Левосимендан Ваймаде

КОРОТКІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРОДУКТУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Левосимендан Ваймаде 2,5 мг/мл концентрат для розчину для інфузії

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожен мл концентрату містить: 2,5 мг левосимендану.
Ампула об’ємом 5 мл містить 12,5 мг левосимендану.
Допоміжна речовина з відомим впливом: етанол
Цей лікарський засіб містить 785 мг/мл етанолу (спирту)
Повний перелік допоміжних речовин див. в розділі 6.1.

3. ЛІКАРСЬКА ФОРМА

Концентрат для розчину для інфузії.
Концентрат є прозорим розчином жовтого або помаранчевого кольору, який необхідно розбавити перед застосуванням.

4. КЛІНІЧНІ ВІДОМОСТІ

4.1 Терапевтичні показання
Левосимендан Ваймаде показаний для короткотривалого лікування тяжкого хронічного серцевого
недостатності
у фазі гострої нестабільності ( severe chronic heart failure , ADHF), коли традиційна терапія
є недостатньою, а також у випадках, коли вважається доцільним застосування інотропного
засобу (див. розділ 5.1).
Левосимендан Ваймаде показаний дорослим.
4.2 Дозування та спосіб застосування
Левосимендан Ваймаде призначений виключно для лікування в стаціонарі. Застосовувати його
слід лише в умовах стаціонару, де доступні належні засоби моніторингу та є досвід у застосуванні
інотропних засобів.
Дозування
Дозу та тривалість терапії слід підбирати індивідуально залежно від клінічного стану пацієнта та
реакції на лікарський засіб.
Лікування слід розпочинати з інфузії болюсом 6–12 мкг/кг протягом 10 хвилин, після чого
продовжувати безперервною інфузією 0,1 мкг/кг/хв (див. розділ 5.1). Рекомендовано застосовувати
нижчу болюсну дозу (6 мкг/кг) у пацієнтів, які на початку інфузії одночасно отримують
вазодилятатори або інотропні засоби внутрішньовенно, або обидва засоби.
Болюсні дози, що перевищують нижню межу діапазону, можуть забезпечити більш виражену
гемодинамічну відповідь, але можуть бути пов’язані з тимчасовим зростанням частоти побічних
реакцій. Реакцію пацієнта слід оцінювати під час болюсної інфузії або протягом 30–60 хвилин після
корекції дози, виходячи з клінічної відповіді. Якщо відповідь виявиться надмірною (гіпотензія,
тахікардія), швидкість інфузії можна знизити до 0,05 мкг/кг/хв або припинити інфузію (див. розділ
4.4).
Якщо початкова доза добре переноситься і потрібно посилити гемодинамічний ефект, швидкість
інфузії можна збільшити до 0,2 мкг/кг/хв.
Рекомендована тривалість інфузії у пацієнтів із тяжким хронічним серцевим недостатністю у фазі
гострої нестабільності становить 24 години. Після припинення інфузії левосимендану не
спостерігалося явищ толерантності чи рикошету. Гемодинамічні ефекти препарату зберігаються
принаймні протягом 24 годин і можуть відчутно проявлятися до 9 днів після закінчення 24-годинної
інфузії (див. розділ 4.4).
Досвід повторних введення левосимендану є обмеженим. Обмежений також досвід одночасного
застосування вазоактивних засобів, включаючи інотропні (за винятком дигоксину). У дослідженні
REVIVE застосовували нижчу болюсну дозу (6 мкг/кг) разом із базовою інфузією вазоактивних
засобів (див. розділи 4.4, 4.5 та 5.1).
Моніторинг терапії
Згідно з поточною медичною практикою, під час лікування слід здійснювати моніторинг ЕКГ,
артеріального тиску, частоти серцевих скорочень та вимірювати діурез. Рекомендовано
продовжувати моніторинг цих параметрів принаймні 3 дні після закінчення інфузії або до
досягнення клінічної стабільності пацієнта (див. розділ 4.4). У пацієнтів із легким або помірним
порушенням функції печінки або нирок рекомендовано моніторинг принаймні 5 днів.
Літні пацієнти
Корекція дози у літніх пацієнтів не потрібна.
Порушення функції нирок
Левосимендан Ваймаде слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із легким або помірним
порушенням функції нирок. Левосимендан Ваймаде не слід застосовувати у пацієнтів із тяжким
порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. розділи 4.3, 4.4 та 5.2).
Порушення функції печінки
Левосимендан Ваймаде слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із легким або помірним
порушенням функції печінки, хоча, здається, корекція дози в цих пацієнтів не потрібна.
Левосимендан Ваймаде не слід застосовувати у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки
(див. розділи 4.3, 4.4 та 5.2).
Педіатрична популяція
Левосимендан Ваймаде не слід застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років (див. розділи 4.4 та
5.2).
Спосіб застосування
Перед застосуванням Левосимендан Ваймаде слід розчинити (див. розділ 6.6).
Інфузію застосовують виключно внутрішньовенно, можна як периферично, так і центрально.
Наведена нижче таблиця містить детальну інформацію щодо швидкості інфузії як для болюсних,
так і для підтримувальних доз препарату Левосимендан Ваймаде у концентрації 0,05 мг/мл для
інфузії:

Наступна таблиця містить детальні дані щодо швидкості інфузії як для болюсної дози, так і для
підтримуючої дози препарату Левосимендан Ваймаде для інфузії у концентрації 0,025 мг/мл:

4.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до левосимендану або до будь-якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Тяжка гіпотензія та тахікардія (див. розділи 4.4 та 5.1). Значні механічні перешкоди у шлуночках, що порушують наповнення або викид, або обидва. Тяжке ураження нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та тяжке ураження печінки. Історія нападів torsade de pointes.

4.4 Особливі застереження та заходи обережності при застосуванні
Як початковий гемодинамічний ефект може виникнути зниження як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску, тому левосимендан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із низькими вихідними значеннями систолічного та діастолічного артеріального тиску або у тих, хто перебуває під ризиком гіпотонічних епізодів. У цих пацієнтів рекомендуються більш обережні режими дозування. Лікар повинен адаптувати дозування та тривалість терапії відповідно до стану та реакції пацієнта (див. розділи 4.2, 4.5 та 5.1).

Перед внутрішньовенним введенням левосимендану слід виправити тяжке зниження ОЦК.
Якщо виникають надмірні зміни артеріального тиску або частоти серцевих скорочень, слід зменшити швидкість інфузії або припинити інфузію.

Точна тривалість усіх гемодинамічних ефектів не встановлена, проте гемодинамічні ефекти, як правило, тривають загалом 7–10 днів. Це частково пов’язано з наявністю активних метаболітів, які досягають максимальних плазматичних концентрацій приблизно через 48 годин після завершення інфузії.
Рекомендується неінвазивний моніторинг принаймні протягом 4–5 днів після завершення інфузії. Моніторинг слід продовжувати до тих пір, поки зниження артеріального тиску не досягне свого максимуму і не почне зростати знову. Такий моніторинг може тривати більше 5 днів, якщо є ознаки продовженого зниження артеріального тиску, але може бути коротшим за 5 днів, якщо стан пацієнта клінічно стабільний. У пацієнтів із легким або помірним ураженням печінки або нирок може знадобитися подовжений період моніторингу.

Левосимендан Ваймаде слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із легким або помірним ураженням нирок. Існує обмежена кількість даних щодо виведення активних метаболітів у пацієнтів із порушенням функції нирок. Порушення функції нирок може призводити до підвищення концентрації активних метаболітів, що може спричинити більш виражений і тривалий гемодинамічний ефект (див. розділ 5.2).

Левосимендан Ваймаде слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із легким або помірним ураженням печінки. Порушення функції печінки може призводити до більш тривалої експозиції активним метаболітам, що може спричинити більш виражений і тривалий гемодинамічний ефект (див. розділ 5.2). Інфузія Левосимендану Ваймаде може призводити до зниження сироваткових концентрацій калію. Тому гіпокаліємію слід коригувати до початку введення Левосимендану Ваймаде, а рівень калію в сироватці слід моніторити під час терапії. Як і при застосуванні інших препаратів при серцевій недостатності, інфузії Левосимендану Ваймаде можуть супроводжуватися зниженням рівнів гемоглобіну та гематокриту, і слід дотримуватися обережності у пацієнтів із супутньою кардіоваскулярною ішемією та анемією.

Інфузію Левосимендану Ваймаде слід проводити з обережністю у пацієнтів із тахікардією, фібриляцією передсердь із швидкою шлуночковою відповіддю або потенційно небезпечними аритміями.

Досвід повторного застосування левосимендану обмежений. Обмежений досвід одночасного застосування вазоактивних засобів, включаючи інотропні препарати (за винятком дигоксину). Для кожного окремого пацієнта слід оцінювати співвідношення користі та ризику.

Левосимендан Ваймаде слід застосовувати з обережністю та під суворим електрокардіографічним моніторингом у пацієнтів із наявною коронарною ішемією, або подовженими інтервалами QTc незалежно від причини, а також при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QTc (див. розділ 4.9).

Застосування левосимендану при кардіогенному шоці не досліджувалося. Відсутня інформація щодо застосування левосимендану при таких станах: рестриктивна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, тяжка недостатність мітрального клапана, розрив міокарда, кардіальний тампонада та інфаркт правого шлуночка.

Левосимендан Ваймаде не слід застосовувати дітям, оскільки досвід застосування левосимендану у дітей та підлітків молодше 18 років дуже обмежений (див. розділ 5.2).

Існує обмежений досвід застосування левосимендану при тяжкій серцевій недостатності у пацієнтів, які очікують трансплантації серця.

Цей лікарський засіб містить 3,925 мг алкоголю (безводний етанол) у кожному флаконі об’ємом 5 мл, що відповідає приблизно 98% об’єму. Кількість алкоголю в одному флаконі об’ємом 5 мл цього лікарського засобу еквівалентна 99,2 мл пива або 41,3 мл вина.

Шкідливий для осіб, які страждають алкоголізмом.

Потрібно враховувати при вагітних жінках або жінках, які годують грудьми, дітях та групах пацієнтів із високим ризиком, таких як пацієнти з захворюваннями печінки або епілепсією. Кількість алкоголю, що міститься в цьому лікарському засобі, може змінювати дію інших лікарських засобів.

Оскільки цей лікарський засіб, як правило, вводиться повільно протягом 24 годин, ефекти алкоголю можуть бути зменшені.

4.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Згідно з поточною медичною практикою, левосимендан слід застосовувати з обережністю при одночасному введенні інших внутрішньовенних вазоактивних лікарських засобів, оскільки це збільшує потенційний ризик гіпотензії (див. розділ 4.4).

Фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося у пацієнтів, які отримували інфузію дигоксину та левосимендану. Інфузію Левосимендану Ваймаде можна проводити пацієнтам, які отримують бета-блокатори, без втрати ефективності. Одночасне застосування ізосорбіду мононітрату та левосимендану у здорових добровольців призводило до значного посилення гіпотензивної ортостатичної реакції.

Левосимендан у дослідженнях in vitro продемонстрував властивості інгібітора CYP2C8, тому не можна виключити, що левосимендан може підвищувати експозицію лікарських засобів, які застосовуються одночасно і метаболізуються переважно за участю CYP2C8. Тому, коли це можливо, слід уникати одночасного застосування левосимендану з субстратами CYP2C8, такими як лоперамід, піоглітазон, репаглінід та ензалутамід.

4.6 Фертильність, вагітність та годування грудьми
Вагітність
Досвід застосування левосимендану у вагітних жінок відсутній.
Дослідження на тваринах виявили токсичні ефекти на репродукцію (див. розділ 5.3). Тому левосимендан слід застосовувати під час вагітності лише у випадках, коли потенційна користь для матері переважає ризик для плоду.

Годування грудьми
Інформація з постмаркетингового застосування у жінок, які годують грудьми, вказує, що активні метаболіти левосимендану OR-1896 та OR-1855 виділяються у грудне молоко і виявляються в молоці принаймні протягом 14 днів після початку 24-годинної інфузії левосимендану. Жінкам, які отримують левосимендан, не слід годувати дітей грудьми, щоб уникнути потенційних серцево-судинних побічних явищ у новонародженого.

Фертильність
Дослідження на тваринах виявили токсичні ефекти на репродукцію (див. розділ 5.3).

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та використовувати механізми
Не застосовується.

4.8 Побічні ефекти
Під час клінічних досліджень із плацебо-контролем при ГСН (програма REVIVE) 53% пацієнтів повідомили про небажані реакції, найпоширенішими з яких були шлуночкова тахікардія, гіпотензія та головний біль.

Під час одного клінічного дослідження при ГСН (SURVIVE) з контролем за допомогою добутаміну 18% пацієнтів повідомили про небажані реакції, найпоширенішими з яких були шлуночкова тахікардія, фібриляція передсердь, гіпотензія, шлуночкові екстрасистоли, тахікардія та головний біль.

Наведена нижче таблиця описує небажані реакції, що спостерігалися у 1% або більше пацієнтів під час клінічних досліджень REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 та 3001024. У разі, якщо в окремому дослідженні певна подія відбувалася з вищою частотою, ніж спостерігалося в інших дослідженнях, у таблиці вказана найвища частота.

Події, які вважаються принаймні потенційно пов’язаними з левосименданом, наведені за класами органів і частотою, використовуючи такі умовні позначення: дуже почасті (≥ 1/10), почасті (≥ 1/100, < 1/10).

Короткий огляд небажаних реакцій
Клінічне дослідження SURVIVE, програма REVIVE та комбінація клінічних досліджень LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Побічні реакції після виходу на ринок
Під час досвіду після виходу на ринок було повідомлено про виникнення фібриляції шлуночків у пацієнтів, які отримували лікування левосименданом.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після видачі дозволу на лікарський засіб, має важливе значення, оскільки дозволяє постійно відстежувати співвідношення користі та ризику від застосування препарату. Медичним працівникам рекомендується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень за адресою: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Передозування
Надмірні дози Левосимендан Ваймаде для інфузії можуть спричинити гіпотензію та тахікардію. У клінічних дослідженнях з левосименданом гіпотензію успішно лікували за допомогою вазопресорних засобів (наприклад, допаміну у пацієнтів із серцевою недостатністю або норадреналіну у пацієнтів, які перенесли кардіохірургічні втручання). Надмірне зниження тиску наповнення серця може обмежити відповідь на Левосимендан Ваймаде і може бути усунене введенням рідини парентерально. Високі дози (рівні або вищі за 0,4 мкг/кг/хв) та інфузії тривалістю понад 24 години збільшують частоту серцевих скорочень і іноді асоціюються з подовженням інтервалу QTc. У разі передозування Левосимендан Ваймаде необхідно проводити: постійний моніторинг ЕКГ, повторні визначення сироваткових електролітів та інвазивний гемодинамічний моніторинг. Передозування левосименданом призводить до підвищення концентрації у плазмі активного метаболіту, що може спричинити посилення та подовження впливу на частоту серцевих скорочень, що вимагає відповідного подовження терміну спостереження.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Інші кардіостимулятори (кальцієві сенсибілізатори), код АТС: C01CX08
Фармакодинамічні ефекти
Левосимендан Ваймаде підвищує чутливість до кальцію скоротливих білків шляхом зв'язування з кардіальним тропоніном С у кальцій-залежному режимі. Левосимендан Ваймаде збільшує силу скорочення, але не змінює розслаблення шлуночків. Крім того, левосимендан Ваймаде відкриває АТФ-залежні калієві канали в гладкій мускулатурі судин, що призводить до вазодилятації судин опору системних і коронарних артерій та системних ємнісних вен. In vitro левосимендан Ваймаде є селективним інгібітором фосфодіестерази III. Не з'ясовано, наскільки ця властивість має значення при терапевтичних концентраціях. У пацієнтів із серцевою недостатністю позитивний інотропний ефект і вазодилятаторна дія левосимендану призводять до збільшення скоротливої сили та зниження перед- і післянавантаження без негативного впливу на діастолічну функцію. Левосимендан Ваймаде продемонстрував здатність активувати міокард після ПТКА або тромболізису.
Дослідження гемодинаміки, проведені на здорових добровольцях та пацієнтах із стабільною та нестабільною серцевою недостатністю, показали дозозалежний ефект левосимендану при внутрішньовенному введенні у вигляді болюсної інфузії (від 3 мкг/кг до 24 мкг/кг) та постійної інфузії (від 0,05 до 0,2 мкг/кг/хв). У порівнянні з плацебо, левосимендан Ваймаде збільшував хвилинний об'єм серця, ударний об'єм лівого шлуночка, фракцію викиду та частоту серцевих скорочень, а також знижував систолічний та діастолічний артеріальний тиск, тиск у легеневій артерії, тиск у правому передсерді та периферичний судинний опір.
Левосимендан Ваймаде збільшує коронарний кровотік у пацієнтів, які перенесли коронарну хірургію, та покращує перфузію міокарда у пацієнтів із серцевою недостатністю. Ці переваги досягаються без суттєвого збільшення споживання міокардом кисню. Лікування інфузією левосимендану призводить до суттєвого зниження рівнів ендотеліну-1 у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю. При рекомендованій швидкості інфузії він не підвищує рівні плазматичних катехоламінів.
Клінічні дослідження у пацієнтів із гострою серцевою недостатністю
Левосимендан Ваймаде досліджувався в клінічних дослідженнях, у яких брали участь 2 800 пацієнтів із серцевою недостатністю. Ефективність і безпеку левосимендану при лікуванні гострої декомпенсованої серцевої недостатності (ADHF) оцінювали в таких багатонаціональних, рандомізованих, подвійних сліпих клінічних дослідженнях:
Програма REVIVE
REVIVE I
У подвійному сліпому плацебо-контрольованому пілотному дослідженні у 100 пацієнтів із ADHF, яким вводили 24-годинну інфузію левосимендану, спостерігалися переваги у пацієнтів, які отримували левосимендан Ваймаде, щодо комбінованого клінічного кінцевого пункту порівняно з плацебо плюс стандартна терапія.
REVIVE II
Подвійне сліпе ключове плацебо-контрольоване дослідження з участю 600 пацієнтів, яким вводили болюсну інфузію 6–12 мкг/кг протягом 10 хвилин, за якою слідувала поступова титрація левосимендану до 0,05–0,2 мкг/кг/хв протягом максимум 24 годин, продемонструвало клінічну перевагу у пацієнтів із ADHF, які продовжували мати задих незважаючи на внутрішньовенне діуретичне лікування.
Клінічна програма REVIVE була розроблена для порівняння ефективності левосимендану плюс стандартна терапія та плацебо плюс стандартна терапія при лікуванні ADHF.
Критерії включення включали госпіталізованих пацієнтів із ADHF, фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 35% за останні 12 місяців і задихом у спокої. Дозволялася вся базова терапія, за винятком внутрішньовенного мілринону. Критерії виключення включали тяжку обструкцію вихідних відділів шлуночків, кардіогенний шок, систолічний артеріальний тиск ≤ 90 мм рт. ст. або частоту серцевих скорочень ≥ 120 ударів на хвилину (що зберігалася принаймні 5 хвилин), або необхідність у механічній вентиляції.
Результати первинного кінцевого пункту показали, що більша частка пацієнтів була класифікована як поліпшена, тоді як менша частка — як погіршена (p=0,015), що вимірювалося комбінованим клінічним кінцевим пунктом, який відображає відомі переваги клінічного стану у три часові точки: через 6 годин, через 24 години та через 5 днів. Рівень натрійуретичного пептиду типу B суттєво знизився порівняно з плацебо та стандартною терапією через 24 години та протягом 5 днів (p=0,001).
Через 90 днів група, яка отримувала левосимендан Ваймаде, мала трохи вищий показник смертності, хоча й не статистично значущий, порівняно з контрольною групою (15% проти 12%). Післядослідження аналіз виявив, що початковий систолічний артеріальний тиск < 100 мм рт. ст. або початковий діастолічний артеріальний тиск < 60 мм рт. ст. є факторами, що підвищують ризик смертності.
SURVIVE
Багатоцентрове подвійне сліпе, double dummy, дослідження з паралельними групами, яке порівнювало левосимендан Ваймаде з добутаміном, оцінювало показник смертності через 180 днів у 1 327 пацієнтів із ADHF, яким була необхідна додаткова терапія після недостатньої відповіді на діуретики або внутрішньовенні вазодилятатори. Популяція пацієнтів загалом була подібною до пацієнтів, включених у дослідження REVIVE II, проте включали пацієнтів без минулого анамнезу серцевої недостатності (наприклад, гострий інфаркт міокарда), а також пацієнтів, яким була необхідна механічна вентиляція. Приблизно 90% пацієнтів були включенні до дослідження через наявність задиху у спокої.
Результати дослідження SURVIVE не показали статистично значущої різниці між левосименданом Ваймаде та добутаміном щодо смертності від усіх причин через 180 днів (Hazard ratio=0,91 (95% ДІ [0,74, 1,13]), p=0,401), проте була чисельна перевага щодо смертності на 5-й день для левосимендану (4% левосимендан Ваймаде проти 6% добутаміну). Ця перевага зберігалася протягом 31 дня (12% левосимендан Ваймаде проти 14% добутаміну) і була більш вираженою у пацієнтів, які отримували базову терапію бета-блокаторами. У обох групах лікування пацієнти з низьким початковим артеріальним тиском мали вищий показник смертності порівняно з пацієнтами з вищим початковим артеріальним тиском.
LIDO
Левосимендан Ваймаде спричинював дозозалежне збільшення хвилинного об'єму серця та ударного об'єму шлуночків і дозозалежне зниження тиску в легеневій артерії, середнього артеріального тиску та загального периферичного опору.
У багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні 203 пацієнти з серцевою недостатністю та дуже низьким хвилинним об'ємом (фракція викиду ≤ 0,35, кардіоіндекс < 2,5 л/хв/м², тиск у легеневій артерії (PCWP) > 15 мм рт. ст.), яким була необхідна інотропна підтримка, отримували левосимендан (навантажувальна доза 24 мкг/кг протягом 10 хвилин, потім постійна інфузія 0,1–0,2 мкг/кг/хв) або добутамін (5–10 мкг/кг/хв) протягом 24 годин. Етіологія серцевої недостатності була ішемічною у 47% пацієнтів; у 45% була ідіопатична дилатаційна кардіоміопатія. У 76% пацієнтів був задих у спокої. Серед основних критеріїв виключення — систолічний артеріальний тиск < 90 мм рт. ст. та частота серцевих скорочень > 120 ударів на хвилину. Первинними кінцевими пунктами були збільшення хвилинного об'єму серця ≥ 30% та одночасне зниження тиску в легеневій артерії (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) ≥ 25% через 24 години. Цього досягнуто у 28% пацієнтів, які отримували левосимендан Ваймаде, порівняно з 15% після лікування добутаміном (p=0,025). У 68% симптомних пацієнтів спостерігалося поліпшення симптомів задиху після лікування левосименданом Ваймаде порівняно з 59% після лікування добутаміном. Поліпшення симптомів втоми спостерігалося відповідно у 63% і 47% пацієнтів після лікування левосименданом Ваймаде та добутаміном. Смертність від усіх причин на 31-й день становила 7,8% у пацієнтів, які отримували левосимендан Ваймаде, і 17% у пацієнтів, які отримували добутамін.
RUSSLAN
У наступному багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні, головно призначеному для оцінки безпеки, 504 пацієнти з гострою нестабільною серцевою недостатністю після гострого інфаркту міокарда, яким була необхідна інотропна підтримка, отримували левосимендан Ваймаде та плацебо протягом 6 годин. Не було виявлено суттєвих відмінностей у частоті гіпотензії та ішемії між групами лікування.
У ретроспективному аналізі досліджень LIDO та RUSSLAN не було виявлено негативних подій щодо виживання протягом 6 місяців.
Клінічні дослідження в кардіохірургії
Нижче наведено два з найбільших плацебо-контрольованих досліджень.
LEVO CTS
У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 882 пацієнтів, які перенесли кардіохірургічну операцію, левосимендан Ваймаде (0,2 мкг/кг/хв протягом 60 хв, потім 0,1 мкг/кг/хв протягом 23 годин) вводився під час індукції анестезії пацієнтам з фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 35% до операції. Дослідження не досягло первинних комбінованих кінцевих пунктів. Первинний кінцевий пункт із чотирьох компонентів (смертність до 30-го дня, потреба у замісній терапії нирок до 30-го дня, періоперативний інфаркт міокарда до 5-го дня або використання механічного пристрою підтримки серця до 5-го дня) відбувся у 24,5% пацієнтів у групі левосимендану та у 24,5% пацієнтів у групі плацебо (скориговані ШІ, 1,00; 99% ДІ, 0,66–1,54). Первинний кінцевий пункт із двох компонентів (смертність до 30-го дня або використання механічного пристрою підтримки серця до 5-го дня) відбувся у 13,1% пацієнтів у групі левосимендану та у 11,4% пацієнтів у групі плацебо (скориговані ШІ, 1,18; 96% ДІ, 0,76–1,82). На 90-й день смерть настала у 4,7% пацієнтів у групі левосимендану та у 7,1% пацієнтів у групі плацебо (відносний ризик виживання, 0,64; 95% ДІ, 0,37–1,13).
Гіпотензія спостерігалася у 36% пацієнтів у групі левосимендану та у 33% пацієнтів у групі плацебо. Фібриляція передсердь спостерігалася у 38% пацієнтів у групі левосимендану та у 33% пацієнтів у групі плацебо.
LICORN
У незалежному подвійному сліпому, багатоцентровому, рандомізованому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні з участю 336 дорослих пацієнтів із LVEF ≤ 40%, які планувалися до операції шунтування коронарних артерій (з або без клапанної операції), інфузію левосимендану 0,1 мкг/кг/хв без навантажувальної дози вводили протягом 24 годин після індукції анестезії. Первинним кінцевим пунктом був комбінований показник, що включав продовження інфузії катехоламінів понад 48 годин, потребу в механічних пристроях підтримки кровообігу в післяопераційному періоді або потребу в замісній терапії нирок. Первинний кінцевий пункт відбувся у 52% пацієнтів, які отримували левосимендан Ваймаде, та у 61% пацієнтів, які отримували плацебо (різниця абсолютного ризику, −7%; 95% ДІ, −17% до 3%). Зниження ризику на 10% було пов’язане головно з потребою в інфузії катехоламінів через 48 годин. Смертність на 180-й день становила 8% у групі левосимендану та 10% у групі плацебо. Гіпотензія спостерігалася у 57% пацієнтів у групі левосимендану та у 48% пацієнтів у групі плацебо. Фібриляція передсердь спостерігалася у 50% пацієнтів у групі левосимендану та у 40% пацієнтів у групі плацебо.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Загальні
Фармакокінетика левосимендану є лінійною у терапевтичному діапазоні доз від 0,05 до 0,2 мкг/кг/хв.
Розподіл
Об'єм розподілу левосимендану (Vss) становить приблизно 0,2 л/кг. Левосимендан Ваймаде зв'язується на 97–98% з білками плазми, переважно з альбуміном. У пацієнтів середній рівень зв'язування з білками плазми метаболітів OR-1855 та OR-1896 становить відповідно 39% та 42%.
Біотрансформація
Левосимендан Ваймаде повністю метаболізується, і лише незначні кількості незміненого препарату виводяться з сечею та калом. Основний шлях метаболізму — кон'югація з циклічною цистеїнілгліцином або N-ацетильованою цистеїновою кон'югацією. Приблизно 5% дози метаболізується в кишечнику шляхом відновлення до амінофенілпіридазону (OR-1855), який після реабсорбції метаболізується N-ацетилтрансферазою до активного метаболіту OR-1896. Рівень ацетилювання визначається генетично. У швидких ацетилювальників концентрації метаболіту OR-1896 трохи вищі, ніж у повільних ацетилювальників. Проте це не має наслідків для гемодинамічної дії при рекомендованих дозах.
Після введення левосимендану єдиними метаболітами, що значно виявляються в системному кровообігу, є OR-1855 та OR-1896. In vivo ці метаболіти досягають рівноваги внаслідок шляхів метаболізму ацетилювання та деацетилювання, які регулюються поліморфним ферментом N-ацетилтрансферазою 2. У повільних ацетилювальників переважає метаболіт OR-1855, у швидких ацетилювальників — OR-1896. Сума експозицій двом метаболітам подібна у повільних і швидких ацетилювальників, і між групами немає відмінностей щодо гемодинамічних ефектів. Тривалі гемодинамічні ефекти (що тривають до 7–9 днів після припинення 24-годинної інфузії левосимендану) пов’язують із цими метаболітами.
Деякі in vitro дослідження показали, що левосимендан Ваймаде, OR-1855 та OR-1896 не інгібують CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4 при концентраціях, досягнутих при рекомендованій дозі. Крім того, левосимендан Ваймаде не інгібує CYP1A1, а ні OR-1855, ні OR-1896 не інгібують CYP2C8 або CYP2C9. In vitro левосимендан Ваймаде демонстрував інгібування CYP2C8 (див. розділ 4.5). Результати досліджень взаємодій у людини між левосименданом Ваймаде, варфарином, фелодипіном та ітраконазолом підтвердили, що левосимендан Ваймаде не інгібує CYP3A4 або CYP2C9 і що метаболізм левосимендану не впливає на інгібітори CYP3A.
Виведення
Кліренс левосимендану становить 3,0 мл/хв/кг, а період напіввиведення — приблизно 1 година. 54% дози виводиться з сечею, 44% — з калом. Більше 95% дози виводиться протягом тижня. Незначна кількість (<0,05% дози) левосимендану виводиться незміненим з сечею. Метаболіти OR-1855 та OR-1896 утворюються та виводяться повільно. Пікова концентрація у плазмі досягається через 2 дні після закінчення інфузії. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно 75–80 годин. Активні метаболіти левосимендану, OR-1855 та OR-1896, піддаються кон'югації або фільтрації нирками та виводяться переважно з сечею.
Особливі категорії
Діти:
Левосимендан Ваймаде не повинен застосовуватися дітям (див. розділ 4.4).
Обмежені дані свідчать, що фармакокінетика левосимендану після одноразової дози у дітей (вік 3 місяці – 6 років) подібна до такої у дорослих. Фармакокінетику активного метаболіту не досліджували у дітей.
Порушення функції нирок:
Фармакокінетику левосимендану досліджували у суб'єктів із різним ступенем порушення функції нирок, які не мали серцевої недостатності. Експозиція левосимендану була подібною у суб'єктів із легким і помірним порушенням функції нирок та у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі, тоді як експозиція левосимендану може бути трохи нижчою при тяжкому порушенні функції нирок.
Порівняно зі здоровими добровольцями, не зв'язана фракція левосимендану була трохи підвищена, а AUC метаболітів (OR-1855 та OR-1896) були до 170% вищими у суб'єктів із тяжким порушенням функції нирок та у пацієнтів на гемодіалізі. Очікується, що вплив легкого та помірного порушення функції нирок на фармакокінетику OR-1855 та OR-1896 буде меншим, ніж при тяжкому порушенні.
Левосимендан Ваймаде не піддається діалізу, тоді як OR-1855 та OR-1896 — піддаються. Швидкість кліренсу діалізу низька (приблизно 8–23 мл/хв), і загальний ефект однієї сесії діалізу тривалістю 4 години на загальну експозицію цим метаболітам мінімальний.
Порушення функції печінки:
У суб'єктів із цирозом легкого та помірного ступеня не виявили відмінностей у фармакокінетиці та ступені зв'язування з білками плазми для левосимендану порівняно зі здоровими суб'єктами. Фармакокінетика левосимендану, OR-1855 та OR-1896 була подібною між здоровими добровольцями та суб'єктами із помірним порушенням функції печінки (клас B за Child-Pugh), за винятком більш тривалих періодів напіввиведення OR-1855 та OR-1896 у суб'єктів із помірним порушенням функції печінки.
Популяційний аналіз не виявив впливу віку, етнічного походження чи статі на фармакокінетику левосимендану. Проте той самий аналіз показав, що об'єм розподілу та загальний кліренс залежать від маси тіла.
5.3 Доклінічні дані щодо безпеки
Звичайні дослідження загальної токсичності та генотоксичності не виявили особливих ризиків для людини при короткотривалому застосуванні.
У дослідженнях на тваринах левосимендан Ваймаде не був тератогенним, але спричиняв загальне зниження ступеня окостеніння у плодів щурів та кроликів і аномальний розвиток над occipital bone у кроликів. При застосуванні до та під час ранніх стадій вагітності левосимендан Ваймаде знижував фертильність (зменшував кількість жовтих тіл та імплантацій) і виявляв токсичність щодо розвитку (зменшував кількість потомства та збільшував кількість ранніх резорбцій та втрат після імплантації) у самиць щурів.
Ефекти спостерігалися при клінічних дозах.
У дослідженнях на тваринах левосимендан Ваймаде виділявся з молоком матері.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

6.1 Перелік допоміжних речовин
Повідон
Кислота лимонна
Етанол безводний
6.2 Несумісність
Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами чи розчинниками, за винятком тих,
що зазначені в розділі 6.6.
6.3 Термін придатності
Флакон не відкритий
24 місяці
Після розведення
Хімічна та фізична стабільність під час використання доведена на протязі 24 годин при 25°C.
З мікробіологічної точки зору, продукт слід використовувати негайно. Якщо не використовується
негайно, терміни та умови зберігання перед застосуванням — це відповідальність користувача, і зазвичай
вони не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2°C до 8°C, якщо розведення не проводилося
в умовах строго асептичних, добре контрольованих і валідованих. Зберігання та термін використання
після розведення ніколи не повинні перевищувати 24 години.
6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Зберігати у холодильнику (2°C – 8°C). Не заморожувати.
Колір концентрату може змінюватися у бік помаранчевого під час зберігання, але це не означає втрати
ефективності: лікарський засіб можна використовувати до зазначеної дати закінчення терміну придатності,
якщо дотримуватися інструкцій щодо зберігання.
Щодо умов зберігання розчиненого лікарського засобу, див. розділ 6.3.
6.5 Вид і вміст упаковки
Флакон з прозорого скла типу I з пробкою з хлорбутілової гуми та алюмінієвим ковпачком flip-off
Упаковки:

• 1, 4, 10 флаконів по 5 мл

Можливо, що не всі упаковки доступні в продажу.
6.6 Особливі заходи щодо утилізації та приготування
Левосимендан Ваймаде 2,5 мг/мл концентрат для розчину для інфузії призначений виключно для
одноразового використання.
Концентрат Левосимендан Ваймаде 2,5 мг/мл для розчину для інфузії не слід розчиняти до концентрації
вище 0,05 мг/мл, як зазначено нижче, оскільки це може призвести до опалесценції та утворення осаду.
Як і для всіх лікарських засобів для парентерального застосування, перед введенням необхідно візуально
перевірити розчин на наявність частинок та зміну кольору.
Для приготування інфузії з концентрацією 0,025 мг/мл необхідно змішати 5 мл концентрату Левосимендан
Ваймаде 2,5 мг/мл для розчину для інфузії з 500 мл 5% розчину глюкози.
Для приготування інфузії з концентрацією 0,05 мг/мл необхідно змішати 10 мл концентрату Левосимендан
Ваймаде 2,5 мг/мл для розчину для інфузії з 500 мл 5% розчину глюкози.
Наступні лікарські засоби можна застосовувати одночасно з Левосименданом Ваймаде внутрішньовенно:

• Фуросемід 10 мг/мл
• Дигоксин 0,25 мг/мл
• Гліцерил тринітрата 0,1 мг/мл

Не використаний лікарський засіб та відходи, утворені від його застосування, підлягають утилізації відповідно до
чинних місцевих нормативних вимог.

7. ВЛАСНИК ДОЗВОЛУ НА ПРОМИСЛОВЕ ВИРОБНИЦТВО

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Амстердам,
Нідерланди

8. НОМЕР(И) ДОЗВОЛУ НА ВВЕДЕННЯ В УМОВИ ОБІГУ

051156014 - «2,5 МГ/МЛ КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ІНФУЗІЙ» 1
ФЛАКОНЧИК З СКЛА 5 МЛ
051156026 - «2,5 МГ/МЛ КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ІНФУЗІЙ» 4
ФЛАКОНЧИКИ ЗІ СКЛА ПО 5 МЛ
051156038 - «2,5 МГ/МЛ КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ІНФУЗІЙ» 10
ФЛАКОНЧИКІВ ЗІ СКЛА ПО 5 МЛ

9. ДАТА ПЕРШОГО НАДАННЯ ДОЗВОЛУ/ПОНовЛЕННЯ ДОЗВОЛУ

Дата першого надання дозволу:
Дата останнього поновлення дозволу:

10. ДАТА ОНОВЛЕННЯ ТЕКСТУ