Інструкція: інформація для користувача

Мітоміцин Медак 1 мг/мл, порошок для розчину для ін'єкцій/інфузії або для

ендовезикального застосування
мітоміцин
Лікарський засіб-еквівалент
Уважно прочитайте цю інструкцію, перш ніж розпочати застосування цього лікарського засобу, оскільки вона містить важливу інформацію для вас.

Зберігайте цю інструкцію. Можливо, знадобиться прочитати її ще раз.
Якщо у вас виникнуть будь-які запитання, зверніться до лікаря або фармацевта.
Якщо виникне будь-який небажаний ефект, включаючи ті, що не зазначені в цій інструкції, зверніться до лікаря або фармацевта. Див. розділ 4.

Зміст цієї інструкції:

Що таке Мітоміцин Медак і для чого використовується
Що потрібно знати перед застосуванням Мітоміцину Медак
Як застосовувати Мітоміцин Медак
Можливі небажані ефекти
Як зберігати Мітоміцин Медак
Вміст упаковки та інша інформація

1. Що таке Мітоміцин Медак і для чого його застосовують

Мітоміцин Медак — це лікарський засіб для лікування раку, тобто засіб, який запобігає або значно уповільнює поділ активних клітин, впливаючи різними способами на їхній метаболізм (цитостатик). Терапевтичне застосування цитостатиків у лікуванні раку ґрунтується на тому, що одна з відмінностей ракових клітин від нормальних клітин організму полягає в більш швидкому поділі перших, оскільки їхній ріст неможливо контролювати.

Терапевтичні показання

Мітоміцин Медак застосовується в онкологічній терапії для полегшення симптомів (паліативна онкологічна терапія).

Внутрішньовенне застосування

При введенні у вигляді ін’єкції або інфузії в вену (внутрішньовенне введення) цей лікарський засіб застосовують окремо або в комбінації з іншими цитостатиками. Цей препарат ефективний при таких пухлинах:

рак кишечника (колоректальний карцинома) на пізній стадії
рак шлунка (гастральний карцинома) на пізній стадії
рак молочної залози (маммарний карцинома) на пізній стадії та/або метастатичний
рак стравоходу (езофагеальний карцинома) на пізній стадії
рак шийки матки (цервікальний карцинома) на пізній стадії
рак легені (бронхіальний карцинома) не дрібноклітинного типу
рак підшлункової залози (панкреатичний карцинома) на пізній стадії
пухлини голови та шиї на пізній стадії.

Внутрішньосечовийне застосування

Цей лікарський засіб вводять у сечовий міхур (внутрішньосечовийне застосування) для профілактики рецидиву поверхневого раку сечового міхура після видалення ураженого раком тканинного матеріалу через сечовий канал (трансуретральна резекція).

2. Що Вам потрібно знати перед застосуванням Мітоміцин Медак

Мітоміцин Медак може застосовуватися лише у випадках, коли це чітко показано, з постійним контролем
показників крові під час внутрішньовенного введення, і лише лікарями, які мають досвід у цьому
виді терапії.
Не застосовуйте Мітоміцин Медак

якщо Ви алергічні до мітоміцину або до будь-якого з інших компонентів цього лікарського засобу (перелічені в розділі 6)
під час годування грудьми: Ви не повинні годувати грудьми під час лікування мітоміцином
у разі внутрішньовенного введення (ін’єкція або інфузія у судину):
якщо у Вас значне зниження кількості всіх клітин крові (червоні, білі кров’яні тільця та тромбоцити [панцитопенія]) або ізольоване зниження білих кров’яних тілець (лейкопенія) або тромбоцитів (тромбоцитопенія)
якщо Ви схильні до кровотеч (геморагічна діатеза)
при гострих інфекціях (хвороба, спричинена патогенами)
у разі внутрішньоміхурового введення (застосування в сечовому міхурі):
якщо у Вас є перфорація стінки сечового міхура
якщо Ви страждаєте на запалення сечового міхура (цистит).

Попередження та застереження
Зверніться до лікаря або фармацевта перед застосуванням Мітоміцин Медак.
Особливу обережність слід дотримуватися під час застосування Мітоміцин Медак

якщо Ваш загальний стан здоров’я поганий
якщо у Вас порушена функція легень, нирок або печінки
якщо Ви проходите променеву терапію
якщо Ви отримуєте лікування іншими цитостатиками (речовинами, що пригнічують ріст/поділ клітин)
якщо Вам діагностували пригнічення кісткового мозку (Ваш кістковий мозок не здатний виробляти потрібні клітини крові). Цей стан може погіршитися (особливо у літніх людей та під час тривалого лікування мітоміцином); інфекція може погіршитися через низький рівень крові та може мати летальний наслідок
якщо Ви репродуктивного віку, оскільки мітоміцин може порушити Вашу здатність мати дітей у майбутньому.

Мітоміцин — це речовина, яка може спричинити значні спадкові зміни генетичного
матеріалу та потенційно викликати рак у людини.
Внутрішньоміхурове введення
Негайно повідомте лікареві, якщо Ви відчуваєте біль у животі або в тазовій області відразу після
введення Мітоміцин Медак у сечовий міхур або навіть через тижні чи місяці після цього.
Можливо, лікар повинен провести УЗД живота, щоб визначити причину болю.
Уникайте контакту зі шкірою та слизовими оболонками.
Прочитайте загальні інструкції щодо гігієни після інстиляції у сечовий міхур (внутрішньоміхурове введення):
Рекомендується сидяча поза під час сечовипускання, щоб уникнути розбризкування сечі, а після сечовипускання — мити руки та зону статевих органів. Це особливо важливо, коли Ви йдете в туалет вперше після застосування мітоміцину.
Діти та підлітки
Застосування цього лікарського засобу у дітей та підлітків не рекомендовано.
Інші лікарські засоби та Мітоміцин Медак
Взаємодії з іншими лікарськими засобами при внутрішньоміхуровому введенні мітоміцину не відомі.
Можливі взаємодії під час ін’єкції або інфузії у судину (внутрішньовенне введення)
Повідомте лікареві або фармацевту, якщо Ви приймаєте/використовуєте, нещодавно приймали/використовували або могли б приймати/використовувати будь-які інші ліки.
При одночасному застосуванні з іншими видами лікування (зокрема, іншими протираковими засобами, променевою терапією), які також мають шкідливий вплив на кістковий мозок, інтенсивність шкідливої дії Мітоміцин Медак на кістковий мозок може збільшитися.
Сполучення з алкалоїдами вінка або блейоміцином (ліки, що належать до групи цитостатиків) може посилити шкідливий вплив на легені.
У пацієнтів, які отримували внутрішньовенний мітоміцин разом із 5-фторурацилом або тамоксифеном, спостерігався підвищений ризик розвитку певного захворювання нирок (гемолітико-уремічний синдром).
Дослідження на тваринах показали зниження ефекту мітоміцину при його застосуванні разом із вітаміном B.
Ви не повинні робити щеплення живими вакцинами під час лікування мітоміцином, оскільки це може підвищити ризик зараження живою вакциною.
Мітоміцин може посилювати шкідливий вплив Адріаміцину (доксорубіцин, лікарський засіб із групи цитостатиків) на серце.
Вагітність, годування грудьми та фертильність
Якщо Ви вагітні, підозрюєте вагітність, плануєте вагітність або годуєте грудьми, проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом перед прийомом цього лікарського засобу.
Вагітність
Мітоміцин може спричинити спадкові генетичні зміни та негативно вплинути на ембріональний розвиток. Вам слід уникати вагітності під час лікування мітоміцином. У разі вагітності необхідно отримати генетичну консультацію.
Ви не повинні застосовувати мітоміцин під час вагітності. Лікар повинен оцінити співвідношення користі та ризику шкідливого впливу на дитину, якщо під час вагітності буде необхідне лікування мітоміцином.
Годування грудьми
Мітоміцин, ймовірно, виділяється з материнським молоком. Годування грудьми слід припинити під час лікування Мітоміцин Медак.
Фертильність/засоби контрацепції для чоловіків та жінок
Як пацієнт, який статево зрілий, Ви повинні використовувати засоби контрацепції або дотримуватися статевого утримання під час хіміотерапії та протягом 6 місяців після неї.
Мітоміцин може спричинити спадкові генетичні зміни. Якщо Ви — чоловік, який отримує терапію мітоміцином, Ви не повинні мати дітей під час лікування та протягом 6 місяців після нього, і Вам слід проконсультуватися щодо зберігання сперми перед початком терапії, оскільки мітоміцин може спричинити незворотну безплідність.
Керування транспортними засобами та робота з механізмами
Навіть при правильному застосуванні цей лікарський засіб може викликати нудоту та блювоту, що може подовжити час реакції до межі, коли здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами може бути порушена. Це особливо важливо при одночасному вживанні алкоголю.

3. Як застосовувати Мітоміцин Медак

Мітоміцин Медак застосовується лише кваліфікованим медичним персоналом.
Цей лікарський засіб призначений для введення у вигляді ін'єкції або інфузії в судину (внутрішньовенно) або для введення в сечовий міхур (внутрішньоміхурне введення) після його розчинення.
Лікар призначить вам відповідну дозу та режим лікування, які підходять саме вам.
Внутрішньовенне введення
Перед тим як отримати Мітоміцин Медак у вигляді ін'єкції або інфузії, рекомендується провести аналіз крові та перевірити функцію легень, нирок і печінки, щоб виключити наявність захворювань, які можуть погіршитися під час терапії мітоміцином.
Під час введення Мітоміцину Медак голка повинна залишатися на місці в судині. Якщо голка вийде або ослабне, або якщо лікарський засіб потрапить у навколишні тканини судини (у цьому випадку ви відчуєте дискомфорт або біль), негайно повідомте лікаря або медсестру.
Внутрішньоміхурне введення
Мітоміцин Медак вводиться в сечовий міхур під низьким тиском за допомогою катетера. Перед лікуванням ви повинні спорожнити сечовий міхур. Лікарський засіб повинен залишатися в сечовому міхурі протягом 1–2 годин. Для цього не слід вживати багато рідини до, під час і після лікування. Поки розчин перебуває в сечовому міхурі, він повинен достатньо контактувати з усією поверхнею слизової оболонки; рухаючись, ви можете сприяти ефективності лікування. Через 2 години ви повинні спорожнити сечовий міхур у сидячому положенні, щоб уникнути розбризкування сечі.
Якщо ви застосували більше Мітоміцину Медак, ніж потрібно
Якщо ви випадково отримали більшу дозу, у вас можуть виникнути симптоми, такі як лихоманка, нудота, блювота та порушення крові. Лікар може призначити вам підтримуючу терапію для лікування будь-яких симптомів, що можуть виникнути.
Якщо у вас виникли будь-які сумніви щодо застосування цього лікарського засобу, зверніться до лікаря або фармацевта.

4. Можливі побічні ефекти

Як і всі лікарські засоби, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони не проявляються у всіх людей.
Можливі побічні ефекти після ін’єкції або інфузії в судину (внутрішньовенне введення)
Може виникнути тяжка алергічна реакція (з симптомами, що можуть включати відчуття непритомності, висип, кропив’янку, свербіж, набряк губ, обличчя та дихальних шляхів з утрудненим диханням, втрату свідомості (може виникати у до 1 із 10 000 осіб)).
Можуть виникнути тяжке захворювання легень, що проявляється задишшям, сухим кашлем і тріскотом при вдиханні (інтерстиціальний пневмоніт), та тяжка дисфункція нирок (захворювання нирок із зменшеним або відсутнім сечовиділенням).
Якщо ви помітили появу однієї з цих реакцій, негайно повідомте лікаря, оскільки лікування мітоміцином має бути припинене.
Дуже поширено: може впливати на більше, ніж 1 із 10 осіб

пригнічення утворення клітин крові в кістковому мозку (пригнічення кісткового мозку)
зниження кількості білих кров’яних клітин (лейкопенія), що призводить до підвищеного ризику інфекцій
зниження кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія), що призводить до синяків та кровотеч
нудота та блювота

Поширено: може впливати до 1 із 10 осіб

захворювання легень, що проявляється задишшям, сухим кашлем і тріскотом при вдиханні (інтерстиціальний пневмоніт)
утруднення дихання (диспнея), кашель, задиха
висип на шкірі (ексудема)
алергічний висип на шкірі
висип на шкірі, спричинений контактом з мітоміцином (контактний дерматит)
оніміння, набряк та болючий почервоніння долонь і підошов (еритема пальмо-плантарна)
порушення функції нирок (дисфункція нирок, нефротоксичність, гломерулопатія, підвищення рівня креатиніну в крові) із зменшеним або відсутнім сечовиділенням

У разі ін’єкції або витікання мітоміцину в навколишні тканини (екстравазація)

запалення сполучної тканини (целюліт)
загибель тканин (некроз тканини)
Непоширено: може впливати до 1 із 100 осіб
запалення слизових оболонок (мукозит)
запалення слизової оболонки рота (стоматит)
діарея
випадання волосся (алопеція)
лихоманка
втрата апетиту
Рідко: може впливати до 1 із 1 000 осіб
потенційно смертельна інфекція
отруєння крові (сепсис)
зниження кількості червоних кров’яних клітин через аномальне руйнування цих клітин (гемолітична анемія)
синяки (пурпура) та червоні та фіолетові крапки (петехії) на шкірі (тромботична тромбоцитопенічна пурпура)
серцева недостатність після попередньої терапії протираковими препаратами (антрациклінами)
підвищення тиску крові в легенях, що призводить, наприклад, до задишки, запаморочення та непритомності (легенева гіпертензія)
захворювання із закупоркою вен у легенях (венооклюзійна хвороба легень, PVOD)
захворювання печінки (дисфункція печінки)
підвищення рівня ферментів печінки (трансаміназ)
жовтяниця шкіри та білої оболонки очей (жовтяниця)
захворювання із закупоркою вен печінки (венооклюзійна хвороба печінки, VOD)
висип по всьому тілу (генералізована ексудема)
особливий тип ниркової недостатності (гемолітико-уремічний синдром, ГУС), що характеризується руйнуванням червоних кров’яних клітин у швидкості, що перевищує їх утворення кістковим мозком (гемолітична анемія), гострою нирковою недостатністю та низьким рівнем тромбоцитів
тип гемолітичної анемії, спричинений певними факторами в малих судинах (мікроангіопатична гемолітична анемія, МАГА)

Дуже рідко: може впливати до 1 із 10 000 осіб)

тяжка алергічна реакція (з симптомами, такими як непритомність, висип або кропив’янка, свербіж, набряк губ, обличчя та дихальних шляхів з утрудненим диханням, втрата свідомості)

Невідомо: частота не може бути визначена на основі наявних даних

інфекції
зниження кількості клітин крові (анемія)

Можливі побічні ефекти після інстиляції в сечовий міхур (ендовезикальне застосування)
Негайно повідомте лікаря, якщо ви помітили появу однієї з наступних реакцій (які спостерігалися дуже рідко після інстиляції в сечовий міхур), оскільки лікування мітоміцином має бути припинене:

тяжка алергічна реакція з симптомами, такими як погане самопочуття, висип або кропив’янка, свербіж, набряк губ, обличчя та дихальних шляхів з утрудненим диханням, втрата свідомості,
тяжке захворювання легень, що проявляється задишшям, сухим кашлем і тріскотом при вдиханні (інтерстиціальний пневмоніт),
тяжка дисфункція нирок: захворювання нирок із зменшеним або відсутнім сечовиділенням.

Поширено: може впливати до 1 із 10 осіб

запалення сечового міхура (цистит), що може супроводжуватися кров’ю в сечовому міхурі/сечі
біль при сечовипусканні (дисурія)
часте сечовипускання вночі (ніктурія)
надмірна частота сечовипускання (полакіурія)
кров у сечі (гематурія)
місцеве подразнення стінки сечового міхура
місцевий висип на шкірі (місцева ексудема)
алергічний висип на шкірі
висип на шкірі, спричинений контактом з мітоміцином (контактний дерматит)
оніміння, набряк та болюче почервоніння долонь і підошов (еритема пальмо-плантарна)

Рідко: може впливати до 1 із 1 000 осіб

висип по всьому тілу (генералізована ексудема)

Дуже рідко: може впливати до 1 із 10 000 осіб

запалення сечового міхура із ураженням тканини міхура (некротизуючий цистит)
запалення сечового міхура (цистит) алергічного типу (еозинофільний)
звуження (стеноз) сечовивідних шляхів
знижена місткість сечового міхура
відкладення кальцію в стінці сечового міхура (кальціфікація стінки сечового міхура)
часткове перетворення тканини стінки сечового міхура на сполучну тканину (фіброз стінки сечового міхура)
зниження кількості білих кров’яних клітин (лейкопенія), що призводить до підвищеного ризику інфекцій
зниження кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія), що призводить до синяків та кровотеч
системні алергічні реакції
захворювання легень, що проявляється задишшям, сухим кашлем і тріскотом при вдиханні (інтерстиціальна хвороба легень)
підвищення рівня ферментів печінки (підвищення трансаміназ)
випадання волосся (алопеція)
нудота та блювота
діарея
захворювання нирок (дисфункція нирок) із зменшеним або відсутнім сечовиділенням
лихоманка

Невідомо: частота не може бути визначена на основі наявних даних
Якщо мітоміцин випадково потрапив у інші ділянки, окрім сечового міхура:

ураження сечового міхура
гнійник у черевній порожнині (абсцес)
загибель (некроз) тканини (жирової) в навколишній ділянці
сечовий міхур з фістулою

Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли побічні ефекти, включаючи ті, що не зазначені в цій інструкції, зверніться до лікаря або фармацевта. Ви також можете повідомити про побічні ефекти через національну систему повідомлень безпосередньо за адресою https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти забезпечити більше інформації щодо безпеки цього лікарського засобу.

5. Як зберігати Мітоміцин Медак

Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.
Тримайте флакон у зовнішній упаковці, щоб захистити ліки від світла.
Не використовуйте цей лікарський засіб після дати, зазначеної на етикетці та коробці після слова «Закінч.».
Дата закінчення терміну придатності відноситься до останнього дня зазначеного місяця.
Після відновлення препарату розчин слід використовувати негайно.
Захищайте відновлений розчин від світла.
Не викидайте жодні ліки у стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як позбутися ліків, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

6. Вміст упаковки та інша інформація

Що містить Мітоміцин Медак

Діючою речовиною є мітоміцин.
Іншою речовиною є сечовина.

Один флакон містить 2 мг (10 мг, 20 мг, 40 мг) мітоміцину.
Опис зовнішнього вигляду Мітоміцину Медак та вмісту упаковки
Мітоміцин Медак — це порошок сірого або сірувато-блакитного кольору для розчину для ін’єкцій,
інфузії або розчину для внутрішньоміхурового застосування, який міститься у флаконі з пробкою,
покритою гумою, та алюмінієвим колпачком.
Кожен флакон містить 2, 10, 20 або 40 мг мітоміцину.
Кожна упаковка Мітоміцину Медак містить 1, 5 або 10 флаконів.
Можливо, що не всі упаковки реалізуються на ринку.
Власник дозволу на введення в обіг та виробник
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Ведель
Німеччина
Тел.: +49 4103 8006-0
Факс: +49 4103 8006-100
Цей лікарський засіб зареєстрований у країнах — учасницях Європейського економічного простору
під наступними назвами:
Австрія, Бельгія, Данія, Естонія, Фінляндія, Німеччина, Ісландія, Латвія, Литва, Норвегія,
Польща, Чеська Республіка, Словаччина, Іспанія:
Mitomycin medac
Італія, Португалія:
Mitomicina medac
Словенія:
Mitomicin medac

Наступна інформація призначена виключно для медичних працівників:

Дозування
Внутрішньовенне введення
У разі монотерапії цитостатиком мітоміцин Медак, як правило, вводять внутрішньовенно болюсно.
Рекомендовані дози становлять 10–20 мг/м² площі поверхні тіла кожні 6–8 тижнів,
8–12 мг/м² площі поверхні тіла кожні 3–4 тижні або 5–10 мг/м² площі поверхні тіла кожні 3–6 тижнів —
залежно від застосованої терапевтичної схеми.
При комбінованій терапії доза значно нижча. Через ризик додаткової мієлотоксичності не слід відхилятися
від затверджених терапевтичних протоколів без чітких на те підстав.

Внутрішньоміхурне введення
Існує багато схем застосування мітоміцину внутрішньоміхурно, які відрізняються дозою мітоміцину,
частотою інстиляції та тривалістю терапії.
Якщо не вказано інше, доза мітоміцину становить 40 мг, які вводяться в сечовий міхур один раз на тиждень.
Також можуть застосовуватися схеми з частотою інстиляції кожні 2 тижні, щомісяця або раз на 3 місяці.
Лікар-спеціаліст має визначити оптимальну схему, частоту та тривалість терапії для кожного окремого пацієнта.
Рекомендовано застосовувати цей лікарський засіб при його оптимальному рН (сечовий рН > 6) та підтримувати
концентрацію мітоміцину в сечовому міхурі шляхом зменшення споживання рідини до, під час та після інстиляції.
Перед інстиляцією сечовий міхур має бути спорожнений. Мітоміцин вводять у сечовий міхур за допомогою катетера
під низьким тиском. Тривалість однієї інстиляції має становити 1–2 години. Протягом цього часу розчин має достатньо контактувати з усією поверхнею слизової оболонки сечового міхура. Тому пацієнта слід якомога більше рухати. Через 2 години пацієнт має спорожнити сечовий міхур, бажано сидячи.

Відновлення розчину для ін’єкцій або інфузії, готового до застосування
Мітоміцин 2 мг
Розчинити вміст одного флакону 2 мг мітоміцину Медак у 2 мл води для ін’єкцій, перевернувши флакон.
Мітоміцин 10 мг
Розчинити вміст одного флакону 10 мг мітоміцину Медак у 10 мл води для ін’єкцій, перевернувши флакон.
Мітоміцин 20 мг
Розчинити вміст одного флакону 20 мг мітоміцину Медак у 20 мл води для ін’єкцій, перевернувши флакон.
Якщо порошок не розчиняється одразу, залиште його при кімнатній температурі до повного розчинення.
Вміст флакону має розчинитися, утворюючи прозорий розчин синьо-фіолетового кольору протягом 2 хвилин.
Мітоміцин Медак не слід змішувати з іншими ін’єкційними розчинами. Інші ін’єкційні або інфузійні розчини
мають вводитися окремо.
При внутрішньовенному введенні необхідно уникати екстравазації.

Відновлення розчину для внутрішньоміхурного застосування, готового до використання
Мітоміцин 2 мг
Розчинити вміст 10–20 флаконів мітоміцину Медак 2 мг (еквівалентно 20–40 мг мітоміцину) у 20–40 мл стерильного ін’єкційного розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%). Вміст флакону має розчинитися, утворюючи прозорий розчин синьо-фіолетового кольору протягом 2 хвилин.
Мітоміцин 10 мг
Розчинити вміст 2–4 флаконів мітоміцину Медак 10 мг (еквівалентно 20–40 мг мітоміцину) у 20–40 мл стерильного ін’єкційного розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%). Вміст флакону має розчинитися, утворюючи прозорий розчин синьо-фіолетового кольору протягом 2 хвилин.
Мітоміцин 20 мг
Розчинити вміст 1–2 флаконів мітоміцину Медак 20 мг (еквівалентно 20–40 мг мітоміцину) у 20–40 мл стерильного ін’єкційного розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%). Вміст флакону має розчинитися, утворюючи прозорий розчин синьо-фіолетового кольору протягом 2 хвилин.
Мітоміцин 40 мг
Розчинити вміст одного флакону мітоміцину Медак 40 мг (еквівалентно 40 мг мітоміцину) у 40 мл стерильного ін’єкційного розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%). Вміст флакону має розчинитися, утворюючи прозорий розчин синьо-фіолетового кольору протягом 2 хвилин.

Примітки
Після відновлення лікарський засіб слід використовувати негайно.
Використовувати лише прозорі розчини. Вміст флаконів призначений виключно для одноразового використання та одноразового введення.
Невикористаний розчин підлягає утилізації.