Ranacand

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO MEDICAMENTAL

1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICAMENTAL

Ranacand, 8 mg, comprimidos
Ranacand, 16 mg, comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 8 mg de candesartán cilexetilo.
Cada comprimido contiene 16 mg de candesartán cilexetilo.
Sustancia auxiliar con efecto conocido:
8 mg: Cada comprimido contiene 75,8 mg de lactosa monohidrato.
16 mg: Cada comprimido contiene 151,5 mg de lactosa monohidrato.
Para la lista completa de sustancias auxiliares, ver el punto 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido
8 mg: Comprimido rosa, marmolado, en forma de cápsula, de aproximadamente 9,1 mm de longitud y 4,6 mm de ancho, con la inscripción grabada "C" y "10" a ambos lados de la ranura en un lado, y con una ranura en el otro lado.
El comprimido puede dividirse por la mitad.
16 mg: Comprimido rosa, marmolado, en forma de cápsula, de aproximadamente 11,7 mm de longitud y 5,1 mm de ancho, con la inscripción grabada "C" y "11" a ambos lados de la ranura en un lado, y con una ranura en el otro lado.
El comprimido puede dividirse por la mitad.

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
El medicamento Ranacand se indica:

• En el tratamiento de la hipertensión arterial esencial en adultos.
• En el tratamiento de la hipertensión arterial en niños y adolescentes de 6 a <18 años.
• En el tratamiento de adultos con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤40%), cuando los inhibidores de la ECA no son tolerados, o como medicamento añadido a un inhibidor de la ECA en pacientes con síntomas persistentes de insuficiencia cardíaca a pesar de una terapia óptima, cuando no se toleran los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (véanse los apartados 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología en la hipertensión arterial
La dosis inicial recomendada y la dosis de mantenimiento habitual es de 8 mg una vez al día.
El efecto antihipertensivo completo se alcanza dentro de las 4 semanas desde el inicio del tratamiento. Si el tratamiento con una dosis de 8 mg no permite un control adecuado de la presión arterial, debe aumentarse la dosis a 16 mg una vez al día, o hasta la dosis máxima de 32 mg una vez al día. El tratamiento debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial. El medicamento Ranacand puede utilizarse simultáneamente con otros fármacos que reducen la presión arterial (véanse los apartados 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).
Se ha observado que la administración concomitante de hidroclorotiazida junto con cualquier dosis de Ranacand produce una reducción adicional de la presión arterial.

Pacientes de edad avanzada
No es necesario modificar la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con volumen intravascular reducido
En pacientes con riesgo de hipotensión, como aquellos con probabilidad de presentar reducción del volumen intravascular, debe considerarse iniciar el tratamiento con una dosis de 4 mg (véase el apartado 4.4).

Uso en pacientes con alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal, incluidos aquellos sometidos a hemodiálisis, la dosis inicial es de 4 mg.
La dosis debe aumentarse según la respuesta del paciente al tratamiento.
Los datos disponibles en pacientes con alteración renal muy grave o terminal (clearance de creatinina < 15 ml/min) son limitados (véase el apartado 4.4).

Uso en pacientes con alteración de la función hepática
En pacientes con alteración hepática leve a moderada, la dosis inicial recomendada es de 4 mg una vez al día. La dosis debe ajustarse según la respuesta del paciente al tratamiento.
No debe utilizarse el medicamento Ranacand en pacientes con alteración hepática grave y/o colestasis (véanse los apartados 4.3 y 5.2).

Uso en pacientes de raza negra
El efecto antihipertensivo del candesartán es menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Por ello, en pacientes de raza negra puede ser necesario con mayor frecuencia que en otras razas aumentar la dosis de Ranacand y/o asociar un tratamiento combinado para lograr el control de la presión arterial (véase el apartado 5.1).

Niños y adolescentes
Niños y adolescentes de 6 a <18 años:
La dosis inicial recomendada es de 4 mg una vez al día.

• Pacientes con peso corporal <50 kg: en pacientes con control insuficiente de la presión arterial, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 8 mg una vez al día.
• Pacientes con peso corporal ≥50 kg: en pacientes con control insuficiente de la presión arterial, la dosis puede aumentarse a 8 mg una vez al día, y posteriormente a 16 mg una vez al día si es necesario (véase el apartado 5.1). No se han estudiado dosis superiores a 32 mg en niños y adolescentes.

La mayor parte del efecto reductor de la presión arterial se alcanza dentro de las 4 semanas.
En niños con posible reducción del volumen sanguíneo circulante (por ejemplo, pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos con alteración de la función renal), debe iniciarse la administración de Ranacand bajo estricta supervisión médica, y debe considerarse el uso de una dosis inicial inferior a la indicada anteriormente (véase el apartado 4.4).
No se han realizado estudios sobre el uso de Ranacand en niños con tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m² (véase el apartado 4.4).

Niños y adolescentes de raza negra
El efecto antihipertensivo del candesartán es menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (véase el apartado 5.1).

• Niños de menos de 1 año a <6 años
• No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños de 1 a <6 años. Los datos actualmente disponibles se describen en el apartado 5.1, pero no pueden formularse recomendaciones sobre la posología.
• El uso de Ranacand en niños menores de 1 año está contraindicado (véase el apartado 4.3).

Posología en la insuficiencia cardíaca
La dosis inicial habitualmente recomendada de Ranacand es de 4 mg una vez al día.
Esta dosis puede aumentarse hasta la dosis objetivo de 32 mg una vez al día (dosis máxima) o hasta la dosis máxima tolerada, duplicando la dosis en intervalos de al menos 2 semanas (véase el apartado 4.4). La evaluación del estado de salud del paciente con insuficiencia cardíaca debe incluir también la evaluación de la función renal, incluyendo el control de los niveles séricos de potasio y creatinina.
Ranacand puede administrarse simultáneamente con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, incluyendo inhibidores de la ECA, betabloqueantes, diuréticos y glucósidos digitálicos, o combinaciones de estos medicamentos. Ranacand puede administrarse junto con un inhibidor de la ECA en pacientes con síntomas persistentes de insuficiencia cardíaca, a pesar de haber recibido una terapia estándar óptima, cuando no se toleran los antagonistas del receptor de mineralocorticoides. No se recomienda la combinación de inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona) y Ranacand. La administración concomitante de estos medicamentos debe precederse de una evaluación detallada de los beneficios y riesgos potenciales para el paciente (véanse los apartados 4.4, 4.8 y 5.1).

Grupos especiales de pacientes
No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes de edad avanzada, ni en pacientes con volumen intravascular reducido, alteración de la función renal o alteración hepática leve a moderada.

• Niños y adolescentes
  No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del tratamiento con Ranacand en niños y adolescentes menores de 18 años en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. No hay datos disponibles.

Administración
Vía oral.
Ranacand debe administrarse una vez al día, independientemente de las comidas.
La ingesta de alimentos no afecta a la biodisponibilidad del cilexetilo de candesartán.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al candesartán cilexetilo o a cualquier excipiente incluido en el apartado 6.1.
• Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver apartados 4.4 y 4.6).
• Alteración grave de la función hepática y (o) colestasis.
• Niños menores de 1 año de edad (ver apartado 5.3).
• No se debe administrar conjuntamente el medicamento Ranacand con productos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes o alteración de la función renal (tasa de filtración glomerular, TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver apartados 4.5 y 5.1).

4.4 Precauciones y advertencias especiales de uso

Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA)
Existen pruebas de que la administración concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARA-II) o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del sistema RAA mediante la administración concomitante de IECA, ARA-II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1).
Si el bloqueo dual del sistema RAA es absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista, y los parámetros vitales del paciente, como la función renal, la concentración de electrolitos y la presión arterial, deben monitorizarse estrechamente.
En pacientes con nefropatía diabética no debe administrarse simultáneamente un IECA y un ARA-II.

Angioedema intestinal
En pacientes tratados con antagonistas del receptor de angiotensina II, incluyendo el candesartán, se han notificado casos de angioedema intestinal (ver sección 4.8). En estos pacientes se presentaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal en un paciente, debe interrumpirse el tratamiento con candesartán y debe iniciarse una observación adecuada hasta la completa resolución de los síntomas.

Insuficiencia renal
Al igual que con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, durante el tratamiento con el medicamento Ranacand se pueden esperar alteraciones de la función renal en pacientes susceptibles.
Durante el tratamiento con Ranacand en pacientes con hipertensión arterial y alteración de la función renal, se recomienda realizar controles periódicos de la concentración sérica de potasio y creatinina.
Los datos sobre el uso de Ranacand en pacientes con insuficiencia renal muy grave o terminal (depuración de creatinina < 15 ml/min) son limitados. En estos pacientes, la dosis de Ranacand debe aumentarse con precaución, con control simultáneo de la presión arterial.
La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir controles periódicos de la función renal, especialmente en personas de 75 años o más, y en pacientes con alteración de la función renal. Se recomienda controlar la concentración sérica de creatinina y potasio durante el aumento de la dosis de Ranacand. Los estudios clínicos sobre insuficiencia cardíaca no incluyeron pacientes con concentración sérica de creatinina > 265 μmol/l (>3 mg/dl).

Uso en niños y adolescentes, incluyendo aquellos con alteración de la función renal
No se ha estudiado el uso de Ranacand en niños con un índice de filtración glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m² (ver sección 4.2).

Tratamiento combinado con IECA en insuficiencia cardíaca
El riesgo de efectos adversos, especialmente hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), puede aumentar cuando Ranacand se administra simultáneamente con un IECA.
La combinación triple de un IECA, un antagonista del receptor de mineralocorticoides y candesartán tampoco se recomienda. La administración de estas combinaciones debe realizarse bajo supervisión de un especialista, y la función renal, la concentración de electrolitos y la presión arterial del paciente deben monitorizarse estrechamente.
No debe administrarse simultáneamente un IECA y un ARA-II en pacientes con nefropatía diabética.

Hemodiálisis
Durante la diálisis, el bloqueo de los receptores AT puede provocar cambios significativos en la presión arterial debido a la reducción del volumen plasmático y al aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, en pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis de Ranacand debe aumentarse con precaución, con control simultáneo de la presión arterial.

Estenosis de la arteria renal
En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o con estenosis de la arteria renal de un único riñón, otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, como los antagonistas del receptor de angiotensina II, pueden provocar un aumento de la urea y la creatinina séricas.

Trasplante renal
Los datos clínicos sobre el uso de Ranacand en pacientes trasplantados renales son limitados.

Hipotensión arterial
Durante el tratamiento con Ranacand en pacientes con insuficiencia cardíaca puede presentarse hipotensión arterial. La hipotensión también puede ocurrir en pacientes con hipertensión arterial y volumen intravascular reducido, por ejemplo, en pacientes que reciben altas dosis de diuréticos. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento y debe corregirse la hipovolemia.
En niños con posibilidad de reducción del volumen sanguíneo circulante (por ejemplo, pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos con alteración de la función renal), el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica y debe considerarse la administración de una dosis inicial más baja (ver sección 4.2).

Anestesia y cirugía
En pacientes tratados con antagonistas del receptor de angiotensina II, durante la anestesia y procedimientos quirúrgicos puede producirse hipotensión arterial debido a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En casos esporádicos, la hipotensión puede ser grave y puede ser necesario administrar fluidos intravenosos y/o fármacos vasoconstrictores.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral (miocardiopatía hipertrófica con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo)
Debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral hemodinámicamente significativa o con miocardiopatía hipertrófica con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Ranacand en estos casos.

Hiperkalemia
Basándose en la experiencia con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, se ha observado que durante la administración concomitante de Ranacand con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio o con otros medicamentos que pueden aumentar la concentración de potasio (por ejemplo, heparina, cotrimoxazol también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol) en pacientes con hipertensión arterial, puede aumentar la concentración sérica de potasio. Debe controlarse la concentración de potasio.
En pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con Ranacand puede presentarse hiperkalemia. Se recomienda realizar controles periódicos de la concentración sérica de potasio. No se recomienda combinar IECA, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona) y Ranacand. La administración concomitante de estos medicamentos debe ir precedida de una evaluación detallada de los beneficios y riesgos potenciales para el paciente.

Aspectos generales
En pacientes en los que la tensión vascular y la función renal dependen en gran medida de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o con enfermedad renal como condición subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan a este sistema puede provocar hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, más raramente, insuficiencia renal aguda. No puede descartarse la posibilidad de efectos similares con los antagonistas del receptor de angiotensina II. Del mismo modo que con otros fármacos antihipertensivos, una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o cerebrovascular puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
El efecto antihipertensivo del candesartán puede potenciarse con la administración concomitante de otros fármacos que reducen la presión arterial, independientemente de que el fármaco se prescriba para reducir la presión arterial o por otras indicaciones.

Embarazo
No debe iniciarse el tratamiento con inhibidores del ARA-II durante el embarazo. Si no se considera necesario continuar el tratamiento con inhibidores del ARA-II, las pacientes que planeen quedarse embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Al confirmarse el embarazo, el tratamiento con inhibidores del ARA-II debe interrumpirse inmediatamente y, si es apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
En pacientes con menstruación regular debe evaluarse periódicamente la posibilidad de embarazo. Es necesario informar adecuadamente a la paciente y/o tomar las medidas adecuadas para prevenir la exposición al medicamento durante el embarazo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Excipientes
Este medicamento contiene lactosa. No debe utilizarse en pacientes con galactosemia hereditaria rara, deficiencia de lactasa (tipo Lapp) o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa (ver sección 6.1).

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han realizado estudios farmacocinéticos clínicos con los siguientes compuestos:
hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (es decir, etinilestradiol /
levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril. No se observaron interacciones de
relevancia clínica.
Durante el tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de
potasio, sustitutivos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que aumentan la
concentración de potasio (por ejemplo, heparinas), debe monitorizarse el nivel de potasio (ver
punto 4.4).
Se han observado aumentos transitorios en la concentración sérica de litio y aparición de
síntomas de toxicidad durante la administración concomitante de preparados de litio e inhibidores
de la ECA. Un efecto similar podría producirse con la administración concomitante de medicamentos
antagonistas del receptor de la angiotensina II.
No se recomienda combinar candesartán con litio. Si el tratamiento combinado con litio es
necesario, se recomienda controlar la concentración sérica de litio.
Cuando los medicamentos antagonistas del receptor de la angiotensina II se administran
simultáneamente con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, inhibidores selectivos
de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos), puede producirse una
disminución del efecto antihipertensivo.
Del mismo modo que con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de
antagonistas del receptor de la angiotensina II y medicamentos AINE puede aumentar el riesgo de
deterioro de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda, así como un
aumento de la concentración sérica de potasio, especialmente en pacientes con función renal ya
comprometida previamente. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente estos fármacos,
especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe hidratar adecuadamente al paciente y
considerar el control de la función renal tras el inicio del tratamiento combinado, realizando luego
evaluaciones periódicas.
Los datos de un estudio clínico han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-
angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración concomitante de inhibidores de la
ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia
de eventos adversos, tales como: hipotensión, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluida
la insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento del SRAA en
monoterapia (ver puntos 4.3, 4.4 y 5.1).

Niños y adolescentes
Los estudios sobre interacciones se han realizado únicamente en pacientes adultos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No se recomienda el uso de los ARA-II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de inhibidores del receptor de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Los resultados de estudios epidemiológicos sobre el riesgo de efectos teratogénicos tras la administración de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no han sido concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Aunque no existen datos procedentes de estudios epidemiológicos controlados sobre el riesgo del uso de inhibidores del receptor de la angiotensina II (ARA-II), podría existir un riesgo similar para esta clase de medicamentos. Si el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina no se considera necesario, debe cambiarse el tratamiento en mujeres que planean quedarse embarazadas a una terapia antihipertensiva alternativa con un perfil de seguridad bien establecido durante el embarazo. En cuanto se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARA-II y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo.
Se sabe que el uso de ARA-II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo tiene efectos tóxicos sobre el feto humano (deterioro de la función renal, oligoamnios, retraso en la osificación del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia) (ver sección 5.3).
Si se administra ARA-II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para controlar la función renal y craneal.
Debe vigilarse cuidadosamente a los lactantes cuyas madres hayan recibido ARA-II en busca de hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia
Debido a la falta de datos disponibles sobre el uso de candesartán durante la lactancia, no se recomienda el uso de candesartán. Es preferible utilizar un tratamiento con un perfil de seguridad mejor establecido durante la lactancia, especialmente en el caso de lactantes recién nacidos o prematuros.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se presenten mareos o fatiga durante el
tratamiento con candesartán.

4.8 Efectos adversos

Tratamiento de la hipertensión
Los efectos adversos observados en estudios clínicos controlados fueron leves y de corta duración. La frecuencia total de aparición de efectos adversos no mostró dependencia de la dosis ni de la edad de los pacientes. La frecuencia de casos de interrupción del tratamiento debido a la aparición de efectos adversos fue similar con candesartán cilexetilo (3,1 %) y con placebo (3,2 %). En el análisis de los datos recopilados de estudios clínicos en pacientes con hipertensión, los efectos adversos relacionados con el uso de candesartán cilexetilo se definieron como tales si se observaban al menos un 1 % más frecuentemente que con placebo. Según esta definición, los efectos adversos más frecuentes fueron mareos, dolores de cabeza e infecciones de las vías respiratorias.

A continuación se presenta un resumen de los efectos adversos recopilados a partir de estudios clínicos y de la experiencia tras la comercialización del medicamento.
La frecuencia de aparición de los efectos adversos en todas las tablas de la sección 4.8 se ha clasificado del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raros (<1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Resultados de pruebas de laboratorio
En general, no se observó un efecto clínicamente significativo del medicamento Ranacand sobre los resultados de las pruebas de laboratorio rutinarias. Al igual que con otros fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona, se observó una ligera disminución de la concentración de hemoglobina. En pacientes tratados con el medicamento Ranacand, habitualmente no es necesaria la realización de pruebas de laboratorio rutinarias. Sin embargo, en pacientes con alteraciones de la función renal se recomienda la realización periódica de determinaciones del potasio y la creatinina en suero.

Niños y adolescentes
La seguridad del uso de candesartán cilexetilo fue evaluada en 255 niños y adolescentes con hipertensión arterial, de 6 a <18 años de edad, en un ensayo clínico de eficacia de 4 semanas de duración y en un estudio abierto de un año de duración (véase punto 5.1). En casi todos los sistemas y órganos, la frecuencia de eventos adversos en niños se encuentra dentro del rango de frecuente/no frecuente. Aunque el tipo y la gravedad de los eventos adversos son similares a los observados en pacientes adultos (véase tabla anterior), la frecuencia de todos los eventos adversos es mayor en niños y adolescentes, especialmente en los siguientes casos:

• Cefalea, mareo, infección de las vías respiratorias altas, que ocurren "muy frecuentemente" (≥1/10 pacientes) en niños, frente a "frecuentemente" (≥1/100 a <1/10 pacientes) en adultos.
• Tos, que ocurre "muy frecuentemente" (≥1/10 pacientes) en niños, frente a "muy raramente" (<1/10 000 pacientes) en adultos.
• Exantema, que ocurre "frecuentemente" (≥1/100 a <1/10 pacientes) en niños, frente a "muy raramente" (<1/10 000 pacientes) en adultos.
• Hiperkalemia, hiponatremia y alteraciones de la función hepática, que ocurren "no frecuentemente" (≥1/1 000 a <1/100 pacientes) en niños, frente a "muy raramente" (<1/10 000 pacientes) en adultos.
• Arritmia sinusal, faringitis, fiebre, que ocurren "frecuentemente" (≥1/100 a <1/10 pacientes), y dolor de boca y garganta, que ocurre "muy frecuentemente" (≥1/10 pacientes) en niños, pero no fueron notificados en adultos. Sin embargo, estos eventos son transitorios y muy comunes en la población pediátrica.

El perfil general de seguridad del candesartán cilexetilo en niños y adolescentes no difiere significativamente del perfil de seguridad en pacientes adultos.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca
El perfil de eventos adversos del candesartán en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca se derivó de las propiedades farmacológicas del fármaco y del estado clínico de los pacientes. En el estudio clínico CHARM, en el que se comparó el candesartán cilexetilo en dosis de hasta 32 mg (n = 3803) frente a placebo (n = 3796), el tratamiento fue interrumpido por eventos adversos en el 21,0 % de los pacientes del grupo que recibió candesartán cilexetilo y en el 16,1 % del grupo que recibió placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron hiperkalemia, hipotensión arterial y alteraciones de la función renal. Estos efectos fueron más frecuentes en pacientes de 70 años o más, diabéticos o pacientes que recibían otro medicamento que actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, especialmente inhibidores de la ECA y (o) espironolactona. A continuación se presenta un resumen de los eventos adversos recopilados a partir de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización.

Resultados de pruebas de laboratorio
En pacientes que reciben el medicamento Ranacand para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca,
frecuentemente se presenta hiperkalemia y alteraciones de la función renal. Se recomienda la monitorización periódica
de la concentración sérica de creatinina y potasio (ver punto 4.4).
Notificación de reacciones adversas sospechosas
Tras la autorización del medicamento, es importante notificar las reacciones adversas sospechosas.
Esto permite la vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. El personal sanitario cualificado
debe notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del Departamento de Vigilancia de Reacciones
Adversas de Productos Medicinales de la Oficina de Registro de Productos Medicinales,
Productos Sanitarios y Productos Biocidas
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Varsovia
Tel.: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Página web: https://smz.ezdrowie.gov.pl .
Las reacciones adversas también pueden notificarse al titular de la autorización.

4.9 Sobredosificación

Manifestaciones
Con base en datos farmacológicos, se puede inferir que las principales manifestaciones de sobredosificación son hipotensión sintomática y mareos. Se han notificado casos aislados de sobredosificación (hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), en los que la recuperación de pacientes adultos se produjo sin complicaciones.
Tratamiento
En caso de presentarse hipotensión sintomática, se debe instaurar un tratamiento sintomático y controlar las funciones vitales básicas. El paciente debe colocarse en decúbito supino con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, se debe aumentar el volumen del plasma mediante la administración de una perfusión, por ejemplo, con solución salina isotónica. Si este procedimiento no resulta eficaz, se pueden administrar fármacos simpaticomiméticos.
El candesartán no se elimina mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas del receptor de la angiotensina II, simples
Código ATC: C09CA06.

Mecanismo de acción
La angiotensina II es la hormona principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona que actúa sobre los vasos sanguíneos y tiene una importancia fundamental en la fisiopatología de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y otras enfermedades cardiovasculares. También desempeña un papel importante en la patogénesis del daño y la hipertrofia orgánica terminal. Los principales efectos fisiológicos de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, la estimulación de la liberación de aldosterona, la regulación del equilibrio hidroelectrolítico y la estimulación del crecimiento celular, se producen a través del receptor de tipo 1 (AT₁).

Actividad farmacodinámica
El candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para administración oral. Durante la absorción en el tracto gastrointestinal, se transforma rápidamente por hidrólisis del éster a su forma activa: el candesartán. El candesartán es un antagonista selectivo del receptor de la angiotensina II, que actúa sobre los receptores AT₁, caracterizado por una unión fuerte al receptor y una disociación lenta de esta unión. No presenta actividad agonista.
El candesartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. El candesartán no afecta la actividad de la ECA ni potencia los efectos de la bradiquinina ni de la sustancia P. Ensayos clínicos controlados que compararon el candesartán con inhibidores de la ECA mostraron que la frecuencia de tos en pacientes que tomaban candesartán cilexetilo era menor. El candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos importantes en la regulación del sistema cardiovascular. El efecto antagonista sobre los receptores (AT₁) de la angiotensina II provoca un aumento dependiente de la dosis en las concentraciones plasmáticas de renina, angiotensina I y angiotensina II, así como una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

Eficacia clínica y seguridad de uso
Hipertensión arterial
En la hipertensión arterial, el candesartán provoca una reducción dependiente de la dosis y de larga duración de la presión arterial. El efecto antihipertensivo se debe a una disminución de la resistencia vascular total sin taquicardia refleja. No se han notificado casos de hipotensión significativa o marcada tras la primera dosis ni efecto de "rebote" tras la interrupción del tratamiento.
Tras la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el efecto antihipertensivo suele manifestarse en un plazo de 2 horas. Durante el tratamiento prolongado, el efecto hipotensor completo con cualquier dosis se alcanza generalmente en cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento continuado. Los resultados de una metaanálisis mostraron que el aumento medio de la eficacia tras incrementar la dosis de 16 mg a 32 mg una vez al día fue leve. Sin embargo, considerando las diferencias interindividuales, en algunos pacientes puede esperarse una eficacia superior al promedio. La administración diaria de candesartán cilexetilo proporciona una reducción eficaz y sostenida de la presión arterial que persiste durante más de 24 horas, con una pequeña diferencia entre el efecto máximo y mínimo entre dosis sucesivas.
El efecto antihipertensivo y la tolerancia del candesartán y del losartán se compararon en dos estudios aleatorizados, doble ciego, con 1268 pacientes con hipertensión arterial leve o moderada. La reducción máxima de la presión arterial fue de 13,1/10,5 mmHg (sistólica/diastólica) con candesartán cilexetilo a 32 mg una vez al día y de 10,0/8,7 mmHg con losartán potásico a 100 mg una vez al día (diferencia en la reducción de la presión de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Cuando se administra conjuntamente candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida, el efecto antihipertensivo de ambos fármacos es aditivo. También se obtiene un potenciación del efecto antihipertensivo al administrar conjuntamente candesartán cilexetilo con amlodipino o felodipino.
El efecto antihipertensivo de los medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes de raza negra (que generalmente presentan menor actividad plasmática de renina) es menor que en pacientes de otras razas. Esta relación también se aplica al candesartán. En un estudio clínico abierto con 5156 pacientes con presión diastólica elevada, la reducción de la presión arterial durante el tratamiento con candesartán fue significativamente menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (14,4/10,3 mmHg frente a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
El candesartán aumenta el flujo sanguíneo renal sin afectar ni aumentar el coeficiente de filtración glomerular, pero disminuye la resistencia vascular renal y la fracción de filtración. En un estudio clínico de 3 meses realizado en pacientes con hipertensión arterial y diabetes tipo II con microalbuminuria, se demostró que durante el tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetilo disminuye la excreción urinaria de albúmina (relación albúmina/creatinina en orina, promedio 30%, intervalo de confianza del 95% 15-42%). Actualmente no existen datos sobre el efecto del candesartán en el desarrollo de la nefropatía diabética.
En un estudio clínico aleatorizado, Study on Cognition and Prognosis in the Elderly, de una duración media de 3,7 años, con 4937 pacientes con hipertensión arterial leve o moderada (edad entre 70 y 89 años; 21% de los pacientes tenían 80 años o más), se evaluó el efecto del candesartán cilexetilo administrado una vez al día en dosis de 8-16 mg (dosis media 12 mg) sobre la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Los pacientes recibieron candesartán cilexetilo o placebo, y si era necesario, otros medicamentos antihipertensivos. En el grupo que recibió candesartán, la presión arterial se redujo de 166/90 a 145/80 mmHg, mientras que en el grupo control se redujo de 167/90 a 149/82 mmHg. En el punto final primario del estudio, que incluía eventos cardiovasculares graves (muerte por enfermedades cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio no fatal), no se observó una diferencia estadísticamente significativa. En el grupo que recibió candesartán se notificaron 26,7 eventos por 1000 pacientes-año, frente a 30 eventos por 1000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC del 95% 0,75 a 1,06, p = 0,19).
Dos grandes estudios clínicos aleatorizados y controlados, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), evaluaron la administración conjunta de un inhibidor de la ECA con antagonistas del receptor de la angiotensina II.
El estudio ONTARGET se realizó con pacientes con enfermedades cardiovasculares, antecedentes de enfermedad cerebrovascular o diabetes tipo 2 con daño orgánico comprobado. El estudio VA NEPHRON-D se realizó con pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios mostraron ausencia de beneficio significativo en parámetros renales y (o) resultados en morbilidad y mortalidad cardiovascular, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y (o) hipotensión, en comparación con la monoterapia. Debido a las similitudes en las propiedades farmacodinámicas de estos medicamentos, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II.
Por lo tanto, en pacientes con nefropatía diabética no se deben administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II.
El estudio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue diseñado para evaluar los beneficios de añadir aliskireno al tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica y/o enfermedad cardiovascular. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de efectos adversos. Las muertes cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskireno en comparación con el grupo placebo. Además, en el grupo que recibió aliskireno se observó una mayor frecuencia de eventos adversos, incluyendo eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión e insuficiencia renal) en comparación con el grupo placebo.

Niños y adolescentes – hipertensión arterial
El efecto antihipertensivo del candesartán fue evaluado en niños con hipertensión arterial de 1 a <6 años y de 6 a <17 años en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, de 4 semanas de duración.
En niños de 1 a <6 años, 93 pacientes, de los cuales el 74% tenía enfermedad renal, fueron aleatorizados para recibir una dosis oral de candesartán cilexetilo en suspensión de 0,05, 0,20 o 0,40 mg/kg de peso corporal una vez al día. El análisis principal consistió en evaluar la pendiente del cambio en la presión arterial sistólica (SBP) en función de la dosis. La SBP y la presión arterial diastólica (DBP) disminuyeron entre 6,0/5,2 y 12,0/11,1 mmHg respecto a los valores basales en los tres grupos de dosis de candesartán cilexetilo. Sin embargo, como no hubo grupo control con placebo en estos estudios, la magnitud real del efecto del fármaco sobre la presión arterial permanece incierta, lo que dificulta una evaluación definitiva de la relación beneficio-riesgo en este grupo de edad.
En niños de 6 a <17 años, 240 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o dosis bajas, medias o altas de candesartán cilexetilo en proporciones 1:2:2:2. En niños con peso corporal < 50 kg, las dosis de candesartán cilexetilo fueron 2, 8 o 16 mg una vez al día. En niños con peso corporal > 50 kg, las dosis de candesartán cilexetilo fueron 4, 16 o 32 mg una vez al día. El candesartán, en las dosis analizadas conjuntamente, redujo la presión arterial sistólica sentada (SiSBP) en 10,2 mmHg (P<0,0001) y la presión arterial diastólica sentada (SiDBP) en 6,6 mmHg (P=0,0029) respecto a los valores basales. En el grupo que recibió placebo también se observó una reducción de la SiSBP de 3,7 mmHg (p=0,0074) y de la SiDBP de 1,80 mmHg (p=0,0992) respecto a los valores basales. A pesar del significativo efecto placebo, todas las dosis individuales de candesartán (y todas las dosis combinadas) mostraron una superioridad significativa respecto al placebo. La respuesta máxima en la reducción de la presión sanguínea en niños con peso corporal por debajo y por encima de 50 kg se alcanzó con dosis de 8 mg y 16 mg, respectivamente, y por encima de estas dosis la respuesta alcanzó un plateau.
Entre los pacientes incluidos en los estudios, el 47% eran niños de raza negra y el 29% eran niñas; la edad media ± DE fue de 12,9 ± 2,6 años. En niños de 6 a <17 años se observó una tendencia a un menor efecto del fármaco sobre la presión arterial en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas.

Insuficiencia cardíaca
El estudio CHARM (Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) demostró que el tratamiento con candesartán cilexetilo reduce la mortalidad, la necesidad de hospitalización por insuficiencia cardíaca y mejora el estado de los pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
Este estudio, controlado con placebo y doble ciego, incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, clase II a IV según la clasificación NYHA, y constó de tres estudios independientes: CHARM-Alternative (n = 2028), con pacientes no tratados previamente con inhibidores de la ECA debido a su intolerancia (principalmente por tos, 72%), con FEVI ≤ 40%; CHARM-Added (n = 2548), con pacientes previamente tratados con inhibidores de la ECA, con FEVI ≤ 40%; y CHARM-Preserved (n = 3023), con pacientes con FEVI > 40%. Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica tratados óptimamente fueron aleatorizados para recibir placebo o candesartán cilexetilo (en dosis progresivamente aumentadas desde 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mg una vez al día, o la dosis máxima tolerada; dosis media 24 mg) y fueron observados durante una mediana de 37,7 meses. Tras 6 meses de tratamiento, el 63% de los pacientes que continuaban tomando candesartán cilexetilo (89%) recibían la dosis máxima de 32 mg.
En el estudio CHARM-Alternative, la mortalidad por enfermedad cardiovascular o la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca crónica, evaluadas como punto final compuesto, fue significativamente menor con candesartán en comparación con placebo (HR 0,77, IC del 95% 0,67-0,89, p<0,001). Esto equivale a una reducción del 23% en el riesgo relativo. El punto final compuesto se alcanzó en el 33,0% (IC del 95%: 30,1 a 36,0) de los pacientes que recibieron candesartán y en el 40,0% (IC del 95%: 37,0 a 43,1) de los que recibieron placebo, con una diferencia absoluta del 7,0% (IC del 95%: 2,8 a 11,2). En este estudio, un paciente de cada 14 tratados con candesartán evitó la muerte por enfermedad cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La mortalidad total por cualquier causa y la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca, evaluadas como punto final compuesto, también fueron significativamente menores con candesartán (HR 0,80, IC del 95% 0,70-0,92, p = 0,001). El punto final compuesto se alcanzó en el 36,6% (IC del 95%: 33,7 a 39,7) de los pacientes que recibieron candesartán y en el 42,7% (IC del 95%: 39,6 a 45,8) de los que recibieron placebo, con una diferencia absoluta del 6,0% (IC del 95%: 1,8 a 10,3). El candesartán influyó favorablemente en la reducción de ambos componentes del punto final compuesto: mortalidad y morbilidad (hospitalización por insuficiencia cardíaca crónica). El tratamiento con candesartán cilexetilo mejoró el estado de los pacientes evaluado según la clasificación NYHA (p = 0,008).
En el estudio CHARM-Added, la mortalidad por enfermedad cardiovascular y la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca crónica, evaluadas como punto final compuesto, fueron significativamente menores con candesartán en comparación con placebo (HR 0,85, IC del 95% 0,75-0,96, p = 0,011). Estos resultados corresponden a una reducción del 15% en el riesgo relativo. El punto final compuesto se alcanzó en el 37,9% (IC del 95%: 35,2 a 40,6) de los pacientes que recibieron candesartán y en el 42,3% (IC del 95%: 39,6 a 45,1) de los que recibieron placebo, con una diferencia absoluta del 4,4% (IC del 95%: 0,6 a 8,2). En este estudio, un paciente de cada 23 tratados con candesartán evitó la muerte por enfermedad cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La mortalidad total por cualquier causa y la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca crónica, evaluadas como punto final compuesto, también fueron significativamente menores con candesartán (HR 0,87, IC del 95% 0,78-0,98, p = 0,021). El punto final compuesto se alcanzó en el 42,2% (IC del 95%: 39,5 a 45,0) de los pacientes que recibieron candesartán y en el 46,1% (IC del 95%: 43,4 a 48,9) de los que recibieron placebo, con una diferencia absoluta del 3,9% (IC del 95%: 0,1 a 7,8). El candesartán influyó favorablemente en la reducción de ambos componentes del punto final compuesto: mortalidad y morbilidad. El tratamiento con candesartán cilexetilo mejoró el estado de los pacientes evaluado según la clasificación NYHA (p = 0,020).
En el estudio CHARM-Preserved, la mortalidad por enfermedad cardiovascular y la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca crónica, evaluadas como punto final compuesto, no fueron estadísticamente menores (HR 0,89, IC del 95% 0,77-1,03, p = 0,118).
La mortalidad total no fue estadísticamente significativa cuando se evaluó por separado en cada uno de los tres estudios CHARM. Sin embargo, la mortalidad total también se evaluó conjuntamente en los estudios CHARM-Alternative y CHARM-Added (HR 0,88, IC del 95% 0,79-0,98, p = 0,018) y en los tres estudios (HR 0,91, IC del 95% 0,83-1,00, p = 0,055).
El efecto beneficioso del candesartán en la reducción de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y la frecuencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca crónica no dependió de la edad, el sexo ni de otros medicamentos administrados simultáneamente. El candesartán fue eficaz también en pacientes que tomaban simultáneamente betabloqueantes e inhibidores de la ECA, y su eficacia se demostró independientemente del uso de inhibidores de la ECA en dosis recomendadas, según los esquemas terapéuticos recomendados.
En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo, FEVI ≤ 40%), el candesartán disminuye la resistencia vascular periférica y la presión capilar pulmonar, aumenta la actividad renina plasmática y la concentración de angiotensina II, y disminuye la concentración plasmática de aldosterona.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución
Tras la administración oral, el cilexetilo de candesartán se convierte en su forma activa, el candesartán.
La biodisponibilidad absoluta del candesartán tras la administración de una solución oral de cilexetilo de candesartán es de aproximadamente el 40%. La biodisponibilidad relativa del candesartán tras la administración en forma de comprimido, en comparación con la solución oral, es de aproximadamente el 34%, con una variabilidad interindividual muy baja. La biodisponibilidad absoluta estimada tras la administración en forma de comprimido es del 14%. La concentración máxima media en suero (C_) se alcanza a las 3-4 horas tras la ingestión del comprimido. La concentración sérica de candesartán aumenta de forma lineal con el incremento de la dosis en el rango de dosis terapéuticas. No se observan diferencias relacionadas con el sexo en la farmacocinética del candesartán.
La ingesta de alimentos no influye significativamente en el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) del candesartán.
El candesartán se une intensamente a las proteínas plasmáticas (más del 99%). El volumen aparente de distribución del candesartán es de 0,1 l/kg de peso corporal.
La biodisponibilidad del candesartán no depende de la ingesta de alimentos.

Metabolismo y eliminación
El candesartán se elimina principalmente en forma inalterada por orina y bilis, y solo una pequeña parte se metaboliza en el hígado (CYP2C9). Los estudios disponibles sobre interacciones no muestran efecto sobre CYP2C9 ni CYP3A4. En estudios in vitro no se observaron interacciones con fármacos cuyo metabolismo depende de los isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, y no se espera dicha interacción in vivo. La semivida en la fase de eliminación del candesartán es de aproximadamente 9 horas. El candesartán no se acumula tras la administración múltiple de dosis.
El aclaramiento total del candesartán es de aproximadamente 0,37 ml/min/kg de peso corporal, del cual el aclaramiento renal es de 0,19 ml/min/kg de peso corporal. La excreción del candesartán por los riñones se produce tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa. Tras la administración oral de cilexetilo de candesartán marcado con isótopo C, aproximadamente el 26% de la dosis se elimina por orina en forma de candesartán y el 7% como metabolito inactivo, mientras que en heces se detecta el 56% de la dosis en forma de candesartán y el 10% como metabolito inactivo.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
En comparación con pacientes más jóvenes, en personas de edad avanzada (mayores de 65 años) la C\ y la AUC del candesartán aumentan aproximadamente en un 50% y un 80%, respectivamente. Sin embargo, la respuesta de la presión arterial y la frecuencia de efectos adversos son similares tras la administración de dosis de candesartán en pacientes jóvenes y ancianos (ver sección 4.2).
En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, la C\ y la AUC del candesartán aumentan aproximadamente en un 50% y un 70%, respectivamente, durante la administración múltiple de dosis, aunque la t\ no cambia en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal grave, estos valores aumentan aproximadamente en un 50% y un 110%, respectivamente. La semivida t\ en la fase de eliminación del candesartán fue aproximadamente dos veces más larga en pacientes con insuficiencia renal grave. La AUC del candesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis y en pacientes con insuficiencia renal grave fue similar.
En dos estudios que incluyeron pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, se observó un aumento medio de la AUC del candesartán de aproximadamente el 20% en un estudio y de aproximadamente el 80% en el otro (ver sección 4.2). No existen datos sobre insuficiencia hepática grave.

Niños y adolescentes
Las propiedades farmacocinéticas del candesartán se evaluaron en niños con hipertensión arterial de 1 a <6 años y de 6 a <17 años en dos estudios farmacocinéticos con dosis única.
En niños de 1 a <6 años, 10 niños con un peso corporal de 10 a <25 kg recibieron una dosis única del fármaco de 0,2 mg/kg de peso corporal en forma de suspensión oral. No se observó ninguna correlación entre la C\ y la AUC en función de la edad o del peso corporal del niño. No se recopilaron datos sobre el aclaramiento; por lo tanto, la posibilidad de una correlación entre el aclaramiento y el peso corporal/edad en esta población sigue siendo desconocida.
En niños de 6 a <17 años, 22 niños recibieron una dosis única del fármaco en forma de comprimido de 16 mg. No se observó ninguna correlación entre la C\ y la AUC en función de la edad. Sin embargo, el peso corporal parece correlacionarse significativamente con la C\ (p=0,012) y la AUC (p=0,011). No se recopilaron datos sobre el aclaramiento; por lo tanto, la posibilidad de una correlación entre el aclaramiento y el peso corporal/edad en esta población sigue siendo desconocida.
En niños mayores de 6 años se observó una exposición similar a la de los adultos que recibieron la misma dosis del fármaco.
La farmacocinética del cilexetilo de candesartán no ha sido estudiada en niños menores de 1 año.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No existen indicios de anomalías sistémicas ni de efectos tóxicos sobre órganos diana tras la administración de dosis de relevancia clínica. Los estudios preclínicos de seguridad realizados en ratones, ratas, perros y monos han mostrado que el candesartán, administrado en altas dosis, ejerce efectos sobre los riñones y sobre los parámetros de los glóbulos rojos. El candesartán provocó una disminución del número de glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). Los efectos del candesartán sobre el riñón (es decir, nefritis intersticial, dilatación de los túbulos renales, cilindros alcalinos; aumento de la concentración plasmática de urea y creatinina) podrían deberse a la reducción de la presión arterial, que provoca alteraciones en el flujo renal. Además, el candesartán provoca hiperplasia/hipertrofia de las células del aparato yuxtaglomerular. Se considera que estos cambios son consecuencia del efecto farmacológico del candesartán. No se ha observado hiperplasia/hipertrofia de las células del aparato yuxtaglomerular en personas que toman candesartán en dosis terapéuticas.

En estudios preclínicos realizados en ratas recién nacidas y jóvenes normotensas, el candesartán provocó una reducción del peso corporal y del peso del corazón. Al igual que en animales adultos, se considera que estos efectos son consecuencia del efecto farmacológico del candesartán. Con la dosis más baja administrada de 10 mg/kg de peso corporal, la exposición al candesartán fue de 12 a 78 veces superior a las concentraciones observadas en niños de 1 a <6 años que recibieron candesartán cilexetilo a una dosis de 0,2 mg/kg de peso corporal, y de 7 a 54 veces superior a las concentraciones observadas en niños de 6 a <17 años que recibieron candesartán cilexetilo a una dosis de 16 mg. Dado que en estos estudios no se determinó la concentración a la que no se observan efectos del fármaco, el margen de seguridad respecto a estos efectos sobre el peso del corazón y la relevancia clínica de esta acción permanecen desconocidos.

Se ha observado toxicidad sobre el feto en fases tardías del embarazo (ver sección 4.6).

El candesartán no mostró efectos mutagénicos ni clastogénicos en estudios in vitro e in vivo sobre mutagenicidad realizados con dosis terapéuticas.

El candesartán no presenta efectos carcinogénicos.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona desempeña un papel críticamente importante en el desarrollo renal durante la vida fetal. Se ha demostrado que la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona provoca un desarrollo anormal de los riñones en ratones muy jóvenes. La administración de fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona puede alterar el desarrollo normal del riñón. Por este motivo, los niños menores de 1 año no deben recibir candesartán (ver sección 4.3).

6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Lactosa monohidrato
Almidón de maíz
Hidroxipropilcelulosa (bajo sustituido)
Macrogol 6000
Carboximetilcelulosa cálcica
Óxido de hierro, rojo (E 172)
Estearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales relativas al almacenamiento

No existen instrucciones especiales sobre las condiciones de almacenamiento.

6.5 Tipo y contenido del envase

Blíster de PVC/PE/PVDC/Aluminio en estuche de cartón.
Tamaños de envase: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 comprimidos.
No todos los tamaños de envase pueden estar comercializados.

6.6 Precauciones especiales relativas a la eliminación y preparación del medicamento

para uso
Cualquier residuo no utilizado del medicamento o sus desechos debe eliminarse de acuerdo con
la normativa local.

7. SUJETO RESPONSABLE QUE POSEE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.
ul. Idzikowskiego 16
00-710 Warszawa

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN PARA LA COMERCIALIZACIÓN

8 mg: Autorización nº 17089
16 mg: Autorización nº 17090

9. FECHA DE PRIMERA CONCESIÓN DEL AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Y FECHA DE RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de primera concesión de la autorización de comercialización: 04.08.2010.
Fecha de última renovación de la autorización: 13.04.2016.

10. FECHA DE APROBACIÓN O MODIFICACIÓN PARCIAL DEL TEXTO

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO
18.06.2025