Levosimendán Waymade

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mL de concentrado contiene: 2,5 mg de levosimendán.
Un vial de 5 mL contiene 12,5 mg de levosimendán.
Excipiente con efectos conocidos: etanol
Este medicamento contiene 785 mg/mL de etanol (alcohol).
Para la lista completa de excipientes, ver el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.
El concentrado es una solución transparente de color amarillo o anaranjado que debe diluirse antes de la administración.

4. INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1 Indicaciones terapéuticas
Levosimendan Waymade está indicado en el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíaca crónica grave en fase de inestabilidad aguda (severe chronic heart failure, ADHF), cuando el tratamiento convencional no sea suficiente y cuando se considere apropiado el apoyo con un fármaco inotrópico (véase sección 5.1).
Levosimendan Waymade está indicado en adultos.

4.2 Posología y forma de administración
Levosimendan Waymade está indicado únicamente para uso hospitalario. Debe administrarse en un entorno hospitalario donde se disponga de equipos adecuados de monitorización y experiencia en el uso de agentes inotrópicos.

Posología
La dosis y la duración del tratamiento deben individualizarse según las condiciones clínicas del paciente y la respuesta al fármaco.

El tratamiento debe iniciarse con una infusión en bolo de 6-12 mcg/kg administrada durante 10 minutos, seguida de una infusión continua de 0,1 mcg/kg/min (véase sección 5.1). Se recomienda el bolo más bajo (6 microgramos/kg) en pacientes que al inicio de la infusión estén recibiendo tratamiento concomitante con vasodilatadores o con inotrópicos por vía endovenosa, o con ambos.

Infusiones en bolo más elevadas dentro de este rango producirán una respuesta hemodinámica mayor, pero podrían asociarse con un aumento transitorio en la incidencia de reacciones adversas. La respuesta del paciente debe evaluarse durante la infusión en bolo o dentro de los 30-60 minutos posteriores a un ajuste de la dosis y según la respuesta clínica. Si esta respuesta es excesiva (hipotensión, taquicardia), la velocidad de infusión puede reducirse hasta 0,05 mcg/kg/min o interrumpirse (véase sección 4.4).

Si la dosis inicial es bien tolerada y se requiere un aumento del efecto hemodinámico, la velocidad de infusión puede aumentarse hasta 0,2 mcg/kg/min.

La duración recomendada de la infusión en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave en fase de inestabilidad aguda es de 24 horas. No se han observado fenómenos de tolerancia ni de rebote tras la interrupción de la infusión con levosimendan. Los efectos hemodinámicos del fármaco persisten al menos 24 horas y pueden observarse hasta 9 días después de la finalización de una infusión de 24 horas (véase sección 4.4).

La experiencia con administraciones repetidas de levosimendan es limitada. Asimismo, la experiencia con el uso concomitante de agentes vasoactivos, incluidos agentes inotrópicos (excepto digoxina), es limitada. En el programa REVIVE, se administró un bolo menor (6 microgramos/kg) junto con una infusión basal concomitante de agentes vasoactivos (véanse secciones 4.4, 4.5 y 5.1).

Monitorización del tratamiento
De acuerdo con la práctica médica actual, durante el tratamiento se debe monitorizar el ECG, la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la producción urinaria. Se recomienda la monitorización de estos parámetros durante al menos 3 días tras la finalización de la infusión o hasta que el paciente sea clínicamente estable (véase sección 4.4). En pacientes con alteración hepática o renal leve a moderada, se recomienda una monitorización durante al menos 5 días.

Pacientes ancianos
No son necesarios ajustes posológicos en pacientes ancianos.

Alteración renal
Levosimendan Waymade debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración renal leve a moderada. Levosimendan Waymade no debe usarse en pacientes con alteración renal grave (clearance de creatinina <30 mL/minuto) (véanse secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Alteración hepática
Levosimendan Waymade debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve a moderada, aunque no parezca necesario ningún ajuste posológico en estos pacientes. Levosimendan Waymade no debe administrarse en pacientes con alteración hepática grave (véanse secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Población pediátrica
Levosimendan Waymade no debe administrarse en niños y adolescentes menores de 18 años de edad (véanse secciones 4.4 y 5.2).

Forma de administración
Levosimendan Waymade debe diluirse antes de su administración (véase sección 6.6). La infusión es únicamente para uso endovenoso y puede administrarse tanto por vía periférica como central.

La tabla siguiente proporciona datos detallados sobre la velocidad de infusión tanto para las dosis en bolo como para las dosis de mantenimiento de una preparación de 0,05 mg/mL de Levosimendan Waymade para infusión:

La tabla siguiente proporciona datos detallados sobre la velocidad de infusión tanto para la dosis de bolo como para la dosis de mantenimiento de una preparación de 0,025 mg/mL de Levosimendan Waymade para infusión:

4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al levosimendán o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Hipotensión severa y taquicardia (ver secciones 4.4 y 5.1). Obstrucciones mecánicas ventriculares significativas que alteran el llenado, la eyección o ambos. Insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina <30 mL/minuto) e insuficiencia hepática severa. Antecedentes de torsión de puntas.

4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso
Como efecto hemodinámico inicial, puede producirse una disminución de la presión arterial sistólica y diastólica; por tanto, el levosimendán debe utilizarse con precaución en pacientes con valores basales bajos de presión arterial sistólica y diastólica o en aquellos que presenten riesgo de episodios hipotensivos. En estos pacientes se recomiendan regímenes posológicos más conservadores. El médico debe adaptar la dosis y la duración del tratamiento según el estado clínico y la respuesta del paciente (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).

Antes de la administración por infusión de levosimendán debe corregirse la hipovolemia severa. Si se observan variaciones excesivas de la presión arterial o de la frecuencia cardíaca, debe reducirse la velocidad de infusión o interrumpirse la infusión.

La duración exacta de todos los efectos hemodinámicos no ha sido determinada; sin embargo, los efectos hemodinámicos generalmente persisten entre 7 y 10 días. Esto se debe en parte a la presencia de metabolitos activos que alcanzan sus concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 48 horas después de finalizar la infusión. Se recomienda un monitorización no invasiva durante al menos 4-5 días tras la finalización de la infusión. Se recomienda continuar la monitorización hasta que la reducción de la presión arterial alcance su punto máximo y comience a aumentar nuevamente; esta monitorización puede prolongarse más de 5 días si persisten signos de disminución progresiva de la presión arterial, aunque puede ser más corta si el paciente es clínicamente estable. Puede ser necesario un período de monitorización prolongado en pacientes con insuficiencia hepática o renal leve o moderada.

Levosimendán Waymade debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Existen datos limitados sobre la eliminación de los metabolitos activos en pacientes con función renal alterada. La alteración de la función renal puede provocar un aumento en la concentración de metabolitos activos, lo que puede causar un efecto hemodinámico más pronunciado y prolongado (ver sección 5.2).

Levosimendán Waymade debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Una alteración de la función hepática puede provocar una exposición más prolongada a los metabolitos activos, lo que puede causar un efecto hemodinámico más pronunciado y prolongado (ver sección 5.2). La infusión de Levosimendán Waymade puede provocar una disminución de las concentraciones séricas de potasio. Por lo tanto, la hipopotasemia debe corregirse antes de la administración de Levosimendán Waymade y los niveles séricos de potasio deben monitorizarse durante el tratamiento. Como con otros medicamentos para la insuficiencia cardíaca, las infusiones de Levosimendán Waymade pueden asociarse con disminuciones de los niveles de hemoglobina y hematocrito, y debe tenerse precaución en pacientes con isquemia cardiovascular y anemia concomitante.

La infusión de Levosimendán Waymade debe realizarse con precaución en pacientes con taquicardia, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias potencialmente fatales.

La experiencia con la administración repetida de levosimendán es limitada. La experiencia con la administración concomitante de agentes vasoactivos, incluidos agentes inotrópicos (excepto digoxina), es limitada. Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo en cada paciente individual.

Levosimendán Waymade debe administrarse con precaución y bajo estricta monitorización electrocardiográfica en pacientes con isquemia coronaria activa, intervalos QTc prolongados independientemente de la causa, o cuando se administre concomitantemente con medicamentos que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.9).

No se ha estudiado el uso de levosimendán en el shock cardiogénico. No existen datos sobre el uso de levosimendán en las siguientes patologías: miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia mitral grave, rotura miocárdica, taponamiento cardíaco e infarto ventricular derecho.

Levosimendán Waymade no debe administrarse a niños, ya que la experiencia con el uso de levosimendán en niños y adolescentes menores de 18 años es muy limitada (ver sección 5.2).

Existe experiencia limitada sobre el uso de levosimendán en casos de insuficiencia cardíaca grave en pacientes en espera de trasplante cardíaco.

Este medicamento contiene 3,925 mg de alcohol (etanol anhidro) en cada vial de 5 mL, lo que equivale aproximadamente al 98% del volumen. La cantidad de alcohol en un vial de 5 mL de este medicamento equivale a 99,2 mL de cerveza o 41,3 mL de vino.

Nocivo para personas con alcoholismo.

Debe tenerse en cuenta en mujeres embarazadas o en período de lactancia, niños y grupos de pacientes de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia. La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.

Dado que este medicamento se administra generalmente lentamente durante 24 horas, los efectos del alcohol pueden reducirse.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
De acuerdo con la práctica médica actual, el levosimendán debe usarse con precaución cuando se administra con otros medicamentos vasoactivos por vía intravenosa, ya que aumenta el riesgo potencial de hipotensión (ver sección 4.4).

No se han observado interacciones farmacocinéticas en pacientes tratados con infusión de digoxina y levosimendán. La infusión de Levosimendán Waymade puede realizarse en pacientes en tratamiento con betabloqueantes sin pérdida de eficacia. La administración concomitante de isosorbida mononitrato y levosimendán en voluntarios sanos provocó un potenciación significativa de la respuesta hipotensiva ortostática.

El levosimendán ha demostrado ser un inhibidor del CYP2C8 in vitro y, por lo tanto, no puede descartarse que el levosimendán pueda aumentar la exposición a medicamentos coadministrados que son metabolizados principalmente por CYP2C8. Por consiguiente, cuando sea posible, debe evitarse la coadministración de levosimendán con sustratos sensibles al CYP2C8 como loperamida, pioglitazona, repaglinida y enzalutamida.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existe experiencia sobre el uso de levosimendán en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos sobre la reproducción (ver sección 5.3). Por lo tanto, el levosimendán debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios potenciales para la madre superan los riesgos para el feto.

Lactancia
La información procedente del uso poscomercialización en mujeres lactantes indica que los metabolitos activos del levosimendán OR-1896 y OR-1855 se excretan en la leche materna y se han detectado en la leche durante al menos 14 días tras el inicio de la infusión de levosimendán de 24 horas. Las mujeres que reciben levosimendán no deben amamantar con el fin de evitar posibles eventos adversos cardiovasculares en el neonato.

Fertilidad
Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos sobre la reproducción (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria
No aplicable.

4.8 Reacciones adversas
Durante estudios clínicos controlados frente placebo en insuficiencia cardíaca descompensada aguda (programa REVIVE), el 53 % de los pacientes presentaron reacciones adversas, siendo las más frecuentes taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea.

Durante un estudio clínico controlado con dobutamina en insuficiencia cardíaca descompensada aguda (SURVIVE), el 18 % de los pacientes presentaron reacciones adversas, siendo las más frecuentes taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión, extrasístoles ventriculares, taquicardia y cefalea.

La siguiente tabla describe las reacciones adversas observadas en el 1 % o más de los pacientes durante los estudios clínicos REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 y 3001024. Cuando en un estudio individual un evento específico tuvo una incidencia mayor que en otros estudios, la tabla muestra la incidencia más alta.

Los eventos considerados al menos potencialmente relacionados con levosimendán se presentan por clasificación por órganos y frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10).

Resumen de reacciones adversas
Estudio clínico SURVIVE, programa REVIVE y combinación de los estudios clínicos LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Reacciones adversas tras el marketing
Durante la experiencia tras el marketing, se ha notificado fibrilación ventricular en pacientes en
tratamiento con levosimendán.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación en la dirección: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-
avverse.
4.9 Sobredosificación
Dosis excesivas de Levosimendan Waymade en infusión pueden causar hipotensión y taquicardia. En
estudios clínicos con levosimendán, la hipotensión se ha tratado con éxito mediante el uso de sustancias
vasopresoras (por ejemplo, dopamina en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o noradrenalina en pacientes sometidos a cirugía cardiaca). La disminución excesiva de la presión de llenado cardíaco puede limitar la respuesta al Levosimendan Waymade y puede tratarse con líquidos por vía parenteral. Dosis elevadas (iguales o superiores a 0,4 mcg/kg/min) e infusiones con una duración superior a las 24 horas aumentan la frecuencia cardíaca y a veces se asocian al alargamiento del intervalo QTc. En caso de sobredosificación de Levosimendan Waymade, se deben realizar: un control continuo del ECG, determinaciones repetidas de electrolitos séricos y un control hemodinámico invasivo. La sobredosificación de levosimendán provoca el aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, lo que puede provocar un aumento y prolongación del efecto sobre la frecuencia cardíaca, requiriendo una extensión correspondiente del período de observación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas
Categoría farmacoterapéutica: Otros estimulantes cardíacos (sensibilizadores del calcio), código ATC: C01CX08
Efectos farmacodinámicos
El levosimendán potencia la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles al unirse a la troponina
cardíaca C de forma dependiente del calcio. El levosimendán aumenta la fuerza de contracción pero no altera
el relajamiento ventricular. Además, el levosimendán abre los canales de potasio dependientes de ATP en el
músculo liso vascular, induciendo así la vasodilatación de los vasos de resistencia de las arterias sistémicas y coronarias y de los vasos de capacidad venosa sistémica. El levosimendán es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III in vitro. No está clara la relevancia de esta característica a
concentraciones terapéuticas. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la acción inotropa positiva y la acción
vasodilatadora del levosimendán producen un aumento de la fuerza contráctil y una reducción tanto del
precarga como de la postcarga, sin afectar negativamente la función diastólica. El levosimendán ha demostrado activar el miocardio tras una angioplastia coronaria percutánea (PTCA) o trombólisis.
Estudios de hemodinámica realizados en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca estable e
inestable han mostrado un efecto dependiente de la dosis del levosimendán administrado por vía intravenosa como infusión en bolo (de 3 microgramos/kg a 24 microgramos/kg) y como infusión continua (de 0,05 a 0,2 microgramos/kg por minuto). En comparación con placebo, el levosimendán aumentó el
gasto cardíaco, el gasto sistólico ventricular izquierdo, la fracción de eyección y la frecuencia cardíaca, y redujo la presión arterial sistólica y diastólica, la presión intravascular pulmonar, la presión del atrio derecho y las resistencias vasculares periféricas.
El levosimendán aumenta el flujo sanguíneo coronario en pacientes sometidos a cirugía coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Estos beneficios se logran sin un aumento significativo en el consumo miocárdico de oxígeno. El tratamiento con levosimendán en infusión produce reducciones significativas de los niveles de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. No aumenta los niveles plasmáticos de catecolaminas a la velocidad de infusión recomendada.
Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda
El levosimendán ha sido evaluado en estudios clínicos que incluyeron a 2 800 pacientes con insuficiencia cardíaca. La eficacia y seguridad del levosimendán en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca descompensada aguda (ADHF) se evaluaron en los siguientes estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados y doble ciego:
Programa REVIVE
REVIVE I
En un estudio piloto, doble ciego, controlado con placebo, en 100 pacientes con ADHF, a quienes se administró una infusión de 24 horas de levosimendán, se observó un beneficio en los pacientes tratados con levosimendán medido según un criterio de valoración clínico compuesto, en comparación con placebo más terapia estándar.
REVIVE II
Un estudio pivotal, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 600 pacientes a quienes se administró una infusión en bolo en 10 minutos de 6-12 microgramos/kg seguida de una titulación gradual, especificada en el protocolo, de levosimendán hasta 0,05-0,2 microgramos/kg/minuto durante un máximo de 24 horas, mostró beneficio en el estado clínico de pacientes con ADHF que permanecían disneicos a pesar de una terapia diurética por vía intravenosa.
El programa clínico REVIVE fue diseñado para comparar la eficacia del levosimendán más terapia estándar frente a placebo más terapia estándar en el tratamiento de la ADHF.
Los criterios de inclusión incluían pacientes hospitalizados por ADHF, fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 35% en los 12 meses previos y disnea en reposo. Se permitieron todas las terapias de base, excepto el milrinona por vía intravenosa. Los criterios de exclusión incluían obstrucción grave de las vías de salida ventriculares, shock cardiogénico, presión arterial sistólica ≤ 90 mmHg o frecuencia cardíaca ≥ 120 latidos por minuto (persistente durante al menos cinco minutos), o necesidad de ventilación mecánica.
Los resultados del criterio de valoración primario mostraron que una proporción mayor de pacientes fue clasificada como mejorada y una proporción menor como empeorada (p=0,015), según lo medido por un criterio de valoración clínico compuesto que refleja los beneficios reconocidos del estado clínico en tres momentos temporales: a las seis horas, a las veinticuatro horas y a los cinco días.
El péptido natriurético tipo B se redujo significativamente en comparación con placebo y terapia estándar a las 24 horas y durante 5 días (p=0,001).
A los 90 días, el grupo tratado con levosimendán mostró una tasa de mortalidad ligeramente superior, aunque no estadísticamente significativa, en comparación con el grupo control (15% vs. 12%). Análisis posteriores identificaron una presión arterial sistólica basal < 100 mmHg o una presión arterial diastólica basal < 60 mmHg como factores que aumentan el riesgo de mortalidad.
SURVIVE
Un estudio multicéntrico, doble ciego, double dummy, con grupos paralelos que comparó levosimendán con dobutamina evaluó la tasa de mortalidad a los 180 días en 1 327 pacientes con ADHF que necesitaban terapia adicional tras una respuesta inadecuada al tratamiento con diuréticos o vasodilatadores por vía intravenosa. La población de pacientes fue generalmente similar a la de los pacientes incluidos en el estudio REVIVE II, aunque se incluyeron pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca (por ejemplo, infarto agudo de miocardio), así como pacientes que requerían ventilación mecánica. Aproximadamente el 90% de los pacientes fueron incluidos en el estudio debido a disnea en reposo.
Los resultados del estudio SURVIVE no mostraron una diferencia estadísticamente significativa entre levosimendán y dobutamina en la mortalidad por todas las causas a los 180 días (Hazard ratio = 0,91 (95% IC [0,74, 1,13]), con un valor p de 0,401); sin embargo, hubo una ventaja numérica en la mortalidad al quinto día con levosimendán (4% levosimendán vs. 6% dobutamina). Esta ventaja se mantuvo hasta los 31 días (12% levosimendán vs. 14% dobutamina) y fue más notable en aquellos individuos que recibieron terapia de base con betabloqueantes. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes con presión arterial basal baja tuvieron una tasa de mortalidad más alta que los pacientes con presión arterial basal más alta.
LIDO
El levosimendán produjo aumentos dependientes de la dosis del gasto cardíaco y del gasto sistólico ventricular, y reducciones dependientes de la dosis de la presión intravascular pulmonar, de la presión arterial media y de la resistencia periférica total.
En un estudio multicéntrico doble ciego, 203 pacientes con insuficiencia cardíaca y un gasto muy bajo (fracción de eyección ≤ 0,35, índice cardíaco < 2,5 l/min/m², presión capilar pulmonar [PCWP] > 15 mmHg) y que necesitaban soporte inotrópico, recibieron levosimendán (dosis de carga de 24 mcg/kg durante 10 minutos seguida de infusión continua de 0,1-0,2 mcg/kg/min) o dobutamina (5-10 mcg/kg/min) durante 24 horas. La etiología de la insuficiencia cardíaca fue isquémica en el 47% de los pacientes; el 45% tuvo miocardiopatía dilatada idiopática. El 76% de los pacientes presentaron disnea en reposo. Entre los principales criterios de exclusión se incluyeron presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg y frecuencia cardíaca superior a 120 latidos por minuto. Los criterios de valoración primarios fueron un aumento del gasto cardíaco ≥ 30% y una disminución simultánea de la presión capilar pulmonar (PCWP) ≥ 25% a las 24 horas. Esto se logró en el 28% de los pacientes tratados con levosimendán frente al 15% tras el tratamiento con dobutamina (p=0,025). El 68% de los pacientes sintomáticos mejoraron los signos de disnea tras el tratamiento con levosimendán, frente al 59% tras el tratamiento con dobutamina. La mejoría de los signos de fatiga fue del 63% y del 47%, respectivamente, tras el tratamiento con levosimendán y dobutamina. La mortalidad a los 31 días por cualquier causa fue del 7,8% en los pacientes tratados con levosimendán y del 17% en los tratados con dobutamina.
RUSSLAN
En un estudio multicéntrico posterior, también doble ciego, realizado principalmente para evaluar la seguridad, 504 pacientes con insuficiencia cardíaca en fase de inestabilidad aguda tras infarto agudo de miocardio, y que requerían soporte inotrópico, fueron tratados con levosimendán y placebo durante 6 horas. No hubo diferencias significativas en la incidencia de hipotensión e ischemia entre los grupos de tratamiento.
En un análisis retrospectivo de los estudios LIDO y RUSSLAN, no se observaron eventos adversos sobre la supervivencia hasta un período de 6 meses.
Estudios clínicos en cirugía cardíaca
A continuación se describen dos de los estudios controlados con placebo más amplios.
LEVO CTS
En un estudio doble ciego, controlado con placebo, en 882 pacientes sometidos a cirugía cardíaca, el levosimendán (0,2 µg/kg/min durante 60 min, seguido de 0,1 µg/kg/min durante 23 h) se administró al inicio de la anestesia en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda preoperatoria ≤ 35%. El estudio no logró cumplir los criterios de valoración primarios compuestos.
El criterio primario de cuatro componentes (muerte hasta el día 30, terapia de reemplazo renal hasta el día 30, infarto miocárdico perioperatorio hasta el día 5 o uso de un dispositivo mecánico de asistencia cardíaca hasta el día 5) ocurrió en el 24,5% de los pacientes del grupo levosimendán y en el 24,5% del grupo placebo (OR ajustado, 1,00; IC 99%, 0,66-1,54). El criterio primario de dos componentes (muerte hasta el día 30 o uso de un dispositivo mecánico de asistencia cardíaca hasta el día 5) ocurrió en el 13,1% de los pacientes del grupo levosimendán y en el 11,4% del grupo placebo (odds ratio ajustado, 1,18; IC 96%, 0,76-1,82). A los 90 días, fallecieron el 4,7% de los pacientes del grupo levosimendán y el 7,1% del grupo placebo (tasa de supervivencia, 0,64; IC 95%, 0,37-1,13).
Se observó hipotensión en el 36% de los pacientes del grupo levosimendán y en el 33% del grupo placebo. Se observó fibrilación auricular en el 38% de los pacientes del grupo levosimendán y en el 33% del grupo placebo.
LICORN
En un estudio clínico independiente, doble ciego, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, que incluyó a 336 pacientes adultos con FEVI ≤ 40% programados para bypass coronario (con o sin cirugía valvular), la infusión de levosimendán a 0,1 μg/kg/min, sin dosis de carga, se administró durante 24 horas tras el inicio de la anestesia. El resultado primario fue un criterio compuesto que incluía la persistencia de la infusión de catecolaminas más allá de las 48 horas, la necesidad de dispositivos de asistencia circulatoria mecánica en el período postoperatorio o la necesidad de terapia de reemplazo renal. El criterio primario ocurrió en el 52% de los pacientes tratados con levosimendán y en el 61% de los pacientes tratados con placebo (diferencia de riesgo absoluto, −7%; IC 95%, −17% a 3%). La reducción del 10% del riesgo estimado se relacionó principalmente con la necesidad de infusión de catecolaminas a las 48 horas. La mortalidad al día 180 fue del 8% en el grupo levosimendán y del 10% en el grupo placebo. Se observó hipotensión en el 57% de los pacientes del grupo levosimendán y en el 48% del grupo placebo. Se observó fibrilación auricular en el 50% de los pacientes del grupo levosimendán y en el 40% del grupo placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Generales
La farmacocinética del levosimendán es lineal a la dosis terapéutica comprendida entre 0,05-0,2 mcg/kg/minuto.
Distribución
El volumen de distribución del levosimendán (Vss) es aproximadamente 0,2 l/kg. El levosimendán se une en un 97-98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. En pacientes, el valor medio de unión a proteínas plasmáticas de los metabolitos OR-1855 y OR-1896 es del 39% y 42%, respectivamente.
Biotransformación
El levosimendán se metaboliza completamente y solo cantidades despreciables del fármaco sin modificar se excretan en orina y heces. El levosimendán se metaboliza principalmente mediante conjugación con cisteinilglicina cíclica o N-acetilada y cisteína conjugada. Aproximadamente el 5% de la dosis se metaboliza en el intestino mediante reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que tras su reabsorción se metaboliza por la N-acetiltransferasa en el metabolito activo OR-1896. El nivel de acetilación está determinado genéticamente. En acetiladores rápidos, las concentraciones del metabolito OR-1896 son ligeramente más altas que en acetiladores lentos. Sin embargo, esto no tiene implicaciones para el efecto clínico hemodinámico a las dosis recomendadas.
Tras la administración de levosimendán, los únicos metabolitos detectados de forma significativa en la circulación sistémica son el OR-1855 y el OR-1896. In vivo, estos metabolitos alcanzan el equilibrio como resultado de vías metabólicas de acetilación y desacetilación, reguladas por la enzima polimórfica N-acetiltransferasa 2. En acetiladores lentos predomina el metabolito OR-1855, mientras que en acetiladores rápidos predomina el metabolito OR-1896. La suma de las exposiciones a ambos metabolitos es similar entre acetiladores lentos y rápidos, y no hay diferencias entre ambos grupos respecto a los efectos hemodinámicos. Los efectos hemodinámicos prolongados (que duran hasta 7-9 días tras la interrupción de una infusión de levosimendán de 24 horas) se atribuyen a estos metabolitos.
Algunos estudios in vitro han demostrado que el levosimendán, el OR-1855 y el OR-1896 no inhiben el CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ni el CYP3A4 a las concentraciones alcanzadas con la dosificación recomendada. Además, el levosimendán no inhibe el CYP1A1, ni el OR-1855 ni el OR-1896 inhiben el CYP2C8 o el CYP2C9. El levosimendán ha demostrado ser un inhibidor del CYP2C8 in vitro (ver sección 4.5). Los resultados de estudios sobre interacciones en humanos entre levosimendán y warfarina, felodipina e itraconazol han confirmado que el levosimendán no inhibe el CYP3A4 ni el CYP2C9 y que el metabolismo del levosimendán no se ve influenciado por inhibidores del CYP3A.
Eliminación
La depuración del levosimendán es de 3,0 mL/min/kg y su semivida es de aproximadamente 1 hora. El 54% de la dosis se excreta en orina y el 44% en heces. Más del 95% de la dosis se excreta en una semana. Una cantidad irrelevante (<0,05% de la dosis) de levosimendán se excreta sin modificar en orina. Los metabolitos OR-1855 y OR-1896 se forman y eliminan lentamente. La concentración plasmática máxima se alcanza dos días después de finalizar la infusión. La semivida de los metabolitos es de aproximadamente 75-80 horas. Los metabolitos activos del levosimendán, OR-1855 y OR-1896, sufren conjugación o filtración renal y se excretan principalmente en orina.
Categorías particulares
Niños:
El levosimendán no debe administrarse a niños (ver sección 4.4).
Datos limitados indican que la farmacocinética del levosimendán tras una dosis única en niños (edad de 3 meses a 6 años) es similar a la de adultos. No se ha estudiado la farmacocinética del metabolito activo en niños.
Alteración renal:
La farmacocinética del levosimendán se ha estudiado en sujetos con diversos grados de alteración renal sin insuficiencia cardíaca. La exposición al levosimendán fue similar en sujetos con alteración renal leve a moderada y en sujetos sometidos a hemodiálisis, mientras que la exposición al levosimendán puede ser ligeramente más baja en sujetos con alteración renal grave.
En comparación con voluntarios sanos, la fracción no unida de levosimendán fue ligeramente mayor y las AUC de los metabolitos (OR-1855 y OR-1896) fueron hasta un 170% superiores en sujetos con alteración renal grave y en pacientes sometidos a hemodiálisis. Se espera que los efectos de la alteración renal leve a moderada sobre la farmacocinética del OR-1855 y del OR-1896 sean menores que los de la alteración renal grave.
El levosimendán no es dializable, mientras que sí lo son el OR-1855 y el OR-1896. Las depuraciones por diálisis son bajas (aproximadamente 8-23 mL/min) y el efecto neto de una sesión de diálisis de 4 horas sobre la exposición total a estos metabolitos es mínimo.
Alteración hepática:
En sujetos con cirrosis de grado leve a moderado no se observaron diferencias en la farmacocinética ni en el grado de unión a proteínas del levosimendán en comparación con sujetos sanos. La farmacocinética del levosimendán, OR-1855 y OR-1896 fue similar entre voluntarios sanos y sujetos con alteración hepática moderada (Clase B de Child-Pugh), excepto por las semividas de eliminación del OR-1855 y OR-1896 más prolongadas en sujetos con alteración hepática moderada.
El análisis poblacional no mostró efectos atribuibles a la edad, origen étnico o sexo sobre la farmacocinética del levosimendán. Sin embargo, el mismo análisis reveló que el volumen de distribución y la depuración total dependen del peso.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Estudios convencionales sobre toxicidad general y genotoxicidad no revelaron riesgos particulares para el ser humano en el uso a corto plazo.
En estudios en animales, el levosimendán no fue teratogénico, pero causó una reducción generalizada en el grado de osificación en fetos de rata y conejo, con desarrollo anómalo del hueso supraoccipital en el conejo. Si se administra antes y durante las fases iniciales del embarazo, el levosimendán disminuyó la fertilidad (redujo el número de cuerpos lúteos e implantes) y mostró toxicidad relativa al desarrollo (redujo las camadas y aumentó el número de reabsorciones precoces y pérdidas postimplante) en hembras de rata.
Los efectos se observaron a dosis clínicas.
En estudios en animales, el levosimendán se excretó en la leche materna.

6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

6.1 Lista de excipientes
Povidona
Ácido cítrico
Etanol, anhidro

6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos ni diluyentes, salvo los mencionados en el apartado 6.6.

6.3 Período de validez
Frasco intacto
24 meses

Después de la dilución
Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas a 25°C.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y, por lo general, no deberían superar las 24 horas a una temperatura comprendida entre 2°C y 8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas bien controladas y validadas. El almacenamiento y el período de uso tras la dilución nunca deben exceder las 24 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (2°C a 8°C). No congelar.
Durante la conservación, el color del concentrado puede cambiar hacia el naranja, pero esto no implica una pérdida de eficacia: el medicamento puede utilizarse hasta la fecha de caducidad indicada, siempre que se sigan las instrucciones de conservación.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, véase el apartado 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Frasco de vidrio transparente tipo I con tapón de goma de clorobutilo y sello flip-off de aluminio.
Presentaciones:

• 1, 4, 10 frascos de 5 mL

Es posible que no todas las presentaciones estén comercializadas.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación y manipulación
Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL concentrado para solución para perfusión está destinado únicamente para uso individual.
Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL concentrado para solución para perfusión no debe diluirse a una concentración superior a 0,05 mg/mL, como se indica a continuación, ya que de lo contrario podrían producirse opalescencia y precipitación.

Como con todos los medicamentos para uso parenteral, antes de la administración debe inspeccionarse visualmente la solución diluida para comprobar la posible presencia de partículas y cambios de color.

Para preparar la perfusión a 0,025 mg/mL, mezclar 5 mL de Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL concentrado para solución para perfusión con 500 mL de solución de glucosa al 5%.
Para preparar la perfusión a 0,05 mg/mL, mezclar 10 mL de Levosimendan Waymade 2,5 mg/mL concentrado para solución para perfusión con 500 mL de solución de glucosa al 5%.

Los siguientes medicamentos pueden administrarse simultáneamente con Levosimendan Waymade por vía intravenosa:

• Furosemida 10 mg/mL
• Digoxina 0,25 mg/mL
• Trinitrato de glicerilo 0,1 mg/mL

El medicamento no utilizado y los residuos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con la normativa local vigente.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Ámsterdam,
Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

051156014 - “CONCENTRADO 2,5 MG/ML PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN” 1
VIAL DE VIDRIO DE 5 ML
051156026 - “CONCENTRADO 2,5 MG/ML PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN” 4 VIALES
DE VIDRIO DE 5 ML
051156038 - “CONCENTRADO 2,5 MG/ML PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN” 10
VIALES DE VIDRIO DE 5 ML

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:
Fecha de la renovación más reciente:

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO