semana, pero menos de una vez al día, síntomas nocturnos más de 2 veces al mes, pero menos de una vez por semana, y función pulmonar normal entre episodios. Si no se logra un control adecuado del asma, posteriormente (generalmente dentro de 1 mes) se debe evaluar la necesidad de terapia antiinflamatoria adicional u otra terapia, basándose en un enfoque escalonado para el tratamiento del asma. Es necesario evaluar periódicamente el control del asma en los pacientes.

Prevención del asma en pacientes de 2 a 5 años cuyo componente principal del asma es el broncoespasmo inducido por el ejercicio

Astator 4 está indicado en niños de 2 a 5 años para la prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio, que puede ser la manifestación principal del asma persistente que requiere el uso de corticosteroides inhalados.

El estado de los pacientes debe evaluarse tras 2 a 4 semanas de tratamiento con montelukast. Si no se logra una respuesta adecuada, se debe considerar la posibilidad de terapia adicional u otra terapia.

Uso del medicamento Astator 4 en función de otro tratamiento para el asma

Cuando el medicamento Astator 4 se utiliza como terapia adicional a los corticosteroides inhalados, los corticosteroides inhalados no deben sustituirse bruscamente por el medicamento Astator 4 (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños

Se administra a niños de 2 a 5 años de edad.

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con el medicamento Astator 4. En estudios sobre asma crónica, se administró montelukast en dosis de hasta 200 mg por día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo, hasta 900 mg por día durante aproximadamente una semana, sin que se observaran reacciones adversas clínicamente relevantes.

Durante la experiencia poscomercialización y en ensayos clínicos, se han recibido informes de sobredosis aguda con el medicamento Astator 4. Estos incluyen la ingestión del medicamento por adultos y niños en dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses). Los datos clínicos y de laboratorio obtenidos fueron compatibles con el perfil de seguridad en adultos y niños. En la mayoría de los casos, no se notificaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron consistentes con el perfil de seguridad del medicamento e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora. No se sabe si el montelukast se elimina mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Efectos adversos

Montelukast se administró en estudios clínicos a pacientes con asma persistente: se administraron tabletas masticables de 4 mg a 851 niños de 2 a 5 años de edad.

Montelukast fue evaluado en un estudio clínico en pacientes con asma intermitente.

Durante los estudios clínicos, se observaron las siguientes reacciones adversas con frecuencia (de ≥ 1/100 a < 1/10) en pacientes que recibieron tratamiento con montelukast, y con mayor frecuencia en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Tabla 1

Durante los estudios clínicos, en un pequeño número de pacientes adultos tratados durante largos períodos de hasta 2 años y en niños de 6 a 14 años tratados durante 12 meses, el perfil de seguridad no cambió.

En total, 502 niños de 2 a 5 años recibieron tratamiento con montelukast durante al menos 3 meses, 338 durante 6 meses o más, y 534 durante 12 meses o más. Con la prolongación del tratamiento, el perfil de seguridad en estos pacientes no cambió.

Período poscomercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización se indican según las clases de órganos y sistemas, utilizando términos especializados en la Tabla 2. La frecuencia se determinó según los datos de los estudios clínicos.

Tabla 2

Plazo de caducidad. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.