Levosymendan Waymade

STRESZCZENIE WŁAŚCIWOŚCI PRODUKTU

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL substancja lecznicza do sporządzenia roztworu do wlewania dożylnego

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy mL koncentratu zawiera: 2,5 mg lewosymendanu.
Butelka o pojemności 5 mL zawiera 12,5 mg lewosymendanu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: etanol
Lek ten zawiera 785 mg/mL etanolu (alkoholu).
Aby uzyskać pełną listę substancji pomocniczych, zobacz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Stężony roztwór do sporządzania roztworu do infuzji.
Stężony roztwór to klarowny, żółty lub pomarańczowy roztwór, który należy rozcieńczyć przed podaniem.

4. INFORMACJE KLINICZNE

4.1 Wskazania terapeutyczne
Levosimendan Waymade jest wskazany w krótkoterminowym leczeniu przewlekłej ciężkiej niewydolności serca
w ostrym stanie niestabilności (severe chronic heart failure, ADHF), gdy standardowa terapia nie jest wystarczająca
i w przypadkach, gdy uznaje się za stosowne wspomaganie lekiem inotropowym (patrz punkt 5.1).
Levosimendan Waymade jest wskazany u dorosłych.
4.2 Dawkowanie i sposób podania
Levosimendan Waymade przeznaczony jest wyłącznie do użytku szpitalnego. Lek należy podawać w warunkach szpitalnych,
gdzie dostępne są odpowiednie urządzenia do monitorowania oraz doświadczenie w stosowaniu leków inotropowych.
Dawkowanie
Dawkę i czas trwania terapii należy dostosować indywidualnie do stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na lek.
Leczenie należy rozpocząć od dożylnej infuzji bolusowej w dawce 6–12 mcg/kg podanej w ciągu 10 minut,
następnie kontynuować infuzją ciągłą w dawce 0,1 mcg/kg/min (patrz punkt 5.1). Niższą dawkę bolusową (6 mikrogramów/kg)
zaleca się u pacjentów, którzy na początku infuzji są leczeni jednocześnie lekami przeciwcisnieniowymi lub lekami inotropowymi
dożylne lub oboma rodzajami leków. Wyższe dawki bolusowe w tym zakresie wywołują silniejszą odpowiedź hemodynamiczną,
ale mogą być związane z przejściowym wzrostem częstości występowania działań niepożądanych. Odpowiedź pacjenta
należy ocenić podczas infuzji bolusowej lub w ciągu 30–60 minut po dostosowaniu dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej.
Jeśli odpowiedź będzie nadmierna (hipotensja, tachykardia), tempo infuzji można zmniejszyć do 0,05 mcg/kg/min lub przerwać infuzję (patrz punkt 4.4).
Jeśli początkowa dawka zostanie dobrze tolerowana i konieczne będzie zwiększenie efektu hemodynamicznego,
można zwiększyć tempo infuzji do 0,2 mcg/kg/min.
Zalecana długość infuzji u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca w ostrym stanie niestabilności wynosi 24 godziny.
Nie zaobserwowano zjawisk tolerancji ani odbicia po zakończeniu infuzji levosimendanem. Efekty hemodynamiczne leku utrzymują się
przez co najmniej 24 godziny i mogą być obserwowane nawet do 9 dni po zakończeniu 24-godzinnej infuzji (patrz punkt 4.4).
Doświadczenie w stosowaniu powtarzanych dawek levosimendanu jest ograniczone. Ograniczone są również doświadczenia
w stosowaniu jednoczesnym leków wpływuących na naczynia, w tym leków inotropowych (z wyjątkiem derywatów digitalis).
W programie REVIVE stosowano mniejszą dawkę bolusową (6 mikrogramów/kg) w połączeniu z podstawową infuzją leków wpływuących na naczynia (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
Monitorowanie terapii
Zgodnie z obecną praktyką medyczną, podczas leczenia należy monitorować EKG, ciśnienie tętnicze, częstość rytmu serca
oraz mierzyć ilość wydzielonej moczu. Zaleca się monitorowanie tych parametrów przez co najmniej 3 dni po zakończeniu infuzji
lub do momentu, aż stan pacjenta ustabilizuje się klinicznie (patrz punkt 4.4). U pacjentów z umiarkowanym lub łagodnym
uszkodzeniem wątroby lub nerek zaleca się monitorowanie przez co najmniej 5 dni.
Pacjenci starsi
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku podeszłym.
Uszkodzenie nerek
Levosimendan Waymade należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem nerek.
Levosimendan Waymade nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min)
(patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Uszkodzenie wątroby
Levosimendan Waymade należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem wątroby,
choć u tych pacjentów nie wydaje się konieczne dostosowanie dawki. Levosimendan Waymade nie powinien być podawany
pacjentom z ciężkim uszkodzeniem wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Populacja pediatryczna
Levosimendan Waymade nie powinien być podawany dzieciom i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podania
Levosimendan Waymade należy rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6).
Infuzja przeznaczona jest wyłącznie do podania dożylnego i może być stosowana zarówno drogą obwodową, jak i centralną.
Poniższa tabela zawiera szczegółowe dane dotyczące tempa infuzji zarówno dla dawek bolusowych, jak i utrzymania
roztworu o stężeniu 0,05 mg/mL Levosimendan Waymade do infuzji:

W poniższej tabeli przedstawiono szczegółowe dane dotyczące szybkości wlewu zarówno dawki bolusowej, jak i dawki wlewu wlewu utrzymaniu przygotowania o stężeniu 0,025 mg/mL Levosimendan Waymade do wlewu:

4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na lewosimendan lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
Ciężka hipotensja i tachykardia (zobacz punkty 4.4 i 5.1). Istotne mechaniczne przeszkody w przepływie w komorach, które zaburzają napełnianie lub wyrzut, lub oba te procesy. Ciężkie zaburzenia nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) i ciężkie zaburzenia wątroby. W wywiadzie występowanie torsade de pointes.

4.4 Oсобliwe ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania
Jako wczesny efekt hemodynamiczny może wystąpić obniżenie zarówno ciśnienia tętniczego skurczowego, jak i rozkurczowego; dlatego lewosimendan należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niskimi wartościami wyjściowymi ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego lub u tych, którzy są narażeni na epizody hipotensji. U tych pacjentów zaleca się bardziej konserwatywne dawkowanie. Lekarz powinien dostosować dawkę i czas trwania leczenia do stanu i odpowiedzi pacjenta (zobacz punkty 4.2, 4.5 i 5.1).

Przed podaniem lewosimendanu w formie infuzji należy skorygować ciężką hipowolmię.
Jeśli wystąpią nadmierne zmiany ciśnienia tętniczego lub częstości akcji serca, należy zmniejszyć szybkość infuzji lub całkowicie ją przerwać.

Dokładna długość trwania wszystkich efektów hemodynamicznych nie została ustalona; jednak efekty hemodynamiczne trwają zazwyczaj od 7 do 10 dni. Jest to częściowo spowodowane obecnością aktywnych metabolitów, które osiągają maksymalne stężenia w osoczu około 48 godzin po zakończeniu infuzji.

Zaleca się nieinwazyjne monitorowanie przez co najmniej 4–5 dni po zakończeniu infuzji. Zaleca się kontynuowanie monitorowania, aż do momentu, gdy spadek ciśnienia tętniczego osiągnie maksimum i zacznie ponownie rosnąć. Monitorowanie może trwać dłużej niż 5 dni, jeśli występują jakiekolwiek oznaki dalszego spadku ciśnienia tętniczego, ale może być krótsze niż 5 dni, jeśli pacjent jest klinicznie stabilny. Może być konieczne przedłużone monitorowanie u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem nerek lub wątroby.

Levosimendan Waymade należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące eliminacji aktywnych metabolitów u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Zaburzona funkcja nerek może prowadzić do zwiększenia stężenia aktywnych metabolitów, co może powodować bardziej wyraźny i przedłużony efekt hemodynamiczny (zobacz punkt 5.2).

Levosimendan Waymade należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem wątroby. Zaburzona funkcja wątroby może prowadzić do dłuższego narażenia na aktywne metabolity, co może powodować bardziej wyraźny i przedłużony efekt hemodynamiczny (zobacz punkt 5.2).

Infuzja lewosimendanu Waymade może powodować obniżenie stężenia potasu w surowicy. Hipokaliemię należy więc skorygować przed podaniem lewosimendanu Waymade, a stężenie potasu w surowicy należy monitorować podczas leczenia. Jak przy innych lekach stosowanych w niewydolności serca, infuzje lewosimendanu Waymade mogą być związane ze spadkiem poziomu hemoglobiny i hematokrytu; należy zachować ostrożność u pacjentów z współistniejącą ischęmią serca i anemią.

Infuzję lewosimendanu Waymade należy przeprowadzać z ostrożnością u pacjentów z tachykardią, migotaniem przedsionków z szybką odpowiedzią komorową lub z potencjalnie śmiertelnymi arytmiami.

Doświadczenie dotyczące powtarzalnego podawania lewosimendanu jest ograniczone. Ograniczone są również dane dotyczące jednoczesnego podawania leków wpływających na naczynia, w tym leków inotropowych (z wyjątkiem cyfroszydyny). U każdego pacjenta należy indywidualnie ocenić korzyści i ryzyko.

Levosimendan Waymade należy stosować z ostrożnością i pod ścisłym monitorowaniem elektrokardiograficznym u pacjentów z aktualną ischęmią wieńcową, długim odstępie QTc niezależnie od przyczyny oraz w przypadku jednoczesnego stosowania leków wydłużających odstęp QTc (zobacz punkt 4.9).

Nie badano stosowania lewosimendanu w przypadku szoku kardiogennego. Brak informacji na temat stosowania lewosimendanu w następujących stanach: kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia przerostowa, ciężka niewydolność zastawki mitralnej, pęknięcie mięśnia sercowego, wątrobowica serca i zawał prawej komory serca.

Levosimendan Waymade nie powinien być stosowany u dzieci, ponieważ doświadczenie w stosowaniu lewosimendanu u dzieci i u dorastających poniżej 18. roku życia jest bardzo ograniczone (zobacz punkt 5.2).

Dostępne są ograniczone doświadczenia dotyczące stosowania lewosimendanu w ciężkiej niewydolności serca u pacjentów oczekujących na przeszczepienie serca.

Ten lek zawiera 3,925 mg alkoholu (bezwodny etanol) w każdej fiolce o pojemności 5 mL, co odpowiada około 98% objętości. Ilość alkoholu w jednej fiolce o pojemności 5 mL tego leku odpowiada 99,2 mL piwa lub 41,3 mL wina.

Szczególnie szkodliwy dla osób cierpiących na alkoholizm.

Należy wziąć pod uwagę przy kobietach w ciąży lub w okresie laktacji, dzieciach oraz grupach pacjentów narażonych na większe ryzyko, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu zawarta w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Ponieważ ten lek jest zazwyczaj podawany powoli w ciągu 24 godzin, efekty alkoholu mogą być zmniejszone.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji
Zgodnie z obecną praktyką medyczną, lewosimendan należy stosować z ostrożnością, gdy podaje się go jednocześnie z innymi lekami wpływu na naczynia podawanymi dożylnie, ponieważ zwiększa to potencjalne ryzyko hipotensji (zobacz punkt 4.4).

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych u pacjentów leczonych infuzją cyfroszydyny i lewosimendanu. Infuzję lewosimendanu Waymade można przeprowadzać u pacjentów leczonych beta-blokerami bez utraty skuteczności. Jednoczesne podawanie izosorbidu mononitratu i lewosimendanu u zdrowych ochotników prowadziło do istotnego wzmocnienia odpowiedzi hipotensji ortostatycznej.

Lewosimendan wykazał in vitro działanie inhibitora CYP2C8 i dlatego nie można wykluczyć, że lewosimendan może zwiększać narażenie na leki podawane jednocześnie, które są głównie metabolizowane przez CYP2C8. Dlatego, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania lewosimendanu z substancjami będącymi wrażliwymi substratami CYP2C8, takimi jak loperamid, pioglitazon, repaglinid i enzalutamid.

4.6 Niepłodność, ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Brak doświadczenia w stosowaniu lewosimendanu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość (zobacz punkt 5.3). W związku z tym lewosimendan należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią
Dane z doświadczeń po wprowadzeniu na rynek u kobiet karmiących wskazują, że aktywne metabolity lewosimendanu OR-1896 i OR-1855 są wydzielane z mlekiem matki i były obecne w mleku przez co najmniej 14 dni po rozpoczęciu 24-godzinnej infuzji lewosimendanu. Kobiety otrzymujące lewosimendan nie powinny karmić piersią, aby uniknąć potencjalnych niepożądanych zdarzeń kardiologicznych u noworodka.

Niepłodność
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość (zobacz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie dotyczy.

4.8 Działania niepożądane
W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z udziałem placebo w przypadku ADHF (program REVIVE), reakcje niepożądane zgłoszono u 53% pacjentów; najczęściej występujące to tachykardia komorowa, hipotensja i ból głowy.

W trakcie jednego z kontrolowanych badań klinicznych w przypadku ADHF (SURVIVE), w porównaniu z dobutaminą, reakcje niepożądane zgłoszono u 18% pacjentów; najczęściej występujące to tachykardia komorowa, migotanie przedsionków, hipotensja, ekstrasystolia komorowa, tachykardia i ból głowy.

Poniższa tabela opisuje działania niepożądane obserwowane u 1% lub więcej pacjentów podczas badań klinicznych REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 i 3001024. W przypadku, gdy w pojedynczym badaniu dane zdarzenie wystąpiło z wyższą częstością niż zaobserwowano w innych badaniach, w tabeli podano najwyższą częstość.

Zdarzenia uznane za przynajmniej potencjalnie związane z lewosimendanem są wymienione według klas narządów i częstości, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10).

Streszczenie działań niepożądanych
Badanie kliniczne SURVIVE, program REVIVE i połączone badania kliniczne LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Reakcje niepożądane po wydaniu na rynek
Podczas doświadczeń po wydaniu na rynek zgłaszano migotanie komór u pacjentów leczonych lewosimendanem.
Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych
Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych występujących po dopuszczeniu do obrotu leku jest ważne, ponieważ pozwala na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pod adresem: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Przedawkowanie
Zbyt wysokie dawki infuzji Levosimendan Waymade mogą powodować hipotensję i tachykardię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem lewosimendanu hipotensję skutecznie leczono za pomocą leków wazopresyjnych (np. dopaminy u pacjentów z niewydolnością serca z obturacją lub noradrenaliny u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym). Zbyt silne obniżenie ciśnienia wstępnych napełnienia serca może ograniczać odpowiedź na Levosimendan Waymade i może być leczone podawaniem płynów dożylnie. Wysokie dawki (równe lub powyżej 0,4 mcg/kg/min) oraz infuzje trwające dłużej niż 24 godziny zwiększają częstość akcji serca i czasem są związane z wydłużeniem odstępu QTc. W przypadku przedawkowania Levosimendan Waymade należy wykonać: ciągłe monitorowanie EKG, powtarzane oznaczenia elektrolitów w surowicy oraz inwazyjne monitorowanie hemodynamiczne. Przedawkowanie lewosimendanu prowadzi do wzrostu stężenia aktywnego metabolitu we krwi, co może powodować nasilenie i wydłużenie wpływu na częstość akcji serca, wymagając odpowiedniego wydłużenia okresu obserwacji.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria farmakoterapeutyczna: Inne stymulatory serca (sensybilizatory wapniowe), kod ATC: C01CX08
Działania farmakodynamiczne
Levosimendan wzmaga wrażliwość na wapń białek kurczliwych poprzez wiązanie się z troponiną sercową C w sposób zależny od wapnia. Levosimendan zwiększa siłę skurczu, ale nie wpływa na rozkurcz komory serca. Ponadto levosimendan otwiera kanały potasowe zależne od ATP w mięśniu gładkim naczyniowym, co prowadzi do rozszerzenia naczyń oporowych tętnic systemowych i wieńcowych oraz naczyń pojemnościowych żył systemowych. In vitro levosimendan jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy III. Nie jest jasna istotność tej właściwości przy stężeniach terapeutycznych. U pacjentów z niewydolnością serca działanie pozytywne inotropowe i działanie wazodylatacyjne levosimendanu prowadzą do większej siły skurczu oraz do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego, bez negatywnego wpływu na funkcję rozkurczową. Levosimendan wykazał aktywację mięśnia sercowego po PTCA lub trombolizie.
Badania hemodynamiczne przeprowadzone u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z niewydolnością serca stabilną i niestabilną wykazały zależny od dawki efekt levosimendanu podawanego dożylnie jako wlew bolusowy (od 3 μg/kg do 24 μg/kg) oraz jako wlew ciągły (od 0,05 do 0,2 μg/kg/min). W porównaniu z placebo levosimendan zwiększał minutową objętość serca, frakcję wyrzutową lewej komory serca, frakcję wyrzutową oraz częstość akcji serca, a także obniżał ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe, ciśnienie przedsionka prawego oraz opór naczyń obwodowych.
Levosimendan zwiększa przepływ krwi przez naczynia wieńcowe u pacjentów poddawanych operacji serca i poprawia ukrwienie mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Te korzyści są osiągane bez istotnego wzrostu zużycia tlenowego mięśnia sercowego. Leczenie levosimendanem prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia endoteliny-1 u pacjentów z niewydolnością serca przewlekłą. Nie zwiększa on stężenia plazmatycznych katecholamin przy zalecanej szybkości wlewania.
Badania kliniczne u pacjentów z ostrą niewydolnością serca
Levosimendan został oceniony w badaniach klinicznych obejmujących 2 800 pacjentów z niewydolnością serca. Skuteczność i bezpieczeństwo levosimendanu w leczeniu ADHF zostały ocenione w następujących wielonarodowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych:
Program REVIVE
REVIVE I
W badaniu pilotażowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo, u 100 pacjentów z ADHF, którym podawano 24-godzinny wlew levosimendanu, zaobserwowano korzyść u pacjentów leczonych levosimendanem, mierzoną za pomocą złożonego punktu końcowego klinicznego, w porównaniu z placebo i standardową terapią.
REVIVE II
Podstawowe badanie podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, przeprowadzone u 600 pacjentów, którym podawano wlew bolusowy w ciągu 10 minut w dawce 6–12 μg/kg, a następnie stopniową dozowanie według protokołu levosimendanu w dawce 0,05–0,2 μg/kg/min przez maksymalnie 24 godziny, wykazało korzyść kliniczną u pacjentów z ADHF, którzy nadal doświadczali duszności mimo leczenia moczogonami dożylnie.
Program kliniczny REVIVE został zaprojektowany w celu porównania skuteczności levosimendanu w połączeniu ze standardową terapią z placebo w połączeniu ze standardową terapią w leczeniu ADHF.
Kryteria włączenia obejmowały pacjentów hospitalizowanych z powodu ADHF, frakcję wyrzutową lewej komory serca ≤ 35% w ciągu 12 miesięcy przed badaniem oraz duszność w spoczynku. Dozwolone były wszystkie terapie podstawowe, z wyjątkiem dożylnej podawania milrynionu. Kryteria wykluczenia obejmowały ciężkie zwężenie odpływu z komory serca, wstrząs kardiogenny, ciśnienie tętnicze skurczowe ≤ 90 mmHg lub częstość akcji serca ≥ 120 uderzeń na minutę (utrzymujące się przez co najmniej pięć minut) lub konieczność wentylacji mechanicznej.
Wyniki głównego punktu końcowego wykazały, że większa proporcja pacjentów została sklasyfikowana jako poprawa, a mniejsza jako pogorszenie (p=0,015), mierzone za pomocą złożonego punktu końcowego klinicznego odzwierciedlającego uznane korzyści kliniczne w trzech punktach czasowych: po 6 godzinach, po 24 godzinach i po 5 dniach. Peptyd natriuretyczny typu B znacząco obniżył się w porównaniu z placebo i standardową terapią po 24 godzinach i w ciągu 5 dni (p=0,001).
Po 90 dniach grupa leczona levosimendanem wykazała nieco wyższy, choć statystycznie nieistotny, wskaźnik śmiertelności w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs 12%). Analizy a posteriori zidentyfikowały ciśnienie tętnicze skurczowe wyjściowe < 100 mmHg lub ciśnienie tętnicze rozkurczowe wyjściowe < 60 mmHg jako czynniki zwiększające ryzyko śmiertelności.
SURVIVE
Wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, double dummy, badanie z równoległymi grupami, porównujące levosimendan z dobutaminą, oceniało wskaźnik śmiertelności po 180 dniach u 1 327 pacjentów z ADHF wymagających leczenia wspomagającego po niewystarczającej odpowiedzi na leczenie moczogonami lub wazodylatacyjnymi dożylnie. Grupa pacjentów była ogólnie podobna do pacjentów zbadanych w badaniu REVIVE II, jednak włączono pacjentów bez dalekiej historii niewydolności serca (np. ostrym zawałem mięśnia sercowego) oraz pacjentów wymagających wentylacji mechanicznej. Oceniono, że około 90% pacjentów zostało włączonych do badania z powodu duszności w spoczynku.
Wyniki badania SURVIVE nie wykazały istotnej różnicy statystycznej między levosimendanem a dobutaminą w śmiertelności ogólnej po 180 dniach (Hazard ratio=0,91 (95% CI [0,74, 1,13], wartość p=0,401), jednak zaobserwowano korzyść liczbową w śmiertelności po 5 dniach dla levosimendanu (4% levosimendan vs 6% dobutamina). Ta korzyść utrzymywała się przez 31 dni (12% levosimendan vs 14% dobutamina) i była bardziej istotna u pacjentów leczonych podstawowymi beta-blokerami. W obu grupach leczenia wyższy wskaźnik śmiertelności wystąpił u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym wyjściowym w porównaniu z pacjentami z wyższym ciśnieniem tętniczym wyjściowym.
LIDO
Levosimendan wywołał zależne od dawki zwiększenie minutowej objętości serca i objętości wyrzutowej komory serca oraz zależne od dawki zmniejszenie ciśnienia przedsionka płucnego, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego.
W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych badaniu, 203 pacjentów z niewydolnością serca i bardzo niską objętością wyrzutową (frakcja wyrzutowa ≤0,35, indeks minutowej objętości serca <2,5 l/min/m², ciśnienie przedsionka płucnego (PCWP) >15 mmHg) i wymagających wspomagania inotropowego, otrzymało levosimendan (dawka atakowa 24 μg/kg przez 10 minut, a następnie wlew ciągły 0,1–0,2 μg/kg/min) lub dobutaminę (5–10 μg/kg/min) przez 24 godziny. Przyczyną niewydolności serca u 47% pacjentów była choroba niedokrwienna serca; u 45% rozpoznano idiopatyczną kardiomiopatię przerostową. U 76% pacjentów wystąpiła duszność w spoczynku. Do głównych kryteriów wykluczenia należały ciśnienie tętnicze skurczowe poniżej 90 mmHg i częstość akcji serca powyżej 120 uderzeń na minutę. Głównymi punktami końcowymi były zwiększenie minutowej objętości serca ≥ 30% i jednoczesne zmniejszenie ciśnienia przedsionka płucnego (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) ≥ 25% po 24 godzinach. Cel ten osiągnięto u 28% pacjentów leczonych levosimendanem w porównaniu do 15% po leczeniu dobutaminą (p=0,025). U 68% pacjentów objawowych zaobserwowano poprawę objawów duszności po leczeniu levosimendanem, w porównaniu do 59% po leczeniu dobutaminą. Poprawa objawów zmęczenia wyniosła odpowiednio 63% i 47% po leczeniu levosimendanem i dobutaminą. Śmiertelność z dowolnej przyczyny po 31 dniach wyniosła 7,8% u pacjentów leczonych levosimendanem i 17% u pacjentów leczonych dobutaminą.
RUSSLAN
W kolejnym wieloośrodkowym, podwójnie ślepych badaniu, przeprowadzonym głównie w celu oceny bezpieczeństwa, 504 pacjentów z ostrym zaostrzeniem niewydolności serca po ostrym zawałie mięśnia sercowego, wymagających wspomagania inotropowego, leczono levosimendanem i placebo przez 6 godzin. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania hipotensji i niedokrwienia między grupami leczenia.
W analizie retrospektywnej badań LIDO i RUSSLAN nie zaobserwowano negatywnych zdarzeń na przeżycie do 6 miesięcy.
Badania kliniczne w kardiologii operacyjnej
Poniżej przedstawiono dwa z największych badań kontrolowanych placebo.
LEVO CTS
W podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu u 882 pacjentów poddanych operacji kardiologicznej, levosimendan (0,2 μg/kg/min przez 60 min, następnie 0,1 μg/kg/min przez 23 godziny) podawano po indukcji znieczulenia pacjentom z frakcją wyrzutową lewej komory serca przedoperacyjną ≤ 35%. Badanie nie spełniło głównych złożonych punktów końcowych. Złożony punkt końcowy czteroskładnikowy (śmierć do dnia 30, terapia zastępcza nerek do dnia 30, okołoperioperacyjny zawał mięśnia sercowego do dnia 5 lub użycie mechanicznego urządzenia wspomagającego serce do dnia 5) wystąpił u 24,5% pacjentów w grupie levosimendanu i u 24,5% pacjentów w grupie placebo (OR skorygowane, 1,00; 99% CI, 0,66–1,54). Złożony punkt końcowy dwuskładnikowy (śmierć do dnia 30 lub użycie mechanicznego urządzenia wspomagającego serce do dnia 5) wystąpił u 13,1% pacjentów w grupie levosimendanu i u 11,4% pacjentów w grupie placebo (skorygowane OR, 1,18; CI 96%, 0,76–1,82). Do dnia 90 zmarło 4,7% pacjentów w grupie levosimendanu i 7,1% pacjentów w grupie placebo (współczynnik przeżycia, 0,64; 95% CI, 0,37–1,13).
Hipotensja wystąpiła u 36% pacjentów w grupie levosimendanu i u 33% pacjentów w grupie placebo. Migotanie przedsionków wystąpiło u 38% pacjentów w grupie levosimendanu i u 33% pacjentów w grupie placebo.
LICORN
W niezależnym, podwójnie ślepych, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, obejmującym 336 dorosłych pacjentów z LVEF ≤40%, zaplanowanych do operacji pomostowania tętniczego (z lub bez zabiegu na zastawkach), wlew levosimendanu 0,1 μg/kg/min bez dawki atakowej podawano przez 24 godziny po indukcji znieczulenia. Głównym wynikiem była złożona ocena: kontynuacja wlewu katecholamin ponad 48 godzin, konieczność użycia mechanicznego urządzenia wspomagającego krążenie w okresie pooperacyjnym lub konieczność terapii zastępczej nerek. Główny punkt końcowy wystąpił u 52% pacjentów leczonych levosimendanem i u 61% pacjentów leczonych placebo (różnica ryzyka absolutnego, −7%; 95% CI, −17% do 3%). Oszacowane zmniejszenie ryzyka o 10% było głównie związane z koniecznością wlewu katecholamin po 48 godzinach. Śmiertelność do dnia 180 wyniosła 8% w grupie levosimendanu i 10% w grupie placebo. Hipotensja wystąpiła u 57% pacjentów w grupie levosimendanu i u 48% pacjentów w grupie placebo. Migotanie przedsionków wystąpiło u 50% pacjentów w grupie levosimendanu i u 40% pacjentów w grupie placebo.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Ogólne
Farmakokinetyka levosimendanu jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 μg/kg/min.
Rozkład
Objętość rozkładu levosimendanu (Vss) wynosi około 0,2 l/kg. Levosimendan wiąże się w 97–98% z białkami osocza, głównie z albuminą. U pacjentów średnie wartości wiązania z białkami osocza metabolitów OR-1855 i OR-1896 wynoszą odpowiednio 39% i 42%.
Biotransformacja
Levosimendan jest całkowicie metabolizowany, a tylko pomijalne ilości niezmienionego leku są wydalane z moczem i kałem. Levosimendan jest metabolizowany głównie przez koniugację z cykliczną cysteinylglicyną lub N-acetylowaną cysteiną. Około 5% dawki jest metabolizowane w jelitach poprzez redukcję do aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po resorpcji jest metabolizowany przez N-acetylotransferazę do aktywnego metabolitu OR-1896. Poziom acetylacji jest uwarunkowany genetycznie. U szybkich acetylatorów stężenia metabolitu OR-1896 są nieco wyższe niż u wolnych acetylatorów. Jednak nie ma to implikacji klinicznych dla działania hemodynamicznego przy zalecanych dawkach.
Po podaniu levosimendanu, jedynymi istotnie obecnymi metabolitami w obiegu ogólnym są OR-1855 i OR-1896. In vivo metabolity te osiągają równowagę w wyniku dróg metabolicznych acetylacji i deacetylacji, regulowanych przez polimorficzny enzym N-acetylotransferazę 2. U wolnych acetylatorów dominuje metabolit OR-1855, a u szybkich acetylatorów metabolit OR-1896. Suma ekspozycji na oba metabolity jest podobna u wolnych i szybkich acetylatorów, a nie ma różnic w działaniach hemodynamicznych między tymi grupami. Prolongowane działanie hemodynamiczne (trwające do 7–9 dni po zakończeniu 24-godzinnego wlewu levosimendanu) przypisuje się tym metabolitom.
Niektóre badania in vitro wykazały, że levosimendan, OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 przy stężeniach osiąganych przy zalecanych dawkach. Ponadto levosimendan nie hamuje CYP1A1, a ani OR-1855, ani OR-1896 nie hamują CYP2C8 ani CYP2C9. In vitro levosimendan wykazał działanie inhibitora CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Wyniki badań nad interakcjami u ludzi między levosimendanem a warfaryną, felodypiną i itrakonazolem potwierdziły, że levosimendan nie hamuje CYP3A4 ani CYP2C9 oraz że metabolizm levosimendanu nie jest wpływany przez inhibitory CYP3A.
Eliminacja
Clairance levosimendanu wynosi 3,0 mL/min/kg, a okres półtrwania to około 1 godzina. 54% dawki wydala się z moczem, a 44% z kałem. Ponad 95% dawki wydala się w ciągu tygodnia. Pomijalna ilość (<0,05% dawki) levosimendanu wydala się niezmieniona z moczem. Metabolity OR-1855 i OR-1896 są tworzone i eliminowane powoli. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest dwa dni po zakończeniu wlewu. Okres półtrwania metabolitów wynosi około 75–80 godzin. Aktywne metabolity levosimendanu, OR-1855 i OR-1896, podlegają koniugacji lub filtracji nerkowej i są wydalane głównie z moczem.
Grupy szczególne
Dzieci:
Levosimendanu nie należy podawać dzieciom (patrz punkt 4.4).
Ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka levosimendanu po dawce pojedynczej u dzieci (wiek 3 miesiące – 6 lat) jest podobna do dorosłych. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu nie była badana u dzieci.
Uszkodzenie nerek:
Farmakokinetykę levosimendanu badano u osób z różnym stopniem uszkodzenia nerek, bez niewydolności serca. Ekspozycja na levosimendan była podobna u osób z niewydolnością nerek od lekkiej do umiarkowanej oraz u osób poddawanych hemodializie, podczas gdy ekspozycja na levosimendan może być nieco niższa u osób z ciężką niewydolnością nerek.
W porównaniu z osobami zdrowymi, frakcja niezwiązana levosimendanu była nieco wyższa, a AUC metabolitów (OR-1855 i OR-1896) były do 170% wyższe u osób z ciężką niewydolnością nerek i u pacjentów poddawanych hemodializie. Oczekuje się, że wpływ niewydolności nerek od lekkiej do umiarkowanej na farmakokinetykę OR-1855 i OR-1896 będzie mniejszy niż wpływ ciężkiej niewydolności nerek.
Levosimendan nie jest dializowalny, natomiast OR-1855 i OR-1896 są dializowalne. Clairance dializy są niskie (około 8–23 mL/min), a całkowity efekt jednej sesji dializy 4-godzinnej na całkowitą ekspozycję na te metabolity jest minimalny.
Uszkodzenie wątroby:
U osób z przewlekłą niewydolnością wątroby od lekkiej do umiarkowanej nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce i wiązaniu z białkami osocza levosimendanu w porównaniu z osobami zdrowymi. Farmakokinetyka levosimendanu, OR-1855 i OR-1896 była podobna u osób zdrowych i u osób z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh klasa B), z wyjątkiem dłuższego okresu półtrwania eliminacji OR-1855 i OR-1896 u osób z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby.
Analiza populacyjna nie wykazała wpływu wieku, pochodzenia etnicznego ani płci na farmakokinetykę levosimendanu. Jednak ta sama analiza wykazała, że objętość rozkładu i całkowite clairance zależą od masy ciała.
5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa
Standardowe badania toksyczności ogólnej i genotoksyczności nie wykazały szczególnych ryzyk dla człowieka przy krótkotrwałym stosowaniu.
W badaniach na zwierzętach levosimendan nie wykazał działania teratogennego, ale powodował ogólną redukcję stopnia kostnienia u płodów szczurów i królików oraz nieprawidłowy rozwój kości nadpotylicznej u królików. Gdy podawano przed i wczesnymi etapami ciąży, levosimendan zmniejszał płodność (zmniejszał liczbę ciał żółtkowych i zagnieżdżeń) i wykazywał toksyczność dla rozwoju (zmniejszał liczbę miotów i zwiększał liczbę wczesnych wchłonięć i utrat po zagnieżdżeniu) u samic szczurów.
Efekty te wystąpiły przy dawkach klinicznych.
W badaniach na zwierzętach levosimendan był wydzielany z mlekiem matki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Povidon
Kwas cytrynowy
Etanol bezwodny
6.2 Niekompatybilności
Niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami ani rozpuszczalnikami, z wyjątkiem tych,
wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Nieotwarty fiolka
24 miesiące
Po rozcieńczeniu
Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze 25°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być używany natychmiast. Jeżeli nie jest używany
natychmiast, czasy i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w warunkach ściśle kontrolowanych, aseptycznych i zwalidowanych. Czas przechowywania i okres użytkowania po rozcieńczeniu nie powinny nigdy przekraczać 24 godzin.
6.4 Szczególne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamarzać.
Kolor stężonego roztworu może zmieniać się na pomarańczowy w trakcie przechowywania, jednak nie oznacza to utraty skuteczności: lek może być stosowany aż do daty wygaśnięcia podanej na opakowaniu, o ile przestrzegane są instrukcje dotyczące przechowywania.
Warunki przechowywania rozcieńczonego leku opisano w punkcie 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiołka ze szkła białego typu I, z korkiem z gumy chlorobutylenowej i aluminiowym zamknięciem typu flip-off
Opakowania:

• 1, 4, 10 fiol po 5 mL

Może się zdarzyć, że nie wszystkie opakowania będą dostępne w obrocie.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i manipulacji
Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL stężony roztwór do wlewu dożylnego przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.
Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL stężony roztwór do wlewu dożylnego nie powinien być rozcieńczany do stężenia przekraczającego 0,05 mg/mL, jak podano poniżej, ponieważ może to prowadzić do mętnienia i wytrącania się osadu.
Jak w przypadku wszystkich leków do stosowania dożylnego, przed podaniem należy dokonać wizualnej kontroli rozcieńczonego roztworu pod kątem obecności cząstek i zmiany zabarwienia.
W celu przygotowania wlewu o stężeniu 0,025 mg/mL należy wymieszać 5 mL stężonego roztworu do wlewu dożylnego Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL z 500 mL 5% roztworu glukozy.
W celu przygotowania wlewu o stężeniu 0,05 mg/mL należy wymieszać 10 mL stężonego roztworu do wlewu dożylnego Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL z 500 mL 5% roztworu glukozy.
Następujące leki mogą być podawane jednocześnie z Levosimendan Waymade drogą dożylną:

• Furosemid 10 mg/mL
• Cyfostyna 0,25 mg/mL
• Glicerylo trinitrat 0,1 mg/mL

Nieużywany lek oraz odpady powstałe po jego stosowaniu należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami lokalnymi.

7. WŁAŚCICIEL ZEZWOLENIA NA WPUSZCZENIE DO OBROTU

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Amsterdam,
Holandia

8. NUMER(WY) POZWOLENIA NA WPUSZCZENIE DO OBROTU

051156014 - „2,5 MG/ML KONCENTRAT DO ROZTWORU DO INFUZJI” 1
FIALETKA SZKLANA O POJEMNOŚCI 5 ML
051156026 - „2,5 MG/ML KONCENTRAT DO ROZTWORU DO INFUZJI” 4 FIALETKI
SZKLANE O POJEMNOŚCI 5 ML
051156038 - „2,5 MG/ML KONCENTRAT DO ROZTWORU DO INFUZJI” 10
FIALETKI SZKLANE O POJEMNOŚCI 5 ML

9. DATA PIERWSZEGO POZWOLENIA/ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia:
Data ostatniego odnowienia:

10. DATA PRZEGLĄDU TEKSTU