Anagrelide-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ANAGRELIDE-VISTA (ANAGRELIDE-VISTA)

Composición:

Principio activo: anagrelide;

1 cápsula dura contiene 1,22 mg de clorhidrato monohidrato de anagrelide, equivalente a 1 mg de anagrelide;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, estearato de magnesio;

Composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsula con cuerpo y tapón grises.

Contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anagrelide. Código ATC L01X X35.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

Anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III del AMP cíclico. Los mecanismos mediante los cuales anagrelida provoca la reducción del número de plaquetas aún se encuentran en estudio. En investigaciones se ha demostrado que anagrelida suprime la expresión de factores de transcripción, entre ellos GATA-1 y FOG-1, que desempeñan un papel en la megacariocitopoyesis, reduciendo así la formación de plaquetas. Estudios in vitro sobre la formación de megacariocitos han mostrado que en humanos, la inhibición de la formación de plaquetas inducida por anagrelida está asociada con una desaceleración en la maduración de los megacariocitos, así como con una reducción en su tamaño y densidad. Resultados similares in vivo se han obtenido a partir de muestras de biopsia de médula ósea de pacientes que recibieron anagrelida.

Eficacia clínica y seguridad.

La seguridad y eficacia del uso de anagrelida como medicamento que reduce el nivel de plaquetas se evaluaron en estudios en los que participaron más de 4000 pacientes con neoplasia mieloproliferativa. En pacientes con trombocitemia esencial, la remisión completa se definió como una reducción del número de plaquetas hasta ≤ 600x10⁹/l o en ≥ 50 % respecto a los valores iniciales, manteniéndose este resultado durante más de 4 semanas. Durante los estudios, el período de remisión completa osciló entre 4 y 12 semanas. Debido a las ventajas clínicas, el riesgo de desarrollar efectos adversos trombohemorrágicos es bajo.

Efecto sobre la frecuencia cardíaca y el intervalo QT.

El efecto de dosis de anagrelida (0,5 mg y 2,5 mg, dosis únicas) sobre la frecuencia cardíaca (FC) y el intervalo QT se evaluó en un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con fármaco activo, en adultos sanos de ambos sexos. Se observó un aumento de la FC relacionado con la dosis del medicamento durante las primeras 12 horas. El incremento máximo de la FC ocurrió en correspondencia con la concentración máxima de anagrelida. El cambio máximo en el valor medio de la FC se registró a las 2 horas tras la administración de anagrelida y fue de +7,8 lpm para la dosis de 0,5 mg y de +29,1 lpm para la dosis de 2,5 mg. Se observó un aumento transitorio del valor medio del QTc para ambas dosis, coincidiendo con el aumento de la FC. El cambio máximo en el valor medio del QTcF fue de +5,0 ms a las 2 horas para 0,5 mg y de +10 ms a la hora para 2,5 mg.

Pacientes pediátricos.

En un estudio que incluyó a 8 niños y 10 adolescentes (entre ellos pacientes que previamente no habían recibido anagrelida y otros que la habían tomado durante 5 años antes del estudio), el recuento medio de plaquetas disminuyó hasta niveles controlados a las 12 semanas de tratamiento. La dosis diaria media fue mayor en los adolescentes. En un estudio pediátrico de registro, durante el tratamiento con anagrelida, el recuento medio de plaquetas disminuyó respecto al valor inicial y se mantuvo controlado durante 18 meses en 14 niños con trombocitemia esencial (4 niños y 10 adolescentes). En estudios abiertos previos, se observó una reducción del recuento medio de plaquetas en 7 niños y 9 adolescentes, con un período de tratamiento que osciló entre 3 meses y 6,5 años. La dosis diaria media de anagrelida en todos los estudios en niños con trombocitemia esencial fue variable; sin embargo, los datos indican que en el tratamiento de adolescentes puede administrarse la dosis para adultos, y la dosis inicial más baja en niños a partir de 6 años es de 0,5 mg por día (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas», «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento de niños, la dosis debe ajustarse cuidadosamente de forma individual.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral, el 70 % de anagrelida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. Cuando se administra en ayunas, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza a la 1 hora tras la dosis. Los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos indican que la ingesta de alimentos reduce la Cmax de anagrelida en un 14 %, pero aumenta su concentración media en orina en un 20 %. La ingesta simultánea de alimentos también reduce la Cmax del metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, en un 29 %, pero no afecta su concentración media en orina.

Biotransformación.

Anagrelida se metaboliza por la isoenzima CYP1A2 a 3-hidroxi-anagrelida, que posteriormente es metabolizada por la misma isoenzima CYP1A2 al metabolito inactivo 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolina.

Eliminación.

El período de semivida de anagrelida es corto, aproximadamente 1,3 horas, y no se han observado datos de acumulación en plasma. Menos del 1 % de anagrelida se excreta en orina. El porcentaje medio de 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolina en orina representa entre el 18 % y el 35 % de la dosis administrada. Además, no existen datos sobre la autoinducción del aclaramiento de anagrelida.

Linealidad.

La proporcionalidad respecto a la dosis se encuentra dentro del rango de 0,5-2 mg.

Pacientes pediátricos.

Los datos farmacocinéticos obtenidos en niños y adolescentes con trombocitemia esencial (de 7 a 16 años) que tomaron anagrelida en ayunas indican que la exposición normalizada por dosis, la Cmax y la concentración máxima en orina fueron más altas en este grupo de pacientes en comparación con adultos. También se observó una tendencia al aumento de la dosis para asegurar la formación de metabolitos activos.

Pacientes de edad avanzada.

Tras el análisis comparativo de los datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes de edad avanzada con ET (de 65 a 75 años) que tomaron anagrelida en ayunas, y los datos de adultos (de 22 a 50 años), se observó que la Cmax y la concentración máxima en orina de anagrelida fueron un 36 % y un 61 % más altas, respectivamente, en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la Cmax y la concentración máxima en orina del metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, fueron un 42 % y un 37 % más bajas, respectivamente, en este grupo de pacientes. Estas diferencias probablemente se deben a un menor metabolismo presistémico de anagrelida a 3-hidroxi-anagrelida en pacientes de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

El anagrelido está indicado para reducir los niveles elevados de plaquetas en pacientes con trombocitosis esencial con alto riesgo de complicaciones, en quienes el tratamiento actual no es adecuado o no logra disminuir el recuento de plaquetas al nivel deseado.

Grupo de riesgo.

Pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar trombocitosis esencial los pacientes que presentan una o varias de las siguientes características:

• edad igual o superior a 60 años;
• recuento de plaquetas superior a 1000 x 10⁹/l;
• antecedentes de tromboembolismo o alteraciones circulatorias.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al anagrelido o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Insuficiencia hepática moderada o grave.
• Insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No existen datos suficientes sobre la interacción farmacocinética o farmacodinámica del anagrelido con otros medicamentos.

Efecto de otros medicamentos.

Estudios de interacción medicamentosa in vivo en humanos han demostrado que la digoxina y la warfarina no afectan los parámetros farmacocinéticos del anagrelido.

Inhibidores del CYP1A2.

El anagrelido se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP1A2. Se sabe que ciertos medicamentos, como la fluvoxamina y la enoxacina, inhiben la actividad de la isoenzima CYP1A2, por lo que teóricamente podrían afectar negativamente el aclaramiento del anagrelido.

Inductores del CYP1A2.

Los inductores del CYP1A2, como el omeprazol, podrían reducir el efecto del anagrelido al aumentar su metabolito activo principal. Las consecuencias sobre la seguridad y eficacia del anagrelido no están establecidas. Por tanto, se recomienda el monitoreo clínico en pacientes que tomen inductores concomitantes del CYP1A2. Si fuera necesario, se puede ajustar la dosis de anagrelido. Efecto del anagrelido sobre otros medicamentos.

El anagrelido tiene propiedades de inhibidor débil de la isoenzima CYP1A2 y teóricamente podría interactuar con otros medicamentos cuyo aclaramiento se realiza mediante el mismo mecanismo, por ejemplo, la teofilina.

El anagrelido es un inhibidor de la fosfodiesterasa III. No se recomienda la administración concomitante de anagrelido con otros inhibidores de la fosfodiesterasa III, como milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol.

Estudios in vivo de interacción en humanos han demostrado que el anagrelido no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina.

En las dosis recomendadas, el anagrelido puede potenciar el efecto de otros medicamentos que inhiben o modifican la función plaquetaria, como el ácido acetilsalicílico. Estudios de interacción realizados en voluntarios sanos mostraron que la administración conjunta de anagrelido a una dosis repetida de 1 mg una vez al día y ácido acetilsalicílico a 75 mg una vez al día puede potenciar los efectos antiagregantes plaquetarios de cada principio activo en comparación con el uso exclusivo de ácido acetilsalicílico.

En algunos pacientes con trombocitosis verdadera que recibieron tratamiento simultáneo con ácido acetilsalicílico y anagrelido, se han producido episodios de hemorragias masivas. Antes de iniciar el tratamiento combinado con ácido acetilsalicílico y anagrelido, debe evaluarse el riesgo potencial de hemorragia, especialmente en pacientes con alto riesgo. En algunos pacientes, el anagrelido puede causar trastornos gastrointestinales y podría alterar la absorción de anticonceptivos hormonales orales.

Interacción con los alimentos.

La ingesta de alimentos retrasa la absorción del anagrelido, pero no provoca un efecto significativo sobre su exposición sistémica. El efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad no se considera clínicamente relevante para la administración del anagrelido.

Población pediátrica: los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Insuficiencia hepática.

Antes de prescribir anagrelida, se debe considerar cuidadosamente el riesgo potencial y los beneficios de su uso en pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con niveles elevados de transaminasas (> 5 veces por encima del límite superior normal) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia renal.

Antes de prescribir anagrelida, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo potencial y los beneficios de su uso en pacientes con insuficiencia renal (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administr游戏副本

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

Las cápsulas deben tragarse enteras.

No partir ni disolver el contenido en líquido.

El tratamiento con el medicamento Anagrelide-Vista debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la trombocitemia esencial.

Dosificación.

La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg al día. Esta dosis debe mantenerse durante 1 semana. Después de 1 semana, la dosis puede ajustarse individualmente, aumentándola hasta alcanzar la dosis mínima eficaz suficiente para reducir o mantener el recuento de plaquetas por debajo de 600×10⁹/l, y preferiblemente entre 150×10⁹/l y 400×10⁹/l.

El aumento de la dosis no debe superar 0,5 mg al día cada semana. La dosis única máxima del medicamento no debe exceder los 2,5 mg. La dosis diaria máxima utilizada durante los estudios clínicos con anagrelida fue de 10 mg al día.

Durante la primera semana de tratamiento, el recuento de plaquetas debe medirse cada 2 días, y posteriormente, al menos semanalmente, hasta alcanzar una dosis estable. Habitualmente, la reducción del recuento de plaquetas se observa entre los 14 y 21 días desde el inicio del tratamiento. En la mayoría de los pacientes, se obtiene y mantiene un resultado adecuado con dosis de 1 a 3 mg al día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

No existen recomendaciones específicas de dosificación para pacientes de edad avanzada.

Si se omiten varias dosis durante el tratamiento prolongado, el paciente debe consultar inmediatamente al médico que prescribió el anagrelida para controlar el nivel de plaquetas.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

No se han observado diferencias farmacocinéticas del anagrelida entre pacientes jóvenes y de edad avanzada con trombocitemia esencial que requieran ajuste de la dosis inicial o del procedimiento de titulación para alcanzar la dosis de mantenimiento óptima individual. Los estudios clínicos con anagrelida, en los que participó un 50 % de pacientes mayores de 60 años, demostraron que estos pacientes no requirieron cambios relacionados con la edad en la dosificación. Sin embargo, en esta población de edad avanzada se observaron reacciones adversas graves aproximadamente dos veces más frecuentemente, principalmente relacionadas con el sistema cardiovascular.

Alteraciones de la función renal.

Actualmente no existen datos sobre la farmacocinética del anagrelida en pacientes con alteraciones de la función renal. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al posible riesgo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones de la función hepática.

No existen datos sobre la farmacocinética del anagrelida en pacientes con alteraciones de la función hepática. Dado que el metabolismo hepático es la vía principal de eliminación del fármaco, puede esperarse que las alteraciones hepáticas afecten a este proceso. No se recomienda el uso de anagrelida en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves. En pacientes con alteraciones hepáticas leves, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al posible riesgo antes de iniciar el tratamiento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del anagrelida en niños. Debido a la experiencia limitada en este grupo, el medicamento debe utilizarse con precaución. En ausencia de recomendaciones específicas en pediatría, los criterios diagnósticos de la OMS para trombocitemia esencial en adultos pueden aplicarse al diagnóstico en niños. Deben seguirse cuidadosamente las recomendaciones diagnósticas para trombocitemia esencial, y en casos dudosos debe realizarse un diagnóstico diferencial para distinguir entre trombocitosis congénita y adquirida. Puede ser necesario realizar análisis genéticos y biopsia de médula ósea. En pediatría, la terapia citorreductora generalmente se reserva para pacientes con alto riesgo. El anagrelida solo puede considerarse cuando existan signos de progresión de la enfermedad o cuando el paciente haya sufrido un episodio trombótico.

Durante el tratamiento con anagrelida, debe realizarse un monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo, así como una evaluación periódica de la necesidad de continuar el tratamiento. Los objetivos terapéuticos respecto al recuento de plaquetas deben establecerse por el médico según las características individuales del paciente.

Si tras 3 meses de tratamiento con el medicamento en niños no se ha obtenido un resultado satisfactorio, debe considerarse la posibilidad de interrumpir la terapia.

Los datos disponibles actualmente se presentan en las secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas», aunque no existen recomendaciones específicas sobre dosificación.

Sobredosis.

Hasta la fecha, hay escasos datos sobre sobredosis intencionada con anagrelida. Síntomas. Se han notificado pocos casos de sobredosis, cuyos síntomas incluyeron taquicardia sinusal y vómitos, que desaparecieron con tratamiento sintomático. Tratamiento. No existe antídoto específico para el anagrelida. En caso de sobredosis, el paciente debe mantenerse bajo estricta vigilancia médica. Es necesario controlar el recuento de plaquetas en sangre. En caso de sobredosis, debe suspenderse el medicamento hasta que el recuento de plaquetas se normalice. El anagrelida, cuando se administra en dosis superiores a las recomendadas, ha provocado disminución de la presión arterial con hipotensión intermitente. Una dosis única de anagrelida de 5 mg puede provocar disminución de la presión arterial acompañada de mareo.

Reacciones adversas.

La información disponible hasta la fecha sobre los efectos adversos durante los estudios clínicos, los estudios poscomercialización y los informes espontáneos se presenta a continuación en la siguiente tabla. Según las clasificaciones por órganos y sistemas, la información sobre reacciones adversas se muestra de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Dentro de cada columna, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Niños

Los datos sobre seguridad son limitados y no permiten realizar un análisis comparativo de los resultados obtenidos en pacientes adultos y niños (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar supervisando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad, a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 100 cápsulas en un frasco. Un frasco en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sintony España, S.L.

Dirección del titular y del lugar de actividad.

Calle C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.