Ранаканд

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Ранаканд, 8 мг, таблетки
Ранаканд, 16 мг, таблетки

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка містить 8 мг кандесартану цилексетилу.
Кожна таблетка містить 16 мг кандесартану цилексетилу.
Допоміжна речовина з відомою дією:
8 мг: кожна таблетка містить 75,8 мг лактози моногідрату.
16 мг: кожна таблетка містить 151,5 мг лактози моногідрату.
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка
8 мг: рожева, мармурова таблетка у формі капсули завдовжки близько 9,1 мм і завширшки
4,6 мм, з вигравірованим позначенням «C» і «10» по обидва боки від рискі на одній стороні та з рискою на другій стороні.
Таблетку можна поділити навпіл.
16 мг: рожева, мармурова таблетка у формі капсули завдовжки близько 11,7 мм і завширшки
5,1 мм, з вигравірованим позначенням «C» і «11» по обидва боки від рискі на одній стороні та з рискою на другій стороні.
Таблетку можна поділити навпіл.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Показання до застосування
Лікарський засіб Ранаканд застосовується:

• Для лікування первинної артеріальної гіпертензії у дорослих.
• Для лікування артеріальної гіпертензії у дітей та підлітків у віці від 6 до <18 років.
• Для лікування дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю та порушеною скоротливою функцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤40%), коли інгібітори АПФ не переносяться, або як додатковий засіб до інгібітора АПФ у пацієнтів із тривалими симптомами серцевої недостатності незважаючи на оптимальну терапію, у разі, коли антагоністи рецепторів мінералокортикоїдів не переносяться (див. розділи 4.3, 4.4, 4.5 та 5.1).

4.2 Дозування та спосіб застосування

Дозування при артеріальному гіпертонусі
Рекомендована початкова доза та зазвичай застосовувана підтримувальна доза становить 8 мг один раз на добу.
Повний антигіпертензивний ефект досягається протягом 4 тижнів після початку лікування. Якщо
лікування дозою 8 мг не забезпечує достатнього контролю артеріального тиску, слід збільшити
дозу до 16 мг один раз на добу або до максимальної дози 32 мг один раз на добу. Лікування слід підбирати
в залежності від реакції артеріального тиску. Препарат Ранаканд може застосовуватися
одночасно з іншими засобами, що знижують тиск (див. пункти 4.3, 4.4, 4.5 і 5.1).
Виявлено, що одночасне застосування гідрохлоротіазиду з будь-якою дозою препарату
Ранаканд додатково знижує артеріальний тиск.
Пацієнти похилого віку
Немає необхідності змінювати початкову дозу у пацієнтів похилого віку.
Застосування у пацієнтів із зменшеним внутрішньосудинним об'ємом
У пацієнтів із ризиком виникнення артеріальної гіпотензії, зокрема у тих, у яких існує
ймовірність зменшення внутрішньосудинного об'єму, слід розглянути початок лікування
дозою 4 мг (див. пункт 4.4).
Застосування у пацієнтів із порушенням функції нирок
У пацієнтів із порушенням функції нирок, включаючи тих, що перебувають на гемодіалізі, початкова доза становить 4 мг.
Дозу слід збільшувати в залежності від реакції пацієнта на лікування.
Дані щодо пацієнтів із дуже тяжким або термінальним порушенням функції нирок (кліренс
креатиніну < 15 мл/хв) обмежені (див. пункт 4.4).
Застосування у пацієнтів із порушенням функції печінки
У пацієнтів із легким або помірним порушенням функції печінки рекомендована початкова доза становить 4 мг один раз на добу. Дозу слід підбирати в залежності від реакції пацієнта на лікування.
Препарат Ранаканд не слід застосовувати у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки
та (або) холестазом (див. пункти 4.3 і 5.2).
Застосування у пацієнтів негроїдної раси
У пацієнтів негроїдної раси антигіпертензивний ефект кандесартану слабший, ніж у пацієнтів
інших рас. Тому у пацієнтів негроїдної раси частіше, ніж у пацієнтів інших рас, для
контролю артеріального тиску може знадобитися збільшення дози препарату
Ранаканд та одночасне застосування комбінованої терапії (див. пункт 5.1).
Діти та підлітки
Діти та підлітки віком від 6 до <18 років:
Рекомендована початкова доза становить 4 мг один раз на добу.

• Пацієнти з масою тіла <50 кг: у пацієнтів із недостатнім контролем артеріального тиску дозу можна збільшити до максимально 8 мг один раз на добу.
• Пацієнти з масою тіла ≥50 кг: у пацієнтів із недостатнім контролем артеріального тиску дозу можна збільшити до 8 мг один раз на добу, а потім за необхідності — до 16 мг один раз на добу (див. пункт 5.1). Застосування доз, більших за 32 мг, не досліджувалося у дітей та підлітків.

Більшість антигіпертензивного ефекту досягається протягом 4 тижнів.
У дітей із можливим зниженням об'єму циркулюючої крові (наприклад, у пацієнтів, що отримують
діуретики, особливо тих із порушенням функції нирок) застосування препарату
Ранаканд слід починати під суворим медичним контролем, а також слід розглянути можливість
застосування меншої початкової дози, ніж зазначено вище (див. пункт 4.4).
Не проводилися дослідження щодо застосування препарату Ранаканд у дітей із швидкістю
гломерулярної фільтрації менше 30 мл/хв/1,73 м² (див. пункт 4.4).
Діти та підлітки негроїдної раси
Антигіпертензивний ефект кандесартану слабший у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів
інших рас (див. пункт 5.1).
Діти віком від менше 1 року до <6 років

• Безпека та ефективність застосування препарату у дітей віком від 1 до <6 років не встановлені. Наразі доступні дані описані в пункті 5.1, проте не можна сформулювати жодних рекомендацій щодо дозування.
• Застосування препарату Ранаканд у дітей віком до 1 року протипоказане (див. пункт 4.3).

Дозування при серцевій недостатності
Зазвичай рекомендована початкова доза препарату Ранаканд становить 4 мг один раз на добу.
Цю дозу можна збільшувати до цільової дози 32 мг один раз на добу (максимальна доза)
або до максимально переносимої дози шляхом подвоєння дози з інтервалами не менше
2 тижнів (див. пункт 4.4). Оцінка стану пацієнта із серцевою недостатністю повинна
враховувати також оцінку функції нирок, зокрема контролю концентрації калію та креатиніну в сироватці.
Препарат Ранаканд може застосовуватися одночасно з іншими ліками, що використовуються
при лікуванні серцевої недостатності, включаючи комбінації з інгібіторами АПФ, β-адреноблокаторами, діуретиками та наперстянковими глікозидами або комбінації цих препаратів. Ранаканд
може застосовуватися в комбінації з інгібітором АПФ пацієнтам із стійкими симптомами
серцевої недостатності, незважаючи на застосування оптимальної стандартної терапії серцевої недостатності, у випадках, коли не переносяться антагоністи рецепторів мінералокортикоїдів. Не рекомендується поєднувати
інгібітори АПФ, калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон) та препарат
Ранаканд. Одночасне застосування зазначених вище ліків має передувати детальна
оцінка потенційних переваг і ризиків для пацієнта (див. пункти 4.4, 4.8 і 5.1).
Особливі групи пацієнтів
Немає необхідності коригувати початкову дозу у пацієнтів похилого віку або
у пацієнтів із зменшеним внутрішньосудинним об'ємом, порушеннями функції нирок або
легким до помірного порушенням функції печінки.
Діти та підлітки
Безпека та ефективність застосування при лікуванні серцевої недостатності у дітей та підлітків
віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.
Застосування
Пероральне застосування.
Препарат Ранаканд слід приймати один раз на добу незалежно від прийому їжі.
Харчування не впливає на біодоступність кандесартану цилексетилу.

4.3 Протипоказання

• Гіперчутливість до кандесартану цилексетилу або до будь-якої допоміжної речовини, перерахованих у розділі 6.1.
• Другий та третій триместри вагітності (див. розділи 4.4 та 4.6).
• Тяжкі порушення функції печінки та (або) холестаз.
• Діти віком до 1 року (див. розділ 5.3).
• Одночасне застосування лікарського засобу Ранаканд із препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (клубочковою фільтрацією, GFR <60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи 4.5 та 5.1).

4.4 Спеціальні попередження та заходи обережності щодо застосування

Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС) (англ. Renin-Angiotensin-
Aldosterone-system, RAAS ).
Є докази, що одночасне застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), (англ.
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi ) блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (англ.
Angiotensin Receptor Blockers, ARB ) або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, гіперкаліємії
та порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується
подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ,
блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену (див. пункти 4.5 та 5.1).
Якщо подвійна блокада РААС є абсолютно необхідною, вона повинна проводитися виключно під наглядом спеціаліста, а показники стану пацієнта, такі як: функція
нирок, концентрація електролітів та артеріальний тиск, повинні ретельно контролюватися.
У пацієнтів із цукровим нефритом не слід застосовувати одночасно інгібітори АПФ та
блокатори рецепторів ангіотензину ІІ.
Ангіоневротичний набряк кишечника
У пацієнтів, які лікуються блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ, зокрема кандесартаном, спостерігався ангіоневротичний набряк кишечника (див. пункт 4.8). У цих пацієнтів спостерігалися біль у животі, нудота, блювота та діарея. Симптоми зникли після припинення лікування блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо у пацієнта діагностовано ангіоневротичний набряк кишечника, слід припинити застосування кандесартану та розпочати відповідне спостереження до повного зникнення симптомів.
Ниркова недостатність
Як і при застосуванні інших інгібіторів системи ренін-ангіотензин-альдостерон, під час лікування лікарським засобом Ранаканд у схильних пацієнтів можуть виникати зміни функції нирок.
Під час застосування лікарського засобу Ранаканд у пацієнтів із артеріальною гіпертензією
та порушенням функції нирок рекомендується періодичне визначення концентрації калію та креатиніну в сироватці.
Дані щодо застосування лікарського засобу Ранаканд у пацієнтів із дуже тяжкою або термінальною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) обмежені. У цих пацієнтів дозу лікарського засобу Ранаканд слід обережно підвищувати з одночасним контролем артеріального тиску.
Обстеження пацієнтів із серцевою недостатністю повинно включати періодичне дослідження функції нирок, особливо у осіб віком 75 років або старших та у пацієнтів із порушенням функції нирок.
Рекомендується контролювати концентрацію креатиніну та калію в сироватці під час підвищення дози лікарського засобу Ранаканд. Клінічні дослідження серцевої недостатності не включали пацієнтів із концентрацією креатиніну в сироватці > 265 мкмоль/л (>3 мг/дл).
Застосування у дітей та підлітків, включаючи дітей та підлітків із порушенням функції нирок
Застосування лікарського засобу Ранаканд у дітей із швидкістю клубочкової фільтрації
менше 30 мл/хв/1,73 м² не досліджувалося (див. пункт 4.2).
Комбіноване лікування інгібіторами АПФ при серцевій недостатності
Ризик небажаних явищ, особливо гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), може зростати, коли Ранаканд застосовується
одночасно з інгібітором АПФ.
Трикомпонентне поєднання інгібітора АПФ, блокатора рецепторів мінералокортикоїдів та кандесартану також не рекомендується. Застосування таких комбінацій повинно здійснюватися під наглядом спеціаліста, а функція нирок, концентрація електролітів та артеріальний тиск пацієнта повинні ретельно контролюватися.
Не слід застосовувати одночасно інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів із цукровим нефритом.
Гемодіаліз
Під час діалізу блокада рецепторів AT може спричинити значні зміни артеріального тиску внаслідок зменшення об’єму плазми та підвищення активності системи ренін-ангіотензин-
альдостерон. Тому у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, дозу лікарського засобу Ранаканд слід обережно підвищувати з одночасним контролем артеріального тиску.
Стеноз ниркової артерії
У пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки, інші лікарські засоби, що впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон, наприклад, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, можуть спричинити підвищення концентрації сечовини та креатиніну в сироватці.
Трансплантація нирки
Клінічні дані щодо застосування лікарського засобу Ранаканд у пацієнтів після трансплантації нирки обмежені.
Артеріальна гіпотензія
Під час лікування лікарським засобом Ранаканд у пацієнтів із серцевою недостатністю може виникнути артеріальна гіпотензія. Гіпотензія також може виникнути у пацієнтів
із артеріальною гіпертензією та зменшеним внутрішньосудинним об’ємом, наприклад, у пацієнтів, які приймають великі дози діуретиків. Слід дотримуватися обережності при початку лікування та відновити гіповолемію.
У дітей із можливим зменшенням об’єму циркулюючої крові (наприклад, у пацієнтів, які лікуються діуретиками, особливо з порушенням функції нирок), лікування слід починати під суворим медичним наглядом, а також слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози (див. пункт 4.2).
Загальне наркоз та хірургічні втручання
У пацієнтів, які лікуються блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ, під час наркозу та хірургічних втручань може виникнути артеріальна гіпотензія, спричинена пригніченням системи
ренін-ангіотензин-альдостерон. У окремих випадках гіпотензія може бути тяжкою, і може знадобитися внутрішньовенне введення рідин та (або) ліків, що спричиняють звуження судин.
Стеноз аортального та мітрального клапанів (гіпертрофічна кардіоміопатія із обструкцією відтоку
з лівого шлуночка)*
Слід дотримуватися особливої обережності у пацієнтів із гемодинамічно значущим стенозом
аортального або мітрального клапанів або гіпертрофічною кардіоміопатією із обструкцією відтоку з лівого шлуночка.
Первинний гіперальдостеронізм
Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не реагують на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють шляхом пригнічення системи ренін-ангіотензин-альдостерон.
Тому не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ранаканд у таких випадках.
Гіперкаліємія
На підставі досвіду застосування інших лікарських засобів, що впливають на систему
ренін-ангіотензин-альдостерон, встановлено, що під час одночасного застосування лікарського засобу Ранаканд та калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію, замінників кухонної солі, що містять калій, або інших лікарських засобів, що можуть підвищувати концентрацію калію (наприклад, гепарину, ко-тримоксазолу, відомого також як триметоприм/сульфаметоксазол), у пацієнтів із артеріальною гіпертензією може виникнути підвищення концентрації калію в сироватці.
Слід контролювати концентрацію калію.
У пацієнтів із серцевою недостатністю, які лікуються лікарським засобом Ранаканд, може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується періодичне дослідження концентрації калію в сироватці. Не рекомендується поєднувати інгібітори АПФ, калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон) та лікарський засіб Ранаканд. Одночасне застосування цих ліків має передувати детальна оцінка потенційних переваг та ризиків для пацієнта.
Загальні положення
У пацієнтів, у яких тонус судин та функція нирок значною мірою залежать від активності системи ренін-ангіотензин-альдостерон (наприклад, пацієнти із тяжкою застійною серцевою недостатністю або захворюванням нирок як основним захворюванням, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування іншими лікарськими засобами, що впливають на цю систему, може призвести до виникнення гострої гіпотензії, азотемії, олігурії або рідше — гострої ниркової недостатності. Неможливо виключити можливість подібних явищ під час застосування препаратів із групи блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Як і при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів із ішемічною хворобою серця або ішемічним захворюванням мозку може спричинити інфаркт міокарда або інсульт.
Антигіпертензивна дія кандесартану може посилюватися при застосуванні іншого лікувального засобу, що знижує артеріальний тиск, незалежно від того, чи призначається цей засіб для зниження артеріального тиску чи застосовується з інших показань.
Вагітність
Не слід починати лікування інгібіторами АІІРА у період вагітності. Якщо продовження лікування інгібіторами АІІРА не вважається необхідним, пацієнтки, які планують вагітність, повинні перейти на альтернативне антигіпертензивне лікування із встановленим профілем безпеки застосування у період вагітності. Після встановлення вагітності лікування інгібіторами АІІРА слід негайно припинити та, якщо це доцільно, розпочати альтернативне лікування (див. пункти 4.3 та 4.6).
У пацієнток із менструальним циклом слід регулярно оцінювати можливість вагітності. Необхідно надати пацієнтці відповідну інформацію та (або) вжити відповідних заходів для запобігання експозиції на лікарський засіб під час вагітності (див. пункти 4.3 та 4.6).
Допоміжні речовини
Лікарський засіб містить лактозу. Лікарський засіб не слід застосовувати у пацієнтів
із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази (типу Лаппа) або синдромом поганого всмоктування глюкози-галактози. (Див. пункт 6.1)

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Клінічні фармакокінетичні дослідження проводилися з такими сполуками:
гідрохлоротіазид, варфарин, дигоксин, пероральні засоби контрацепції (тобто етинілестрадіол /
левоноргестрел), глібенкламід, ніфедипін та еналаприл. Клінічно значущих взаємодій не виявлено.
Під час одночасного застосування калійзберігаючих діуретиків, добавок калію, замінників солі, що містять калій, або інших лікарських засобів, що підвищують концентрацію калію (наприклад, гепаринів), необхідно контролювати рівень калію (див. розділ 4.4).
Тимчасове підвищення концентрації літію в сироватці крові та розвиток симптомів токсичності спостерігалися під час одночасного застосування препаратів літію та інгібіторів АПФ. Подібний ефект може спостерігатися під час одночасного застосування лікарських засобів із групи антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.
Не рекомендується поєднувати кандесартан з літієм. У разі, коли комбіноване лікування літієм є необхідним, рекомендується контролювати концентрацію літію в сироватці крові.
Коли лікарські засоби із групи антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ застосовуються одночасно з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) (наприклад, селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) та неселективними НПЗЗ), може спостерігатися послаблення гіпотензивної дії.
Так само, як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ та НПЗЗ може призводити до ризику погіршення функції нирок, включаючи можливість розвитку гострої ниркової недостатності, а також підвищення концентрації калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів із попередньо існуючим погіршенням функції нирок. Під час одночасного застосування цих засобів необхідно дотримуватися обережності, особливо у літніх людей. Пацієнтів слід достатньо гідратувати, а також розглянути можливість контролю функції нирок після початку комбінованої терапії та проводити подальші періодичні обстеження.
Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РАА) внаслідок одночасного застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або альіскірену пов’язана з вищою частотою небажаних явищ, таких як: гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), у порівнянні з застосуванням одного лікарського засобу із групи антагоністів системи РАА у монотерапії (див. розділи 4.3, 4.4 та 5.1).
Діти та підлітки
Дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих пацієнтів.

4.6 Вагітність і годування грудьми

Вагітність
Застосування АІІРА не рекомендується в першому триместрі вагітності (див. розділ 4.4). Застосування інгібіторів рецептора ангіотензину ІІ протипоказане в другому та третьому триместрах вагітності (див. розділи 4.3 і 4.4).
Результати епідеміологічних досліджень щодо ризику тератогенної дії після застосування інгібіторів АПФ в першому триместрі вагітності були неоднозначними; однак не можна виключити незначного підвищення ризику. Хоча дані з контрольованих епідеміологічних досліджень щодо ризику застосування інгібіторів рецептора ангіотензину ІІ (АІІРА) відсутні, подібний ризик може існувати для цього класу ліків. Якщо лікування антагоністами рецептора ангіотензину не вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід змінити терапію на альтернативну антигіпертензивну терапію з доведеним профілем безпеки під час вагітності. Після встановлення факту вагітності лікування інгібіторами АІІРА слід негайно припинити, і, якщо це доцільно, розпочати альтернативну терапію.
Відомо, що застосування АІІРА в другому та третьому триместрах вагітності має токсичний вплив на плід (порушення функції нирок, маловоддя, затримка окостеніння черепа) та новонароджених (недостатність нирок, гіпотензія, гіперкаліємія) (див. розділ 5.3).
У разі застосування АІІРА з другого триместру вагітності рекомендується проводити ультрасонографічне дослідження для контролю функції нирок і стану черепа.
Немовлят, матері яких приймали АІІРА, слід ретельно спостерігати щодо можливої появи гіпотензії (див. розділи 4.3 і 4.4).
Годування грудьми
У зв’язку з відсутністю доступних даних щодо застосування кандесартану під час годування грудьми, застосування кандесартану не рекомендується. Краще використовувати терапію з краще встановленим профілем безпеки під час годування грудьми, особливо при годуванні новонароджених або недоношених дітей.

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося.
Однак слід враховувати можливість виникнення запаморочення або втоми під час
лікування кандесартаном.

4.8 Побічні ефекти

Лікування гіпертензії
Побічні ефекти, виявлені в контрольованих клінічних дослідженнях, були помірними та короткотривалими.
Загальна частота виникнення побічних ефектів не мала залежності від дози чи віку пацієнтів.
Частота випадків припинення лікування через побічні ефекти була подібною при застосуванні кандесартану цилексетилу (3,1%) та плацебо (3,2%).
У межах аналізу даних, отриманих у клінічних дослідженнях у пацієнтів із гіпертензією, побічні ефекти, пов’язані зі застосуванням кандесартану цилексетилу, визначалися як такі, що спостерігалися щонайменше на 1% частіше, ніж після прийому плацебо.
Згідно з цим визначенням, найчастішими побічними ефектами були запаморочення та головний біль, а також інфекції дихальних шляхів.
Нижче наведено перелік побічних ефектів, зібраних на підставі клінічних досліджень та досвіду застосування препарату після виходу на ринок.
Частоту побічних ефектів у всіх таблицях у розділі 4.8 класифіковано наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (частоту неможливо визначити на підставі наявних даних).

Результати лабораторних досліджень
Зазвичай не виявлено клінічно суттєвого впливу лікарського засобу Ранаканд на результати
рутинних лабораторних досліджень. Як і у разі інших лікарських засобів, що пригнічують
систему ренін-ангіотензин-альдостерон, спостерігалося незначне зниження концентрації гемоглобіну.
У пацієнтів, які лікуються лікарським засобом Ранаканд, зазвичай немає необхідності у проведенні
рутинних лабораторних досліджень. Однак у пацієнтів із порушеннями функції нирок рекомендується
періодичне визначення рівня калію та креатиніну в сироватці крові.
Діти та підлітки
Безпеку застосування кандесартану цилексетилу вивчали у 255 дітей та підлітків
з артеріальною гіпертензією віком від 6 до <18 років у 4-тижневому клінічному дослідженні
ефективності та річному відкритому дослідженні (див. пункт 5.1). У межах практично всіх
систем та органів частота побічних ефектів у дітей входила в діапазон часто/нечасто.
Хоча характер і тяжкість небажаних явищ були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих
(див. таблицю вище), частота всіх побічних ефектів була вищою у дітей та підлітків, зокрема у разі:

• головного болю, запаморочення, інфекцій верхніх дихальних шляхів, які траплялися «дуже часто» (≥1/10 осіб) у дітей та «часто» (≥1/100 до <1/10 осіб) у дорослих;
• кашлю, який траплявся «дуже часто» (≥1/10 осіб) у дітей та «дуже рідко» (<1/10 000 осіб) у дорослих;
• висипу, який траплявся «часто» (≥1/100 до <1/10 осіб) у дітей та «дуже рідко» (<1/10 000 осіб) у дорослих;
• гіперкаліємії, гіпонатріємії та порушень функції печінки, які траплялися «нечасто» (≥1/1 000 до <1/100 осіб) у дітей та «дуже рідко» (<1/10 000 осіб) у дорослих;
• синусової аритмії, фарингіту, гарячки, які траплялися «часто» (≥1/100 до <1/10 осіб), та болю в роті та горлі, який траплявся «дуже часто» (≥1/10 осіб) у дітей, але не повідомлявся у дорослих. Однак це тимчасове явище, дуже поширене серед дітей.

Загальний профіль безпеки кандесартану цилексетилу у дітей та підлітків суттєво не відрізняється від
профілю безпеки у дорослих пацієнтів.
Лікування серцевої недостатності
Профіль побічних ефектів кандесартану у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю відповідав
фармакологічним властивостям препарату та стану здоров’я пацієнтів. У клінічному дослідженні CHARM,
у якому порівнювали дію кандесартану цилексетилу в дозах до 32 мг (n = 3803) з дією плацебо (n = 3796),
лікування було припинено через побічні ефекти у 21,0% пацієнтів у групі кандесартану цилексетилу та у 16,1% пацієнтів у групі плацебо. Найпоширенішими побічними ефектами були гіперкаліємія,
артеріальна гіпотензія та порушення функції нирок. Ці побічні ефекти траплялися частіше у пацієнтів
віком 70 років і старших, у діабетиків або пацієнтів, які приймали інші лікарські засоби, що впливають на
систему ренін-ангіотензин-альдостерон, зокрема інгібітори АПФ та (або) спіронолактон.
Нижче наведено перелік побічних ефектів, зібраних на підставі клінічних досліджень та досвіду застосування
препарату після виходу на ринок.

Результати досліджень лабораторних показників
У пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Ранаканд за показанням лікування серцевої недостатності,
часто виникає гіперкаліємія та порушення функції нирок. Рекомендується періодичне моніторування
рівня креатиніну та калію в сироватці крові (див. пункт 4.4).
Повідомлення про підозрювані небажані ефекти
Після виходу лікарського засобу на ринок важливо повідомляти про підозрювані небажані ефекти.
Це дозволяє безперервно відстежувати співвідношення користі та ризику від застосування лікарського засобу.
Фахівці медичного персоналу повинні повідомляти про всі підозрювані небажані ефекти через Департамент моніторингу небажаних подій лікарських засобів Управління реєстрації лікарських засобів, медичних виробів та біоцидних продуктів
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Варшава
Тел.: + 48 22 49 21 301
Факс: + 48 22 49 21 309
Вебсайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl .
Повідомлення про небажані ефекти також можна надсилати суб'єкту, який несе відповідальність.

4.9 Передозування

Симптоми
На підставі фармакологічних даних можна припустити, що основними симптомами передозування є
симптоматична артеріальна гіпотензія та запаморочення. Зареєстровані окремі випадки
передозування (до 672 мг кандесартану цилексетилу), при яких одужання дорослих пацієнтів
відбувалося без ускладнень.
Лікування
У разі виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії слід застосувати симптоматичне
лікування та контролювати основні життєві функції. Пацієнта слід укласти на спину з піднятими
ногами. Якщо цього недостатньо, слід збільшити об’єм плазми, вводячи інфузію, наприклад,
ізотонічного розчину натрію хлориду. Якщо ці заходи не будуть ефективними, можна вводити
симпатоміметичні засоби.
Кандесартан не видаляється при гемодіалізі.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антагоністи рецепторів ангіотензину II, прості
Код АТС: C09CA06.

Механізм дії
Ангіотензин II є головним гормоном системи ренін-ангіотензин-альдостерон, що діє на
судини, і має важливе значення в патофізіології артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності
та інших захворювань серцево-судинної системи. Він також відіграє важливу роль у патогенезі
кінцевого гіпертрофічного ураження та пошкодження органів. Основні фізіологічні ефекти
ангіотензину II, такі як судинний спазм, стимуляція виділення альдостерону, регуляція водно-
електролітної рівноваги та стимуляція росту клітин, здійснюються через рецептор типу 1 (AT₁).

Фармакодинамічна дія
Кандесартан цилексетилу є проліками, призначеним для перорального застосування. Під час
всмоктування з шлунково-кишкового тракту він швидко перетворюється шляхом гідролізу естеру
у активну форму — кандесартан. Кандесартан є селективним антагоністом рецепторів
ангіотензину II, що діє на рецептори AT₁, характеризується міцним зв’язуванням із рецептором
та повільним від’єднанням цього зв’язку. Не має агоністичної активності.
Кандесартан не пригнічує активність АПФ, яка перетворює ангіотензин I на ангіотензин II
та розщеплює брадикінін. Кандесартан не впливає на активність АПФ і не посилює дію брадикініну
чи субстанції Р. У контрольованих клінічних дослідженнях, у яких порівнювали кандесартан
з інгібіторами АПФ, було виявлено, що частота кашлю у пацієнтів, які приймали кандесартан
цилексетилу, була нижчою. Кандесартан не зв’язується з іншими рецепторами гормонів
чи іонними каналами, що мають велике значення в регуляції серцево-судинної системи,
і не блокує їх. Антагоністична дія на рецептори (AT₁) ангіотензину II призводить до залежного
від дози підвищення концентрації реніну, ангіотензину I та ангіотензину II в плазмі
та зниження концентрації альдостерону в плазмі.

Клінічна ефективність і безпека застосування
Артеріальна гіпертензія
При артеріальній гіпертензії кандесартан спричиняє залежне від дози, тривале зниження
артеріального тиску. Протигіпертензивна дія обумовлена зниженням загального судинного
опору без рефлекторного прискорення частоти серцевих скорочень. Не повідомлялося
про значне чи прогресуюче зниження тиску після прийому першої дози або про «рикошетний»
ефект після припинення лікування.
Після прийому однієї дози кандесартану цилексетилу протигіпертензивна дія зазвичай
настає протягом 2 годин. Під час тривалого лікування повний гіпотензивний ефект
при застосуванні будь-якої дози зазвичай досягається протягом чотирьох тижнів і зберігається
під час тривалого лікування. Результати метааналізу показали, що середнє збільшення
ефективності лікування після підвищення дози з 16 мг до 32 мг один раз на добу було
незначним. Однак, враховуючи індивідуальні відмінності, у деяких пацієнтів можна
очікувати більшої, ніж у середньому, ефективності лікування. Прийом кандесартану цилексетилу
один раз на добу забезпечує ефективне та стабільне зниження артеріального тиску,
яке триває понад 24 години, із невеликою різницею між максимальним і мінімальним
ефектом між прийомами наступних доз. Протигіпертензивну дію та переносимість кандесартану
та лозартану порівнювали у двох рандомізованих подвійно-сліпих дослідженнях із участю
1268 пацієнтів із легким або помірним артеріальним тиском. Максимальне зниження
артеріального тиску становило 13,1/10,5 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний) при застосуванні
кандесартану цилексетилу в дозі 32 мг один раз на добу та 10,0/8,7 мм рт. ст. при застосуванні
лозартану калію в дозі 100 мг один раз на добу (різниця у зниженні тиску становила 3,1/1,8 мм рт. ст.,
р<0,0001/р<0,0001).
Під час одночасного застосування кандесартану цилексетилу та гідрохлоротіазиду
протигіпертензивна дія цих засобів сумується. Підсилення протигіпертензивного ефекту
досягається також при одночасному застосуванні кандесартану цилексетилу та амлодипіну
або фелодипіну.
Протигіпертензивна дія лікарських засобів, що пригнічують систему ренін-ангіотензин-
альдостерон, у пацієнтів негроїдної раси (які зазвичай мають нижчу активність реніну в плазмі)
є слабшою, ніж у пацієнтів інших рас. Ця залежність стосується також кандесартану. У відкритому
клінічному дослідженні із участю 5156 пацієнтів із підвищеним діастолічним тиском
зниження артеріального тиску під час лікування кандесартаном було значно меншим
у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас (відповідно 14,4/10,3 мм рт. ст. проти
19,0/12,7 мм рт. ст., р<0,0001/р<0,0001).
Кандесартан збільшує кровотік у нирках, при цьому не впливає на коефіцієнт клубочкової
фільтрації або не збільшує його, але зменшує нирковий судинний опір та фракцію фільтрації.
У 3-місячному клінічному дослідженні, проведеному у пацієнтів із артеріальною гіпертензією
та цукровим діабетом типу II з мікроальбумінурією, було виявлено, що під час
протигіпертензивного лікування кандесартаном цилексетилу зменшується виділення
альбуміну з сечею (відношення альбумінів до кліренсу креатиніну, у середньому на 30%,
95% інтервал довіри 15–42%). На даний момент відсутні дані щодо впливу кандесартану
на розвиток діабетичної нефропатії.
У рандомізованому клінічному дослідженні Study on Cognition and Prognosis in the Elderly,
яке тривало в середньому 3,7 року, у якому брали участь 4937 пацієнтів із легким
та помірним артеріальним тиском (у віці 70–89 років; 21% пацієнтів у віці 80 років або
старших), досліджували вплив кандесартану цилексетилу, який застосовувався один раз
на добу в дозах 8–16 мг (середня доза 12 мг), на захворюваність та смертність через
серцево-судинні захворювання. Пацієнти отримували кандесартан цилексетилу або плацебо
та додатково, якщо це було необхідно, інші протигіпертензивні засоби. У групі пацієнтів,
які приймали кандесартан, артеріальний тиск знизився з 166/90 до 145/80 мм рт. ст.,
тоді як у контрольній групі — з 167/90 до 149/82 мм рт. ст. У первинному кінцевому
показнику дослідження, до якого входили серйозні серцево-судинні події (смертність
від серцево-судинних захворювань, інсульт та інфаркт міокарда, що не завершився
смертю пацієнта), статистично значущої різниці не було виявлено. У групі пацієнтів,
які приймали кандесартан, було зареєстровано 26,7 подій на 1000 пацієнт-роках,
тоді як у контрольній групі — 30 подій на 1000 пацієнт-роках (відносний ризик 0,89,
95% ДІ 0,75–1,06, р = 0,19).
Два великі рандомізовані контрольовані клінічні дослідження ONTARGET (англ. ONgoing Telmistartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) та VA NEPHRON-D (англ. The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) досліджували одночасне застосування інгібітора АПФ
та антагоністів рецепторів ангіотензину II.
Дослідження ONTARGET проводилося із залученням пацієнтів із захворюваннями серцево-
судинної системи, судинними захворюваннями головного мозку в анамнезі або цукровим
діабетом типу 2 із супутніми підтвердженими ураженнями цільових органів. Дослідження
VA NEPHRON-D проводилося із залученням пацієнтів із цукровим діабетом типу 2
та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження показали відсутність статистично значущого корисного впливу на ниркові
показники та (або) результати щодо захворюваності та серцево-судинної смертності,
однак було виявлено підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок
та (або) артеріальної гіпотензії у порівнянні з монотерапією. У зв’язку з подібністю
фармакодинамічних властивостей цих засобів, наведені результати також мають
значення для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.
Тому пацієнтам із діабетичною нефропатією не слід застосовувати інгібітори АПФ
та антагоністи рецепторів ангіотензину II одночасно.
Дослідження ALTITUDE (англ. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) було розроблене з метою дослідження користі від додавання аліскірену
до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II
у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, хронічним захворюванням нирок та/або
серцево-судинними захворюваннями.
Дослідження було припинене достроково через підвищений ризик небажаних явищ.
Серцево-судинна смертність та інсульти траплялися частіше у групі, яка отримувала
аліскірен, порівняно з групою плацебо. У групі, яка отримувала аліскірен, також
спостерігалося частіше виникнення небажаних подій, у тому числі серйозних
небажаних подій (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та ниркова недостатність),
порівняно з групою плацебо.

Діти та підлітки — артеріальна гіпертензія
Протигіпертензивна дія кандесартану оцінювалася у дітей із артеріальною гіпертензією
у віці від 1 до <6 років та від 6 до <17 років у двох рандомізованих, подвійно-сліпих,
багатоцентрових, 4-тижневих клінічних дослідженнях.
У дітей віком від 1 до <6 років 93 пацієнти, з яких 74% мали захворювання нирок,
були рандомізовані для отримання пероральної дози кандесартану цилексетилу
у суспензії в дозі 0,05, 0,20 або 0,40 мг/кг маси тіла один раз на добу. Основним
методом аналізу була оцінка нахилу зміни систолічного артеріального тиску (англ. SBP)
залежно від дози. Систолічний та діастолічний артеріальний тиск (англ. DBP) знизився
на 6,0/5,2 до 12,0/11,1 мм рт. ст. порівняно з вихідними значеннями у трьох групах
дозування кандесартану цилексетилу. Однак, оскільки в дослідженнях не було
контрольної групи пацієнтів, які приймали плацебо, реальна величина впливу
лікарського засобу на артеріальний тиск залишається невизначеною, що ускладнює
проведення обґрунтованої оцінки співвідношення користі та ризику в цій віковій групі.
У дітей віком від 6 до <17 років 240 пацієнтів були рандомізовані для отримання
плацебо або малої, середньої чи великої дози кандесартану цилексетилу у співвідношенні 1:2:2:2.
У дітей із масою тіла < 50 кг дози кандесартану цилексетилу становили 2, 8 або 16 мг
один раз на добу. У дітей із масою тіла > 50 кг дози кандесартану цилексетилу становили
4, 16 або 32 мг один раз на добу. Кандесартан у дозах, що аналізувалися разом,
знижував сидячий систолічний артеріальний тиск (SiSBP) на 10,2 мм рт. ст. (р<0,0001)
та сидячий діастолічний артеріальний тиск (SiDBP) — на 6,6 мм рт. ст. (р=0,0029)
порівняно з вихідними значеннями. У групі пацієнтів, які приймали плацебо, також
спостерігалося зниження SiSBP на 3,7 мм рт. ст. (р=0,0074) та SiDBP на 1,80 мм рт. ст.
(р=0,0992) порівняно з вихідними значеннями. Незважаючи на значний ефект плацебо,
всі окремі дози кандесартану (а також усі дози разом) демонстрували статистично
значущу перевагу порівняно з плацебо. Максимальна відповідь у вигляді зниження
артеріального тиску у дітей із масою тіла нижче та вище 50 кг досягалася при застосуванні
доз 8 мг та 16 мг відповідно, а вище цих доз відповідь досягала плато.
Серед пацієнтів, включених до досліджень, 47% становили діти негроїдної раси,
а 29% — дівчатка; середній вік ± СД становив 12,9 ± 2,6 років. У дітей віком від 6 до <17 років
спостерігалася тенденція до меншого впливу лікарського засобу на артеріальний тиск
у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас.

Серцева недостатність
Дослідження CHARM (Candesartan in Heart failure — Assessment of Reduction in Mortality and
morbidity) показало, що лікування кандесартаном цилексетилу зменшує смертність,
необхідність госпіталізації через серцеву недостатність та покращує стан пацієнтів
із порушеною скоротливою функцією лівого шлуночка серця.
Це плацебо-контрольоване дослідження, проведене за подвійно-сліпим методом,
охопило пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, які належали до груп II–IV
за класифікацією NYHA, і складалося з трьох окремих досліджень: CHARM-Alternative
(n = 2028) із участю пацієнтів, які раніше не лікувалися інгібіторами АПФ через їхню
непереносимість (переважно через кашель, 72%), у яких LVEF ≤ 40%; CHARM-Added
(n = 2548) із участю пацієнтів, які раніше лікувалися інгібіторами АПФ, у яких LVEF ≤ 40%,
та CHARM-Preserved (n = 3023) із участю пацієнтів, у яких LVEF > 40%. Пацієнтів,
які оптимально лікувалися через хронічну серцеву недостатність, випадково розподіляли
до групи плацебо або групи кандесартану цилексетилу (у дозах, які поступово збільшувалися
від 4 мг або 8 мг один раз на добу до 32 мг один раз на добу або максимальної
переносимої дози; середня доза становила 24 мг), і спостерігали протягом медіани 37,7 місяця.
Через 6 місяців лікування 63% пацієнтів, які продовжували приймати кандесартан
цилексетилу (89%), отримували найвищу дозу 32 мг.
У дослідженні CHARM-Alternative смертність від серцево-судинних захворювань
або перша госпіталізація через хронічну серцеву недостатність, оцінені як складений
кінцевий показник, були значно нижчими після застосування кандесартану порівняно
з плацебо (HR 0,77, 95% ДІ 0,67–0,89, р<0,001). Це відповідає зниженню відносного
ризику на 23%. Складений кінцевий показник досягнув 33,0% (95%ДІ: 30,1–36,0)
серед пацієнтів, які приймали кандесартан, та 40,0% (95%ДІ: 37,0–43,1) серед пацієнтів,
які приймали плацебо, абсолютна різниця — 7,0% (95%ДІ: 11,2–2,8). У цьому дослідженні
один із кожних 14 пацієнтів, які лікувалися кандесартаном, уникнув смерті від
серцево-судинних захворювань або госпіталізації через серцеву недостатність.
Загальна смертність від будь-яких причин та перша госпіталізація через серцеву
недостатність, оцінені як складений кінцевий показник, також були значно нижчими
після застосування кандесартану (HR 0,80, 95% ДІ 0,70–0,92, р = 0,001). Складений
кінцевий показник досягнув 36,6% (95%ДІ: 33,7–39,7) серед пацієнтів, які приймали
кандесартан, та 42,7% (95%ДІ: 39,6–45,8) серед пацієнтів, які приймали плацебо,
абсолютна різниця — 6,0% (95%ДІ: 10,3–1,8). Кандесартан вплинув на зниження
обох компонентів складеного кінцевого показника — смертності та захворюваності
(госпіталізація через хронічну серцеву недостатність). У результаті лікування
кандесартаном цилексетилу покращувався стан пацієнтів, оцінений за класифікацією NYHA
(р = 0,008).
У дослідженні CHARM-Added смертність від серцево-судинних захворювань
та перша госпіталізація через хронічну серцеву недостатність, оцінені як складений
кінцевий показник, були значно нижчими після застосування кандесартану порівняно
з плацебо (HR 0,85, 95% ДІ 0,75–0,96, р = 0,011). Ці результати відповідають зниженню
відносного ризику на 15%. Складений кінцевий показник досягнув 37,9% (95%ДІ: 35,2–40,6)
серед пацієнтів, які приймали кандесартан, та 42,3% (95%ДІ: 39,6–45,1) серед пацієнтів,
які приймали плацебо, абсолютна різниця — 4,4% (95%ДІ: 8,2–0,6). У цьому дослідженні
один із кожних 23 пацієнтів, які лікувалися кандесартаном, уникнув смерті від
серцево-судинних захворювань або госпіталізації через серцеву недостатність.
Загальна смертність від будь-яких причин та перша госпіталізація через хронічну
серцеву недостатність, оцінені як складений кінцевий показник, також були значно
нижчими під час застосування кандесартану (HR 0,87, 95% ДІ 0,78–0,98, р = 0,021).
Складений кінцевий показник досягнув 42,2% (95%ДІ: 39,5–45,0) серед пацієнтів,
які приймали кандесартан, та 46,1% (95%ДІ: 43,4–48,9) серед пацієнтів, які приймали
плацебо, абсолютна різниця — 3,9% (95%ДІ: 7,8–0,1). Кандесартан сприяв покращенню
обох компонентів складеного кінцевого показника — смертності та захворюваності.
У результаті лікування кандесартаном цилексетилу покращувався стан пацієнтів,
оцінений за класифікацією NYHA (р = 0,020).
У дослідженні CHARM-Preserved смертність від серцево-судинних захворювань
та перша госпіталізація через хронічну серцеву недостатність, оцінені як складений
кінцевий показник, не були статистично значущо нижчими (HR 0,89, 95% ДІ 0,77–1,03,
р = 0,118).
Загальна смертність не була статистично значущою, коли її оцінювали окремо
в кожному з трьох досліджень CHARM. Однак загальну смертність також оцінювали
разом у дослідженнях CHARM-Alternative та CHARM-Added (HR 0,88, 95% ДІ 0,79–0,98,
р = 0,018) та у всіх трьох дослідженнях (HR 0,91, 95% ДІ 0,83–1,00, р = 0,055).
Корисний вплив кандесартану на зниження смертності від серцево-судинних причин
та частоти госпіталізацій через хронічну серцеву недостатність не залежав від віку, статі
та інших одночасно застосовуваних лікарських засобів. Кандесартан був ефективним
також у пацієнтів, які одночасно приймали β-адреноблокатори та інгібітори АПФ,
а ефективність кандесартану встановлювалася незалежно від застосування інгібіторів АПФ
у цільових дозах згідно з рекомендованими схемами лікування.
У пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю та порушеною функцією лівого
шлуночка серця (фракція викиду лівого шлуночка, LVEF ≤ 40%) кандесартан зменшує
периферичний судинний опір і тиск у легеневих капілярах, збільшує активність реніну
в плазмі та концентрацію ангіотензину II та зменшує концентрацію альдостерону в плазмі.

5.2 Фармакокінетичні властивості

Всмоктування та розподіл
Після перорального застосування кандесартан цилексетил перетворюється на активну форму — кандесартан.
Абсолютна біодоступність кандесартану після прийому у вигляді розчину для перорального застосування кандесартану цилексетилу становить приблизно 40%. Відносна біодоступність кандесартану після прийому у вигляді таблеток у порівнянні з розчином для перорального застосування становить приблизно 34%, з дуже незначною індивідуальною варіабельністю. Розрахована абсолютна біодоступність після прийому у вигляді таблеток становить 14%. Середнє максимальне концентрація у сироватці крові (C) досягається через 3–4 години після прийому таблетки. Концентрація кандесартану у сироватці крові збільшується лінійно зі збільшенням дози в межах терапевтичних доз. Різниці в фармакокінетиці кандесартану, пов’язаної зі статтю, не спостерігалося.
Споживання їжі не впливає суттєво на площу під кривою залежності концентрації кандесартану від часу (AUC).
Кандесартан міцно зв’язується з білками плазми (понад 99%). Уявний об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг маси тіла.
Біодоступність кандесартану не залежить від прийому їжі.
Метаболізм та елімінація
Кандесартан виводиться переважно у незміненому вигляді з сечею та жовчю, і лише невелика частина метаболізується в печінці (CYP2C9). Доступні дослідження взаємодії не виявили впливу на CYP2C9 та CYP3A4. In vitro дослідження не виявили взаємодії з лікарськими засобами, метаболізм яких залежить від ізоферментів цитохрому P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, і такої взаємодії in vivo не слід очікувати. Період напіввиведення кандесартану у фазі елімінації становить приблизно 9 годин. Кандесартан не накопичується після багаторазового застосування.
Загальний кліренс кандесартану становить приблизно 0,37 мл/хв/кг маси тіла, зокрема кліренс нирковий — 0,19 мл/хв/кг маси тіла. Виведення кандесартану нирками відбувається як шляхом клубочкової фільтрації, так і активної канальцевої секреції. Після перорального прийому міченого ізотопом C кандесартану цилексетилу приблизно 26% дози виводиться з сечею у вигляді кандесартану, а 7% — у вигляді неактивного метаболіту, тоді як у калі 56% дози виявляється у вигляді кандесартану, а 10% — у вигляді неактивного метаболіту.
Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів
У порівнянні з молодшими пацієнтами, у осіб похилого віку (понад 65 років) C та AUC кандесартану збільшуються відповідно приблизно на 50% та 80%. Проте, реакція артеріального тиску та частота виникнення побічних ефектів є подібними після застосування дози кандесартану у молодших та літніх пацієнтів (див. пункт 4.2).
У пацієнтів з легкою до помірної нирковою недостатністю C та AUC кандесартану збільшуються під час багаторазового застосування доз відповідно приблизно на 50% та 70%, проте t не змінюється у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю ці значення збільшуються відповідно приблизно на 50% та 110%. Період напіввиведення кандесартану у фазі елімінації був приблизно вдвічі довшим у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. AUC кандесартану у пацієнтів, які піддаються гемодіалізу, та у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю були подібними.
У двох дослідженнях, що охопили пацієнтів з легкою до помірної печінковою недостатністю, було виявлено збільшення середнього AUC кандесартану приблизно на 20% в одному дослідженні та на 80% — у другому (див. пункт 4.2). Дані щодо тяжкої печінкової недостатності відсутні.
Діти та підлітки
Фармакокінетичні властивості кандесартану оцінювалися у дітей з артеріальною гіпертензією віком від 1 до <6 років та від 6 до <17 років у двох фармакокінетичних дослідженнях із застосуванням одноразової дози.
У дітей віком від 1 до <6 років, 10 дітей із масою тіла від 10 до <25 кг отримували одноразову дозу препарату 0,2 мг/кг маси тіла у вигляді пероральної суспензії. Кореляції між C та AUC залежно від віку або маси тіла дитини не спостерігалося. Дані щодо кліренсу не збиралися; тому можливість існування кореляції між кліренсом та масою тіла/віком у цій популяції залишається невідомою.
У дітей віком від 6 до <17 років, 22 дитини отримували одноразову дозу препарату у вигляді таблетки 16 мг. Кореляції між C та AUC залежно від віку не спостерігалося. Проте маса тіла, схоже, значущо корелює з C (p=0,012) та AUC (p=0,011). Дані щодо кліренсу не збиралися; тому можливість існування кореляції між кліренсом та масою тіла/віком у цій популяції залишається невідомою.
У дітей віком >6 років було виявлено подібну експозицію, як у дорослих, яким застосовували ту саму дозу препарату.
Фармакокінетику кандесартану цилексетилу не досліджували у дітей віком <1 року.

5.3 Передклінічні дані про безпеку

Відсутні докази наявності системних або токсичних впливів на органи-мішені під час застосування доз, що мають клінічне значення. Передклінічні дослідження безпеки, проведені на мишенях, щурах, собаках та мавпах, виявили вплив кандесартану, застосованого в великих дозах, на нирки та параметри червоних кров’яних клітин. Кандесартан спричинював зниження кількості червоних кров’яних клітин (еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту). Вплив кандесартану на нирки (тобто інтерстиційний нефрит, розширення ниркових канальців, базофільні циліндри; підвищення концентрації сечовини та креатиніну в плазмі) може бути пов’язаний із зниженням артеріального тиску, що призводило до порушень ниркового кровотоку. Крім того, кандесартан спричинює гіперплазію/гіпертрофію клітин юкстагломерулярного апарату. Вважається, що ці зміни спричинені фармакологічною дією кандесартану. Гіперплазія/гіпертрофія клітин юкстагломерулярного апарату не спостерігалася у людей, які приймали кандесартан у терапевтичних дозах.

У передклінічних дослідженнях у нормотонічних новонароджених і молодих щурів кандесартан спричинював зниження маси тіла та маси серця. Як і у дорослих тварин, вважається, що ці ефекти є наслідком фармакологічної дії кандесартану. При застосуванні найменшої дози 10 мг/кг маси тіла експозиція кандесартану була від 12 до 78 разів вищою, ніж концентрації, що спостерігалися у дітей віком від 1 до <6 років, які отримували кандесартан цилексетилу в дозі 0,2 мг/кг маси тіла, та від 7 до 54 разів вищою, ніж концентрації, що спостерігалися у дітей віком від 6 до <17 років, які отримували кандесартан цилексетилу в дозі 16 мг. Оскільки в цих дослідженнях не було визначено концентрацію, при якій не спостерігається дія препарату, межа безпеки щодо цих впливів на масу серця та клінічна значущість цього ефекту залишаються невідомими.

Токсичний вплив на плід спостерігався у пізніші терміни вагітності (див. розділ 4.6).

Кандесартан, застосований у терапевтичних дозах у дослідженнях in vitro та in vivo щодо мутагенності, не виявляв мутагенної або кластогенної дії.

Кандесартан не має канцерогенної дії.

Система ренін-ангіотензин-альдостерон відіграє критично важливу роль у розвитку нирок під час внутрішньоутробного життя. Встановлено, що блокування системи ренін-ангіотензин-альдостерон призводить до неправильного розвитку нирок у дуже молодих мишей. Застосування препаратів, що безпосередньо впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон, може порушувати нормальний розвиток нирок. З цієї причини діти віком до 1 року не повинні приймати кандесартан (див. розділ 4.3).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ

6.1 Перелік допоміжних речовин

Лактоза моногідрат
Крохмаль кукурудзяний
Гідроксипропілцелюлоза (низькопідстарена)
Макрогол 6000
Кармелоза кальцію
Оксид заліза червоний (Е 172)
Магнію стеарат

6.2 Фармацевтичні несумісності

Не стосується.

6.3 Термін придатності

2 роки

6.4 Спеціальні заходи обережності під час зберігання

Відсутні спеціальні рекомендації щодо умов зберігання.

6.5 Вид і вміст упаковки

Блистер ПВХ/ПЕ/ПВДХ/алюміній у картонній коробці.
Розміри упаковок: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 таблеток.
Не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

6.6 Особливі заходи обережності щодо утилізації та підготовки лікарського засобу

для застосування
Усі не використані залишки лікарського засобу або його відходи необхідно утилізувати відповідно
до місцевих правил.

7. СУБ'ЄКТ, ВІДПОВІДАЛЬНИЙ ЗА ВИПУСК, ЯКИЙ МАЄ ДОЗВІЛ НА

ОБІГ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.
вул. Ідзиковського 16
00-710 Варшава

8. НОМЕР ДОЗВОЛУ НА ПОВЕРНЕННЯ В ОБІГ

8 мг: Дозвіл № 17089
16 мг: Дозвіл № 17090

9. ДАТА ВИДАННЯ ПЕРШОГО ДОЗВОЛУ НА ПОСТАВКУ

І ДАТА ПРОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ
Дата видачі першого дозволу на поставку: 04.08.2010 р.
Дата останнього продовження дозволу: 13.04.2016 р.

10. ДАТА ЗАТВЕРДЖЕННЯ АБО ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ
18.06.2025 р.