Зиомицин®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗИОМИЦИН® (ZIOMYCIN®)

Состав:

действующее вещество: азитромицин (azithromycin);

1 таблетка содержит азитромицина дигидрата в пересчете на азитромицин 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, повидон К 90, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry 04B52069 желтый: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: капсуловидные таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с логотипом «А 250» с одной стороны и гладкие с другой;

таблетки 500 мг: капсуловидные таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с логотипом «А 500» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Азитромицин. Код АТХ J01F A10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азитромицин является макролидным антибиотиком, относящимся к группе азалидов. Молекула образуется в результате введения атома азота в лактонное кольцо эритромицина А.

Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счёт связывания с 50 S-субъединицей рибосом и подавления транслокации пептидов.

Механизм резистентности.

Полная перекрёстная резистентность существует среди Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитического стрептококка группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Распространённость приобретённой резистентности может различаться в зависимости от региона и времени для выделенных видов, поэтому местная информация о резистентности необходима, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости можно обратиться за квалифицированной консультацией, если местная распространённость резистентности такова, что эффективность препарата при лечении по крайней мере некоторых типов инфекций вызывает сомнения.

Спектр антимикробного действия азитромицина.

*Метициллинрезистентный золотистый стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретенной резистентности к макролидам и указан здесь из-за редкой чувствительности к азитромицину.

Фармакокинетика.

Биодоступность после перорального приема составляет приблизительно 37 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2–3 часа после приема препарата. При пероральном приеме азитромицин распределяется по всему организму. В фармакокинетических исследованиях было показано, что концентрация азитромицина в тканях значительно выше (в 50 раз), чем в плазме крови, что свидетельствует о сильном связывании препарата с тканями.

Связывание с белками сыворотки крови варьирует в зависимости от плазменных концентраций и составляет от 12 % при 0,5 мкг/мл до 52 % при 0,05 мкг/мл в сыворотке крови. Ожидаемый объем распределения в равновесном состоянии (VVss) составлял 31,1 л/кг.

Конечный период плазменного полувыведения полностью отражает период полувыведения из тканей в течение 2–4 дней.

Приблизительно 12 % внутривенной дозы азитромицина выделяется неизмененным с мочой в течение последующих 3 дней. Особенно высокие концентрации неизмененного азитромицина были обнаружены в желчи человека. Также в желчи были обнаружены 10 метаболитов, которые образовывались с помощью N- и О-деметилирования, гидроксилирования колец дезозамина и агликона и расщепления кладинозы конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не являются микробиологически активными.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к азитромицину:

• инфекции ЛОР-органов (бактериальный фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит);
• инфекции дыхательных путей (бактериальный бронхит, внебольничная пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей: мигрирующая эритема (начальная стадия болезни Лайма), бешенство, импетиго, вторичные пиодермии, акне вульгарис (обычные угри) средней степени тяжести;
• инфекции, передаваемые половым путем: неосложненные генитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, к любому макролидному или кетолидному антибиотику, а также к любым другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина снижались примерно на 25 %. Не следует принимать азитромицин и антациды одновременно.

Цетиризин. У здоровых добровольцев при одновременном применении азитромицина в течение 5 дней и цетиризина 20 мг в состоянии равновесия не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия или существенных изменений интервала QT.

Диданозин. При одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с 400 мг диданозина в сутки у шести ВИЧ-позитивных добровольцев не было выявлено влияния на фармакокинетику диданозина в состоянии равновесия по сравнению с плацебо.

Дигоксин и колхицин. Сообщалось, что совместное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при совместном применении азитромицина и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин. Однократные дозы 1000 мг и многократные дозы 1200 мг или 600 мг азитромицина оказывали незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в мононуклеарах периферической крови. Клиническая значимость этих данных не установлена, но они могут быть полезны при лечении пациентов.

Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что препарат не обладает фармакокинетическим лекарственным взаимодействием, характерным для эритромицина и других макролидов. Азитромицин не вызывает индукции или инактивации печеночного цитохрома Р450 посредством цитохром-метаболитного комплекса.

Рожь. В связи с теоретической возможностью развития эрготизма одновременное применение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется.

Были проведены фармакокинетические исследования применения азитромицина и следующих препаратов, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина (500 мг в сутки) не приводило к изменению концентраций аторвастатина в плазме крови (на основании анализа ингибирования ГМГ–КоА-редуктазы). Однако в постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи рабдомиолиза у пациентов, принимавших азитромицин со статинами.

Карбамазепин. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не оказал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активных метаболитов у здоровых добровольцев.

Циметидин. В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина, принятой за 2 часа до приема азитромицина, на фармакокинетику азитромицина изменений в его фармакокинетике не наблюдалось.

Пероральные антикоагулянты типа кумарина. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, назначенной здоровым добровольцам. Имеются данные о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинно-следственная связь не установлена, следует учитывать необходимость частого определения протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты типа кумарина.

Циклоспорин. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, получавших перорально дозу азитромицина 500 мг/сут в течение 3 дней, а затем однократную пероральную дозу циклоспорина 10 мг/кг, было продемонстрировано значительное повышение Cmax и AUC0–5 циклоспорина. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует контролировать уровни циклоспорина и соответствующим образом корректировать дозу.

Эфавиренц. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренца ежедневно в течение 7 дней не приводило к какой-либо клинически значимой фармакокинетической взаимодействию.

Флуконазол. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось клинически незначительное снижение Cmax (18 %) азитромицина.

Индинавир. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не оказывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, принимаемого в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин существенно не влиял на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам. У здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина 500 мг в сутки в течение 3 дней не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама, применяемого в виде однократной дозы 15 мг.

Нелфинавир. Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равновесных концентрациях (750 мг 3 раза в сутки) приводит к повышению концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не наблюдалось, соответственно, необходимости в коррекции дозы нет.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Нейтропения наблюдалась у субъектов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинно-следственная связь с одновременным приемом азитромицина не установлена.

Силденафил. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено доказательств влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на значения AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин. В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Возможность такого взаимодействия нельзя полностью исключить; однако специальных данных о наличии такого взаимодействия нет.

Теофиллин. Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азитромицина и теофиллина здоровым добровольцам.

Триазолам. Одновременное применение азитромицина 500 мг в первый день и 250 мг во второй день с 0,125 мг триазолама существенно не влияло на все фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с триазоламом и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола двойной концентрации (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг на 7-й день не выявило существенного влияния на максимальные концентрации, общую экспозицию или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значения концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовали тем, которые наблюдались в других исследованиях.

Гидроксихлорохин. Азитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT и способные вызывать сердечную аритмию, например гидроксихлорохин.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Как и в случае с эритромицином и другими макролидными антибиотиками, сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в отдельных случаях — со смертельным исходом), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS). Некоторые из этих реакций, вызванных азитромицином, сопровождались рецидивирующими симптомами и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Гепатотоксичность.

Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми заболеваниями печени. Сообщалось о случаях фульминантного гепатита, приводившего к угрожающему жизни нарушению функции печени при приеме азитромицина. Возможно, некоторые пациенты в анамнезе имели заболевания печени или принимали другие гепатотоксические лекарственные средства.

Необходимо немедленно провести исследование функции печени при развитии симптомов ее дисфункции, таких как быстро прогрессирующая астения, сопровождающаяся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией.

При выявлении нарушения функции печени применение азитромицина следует прекратить.

Эрготамины.

У пациентов, принимающих производные эрготамина, одновременное применение некоторых макролидных антибиотиков способствует быстрому развитию эрготизма. Данные о возможном взаимодействии между эрготаминами и азитромицином отсутствуют. Однако в связи с теоретической возможностью развития эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными эрготамина.

Удлинение интервала QT.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающее риск развития сердечной аритмии и желудочковой фибрилляции (torsade de pointes), наблюдалось при лечении другими макролидными антибиотиками, включая азитромицин. Поскольку состояния, сопровождающиеся повышенным риском развития желудочковых аритмий (включая torsade de pointes), могут привести к остановке сердца, азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с уже существующими проаритмическими состояниями (особенно женщинам и пожилым пациентам), в частности пациентам:

• с врожденным или зарегистрированным удлинением интервала QT;
• получающим лечение другими препаратами, удлиняющими интервал QT, например: антиаритмическими средствами классов IА (хинидин и прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цисапридом и терфенадином, нейролептиками, такими как пимозид; антидепрессантами, такими как циталопрам, а также фторхинолонами, такими как моксифлоксацин и левофлоксацин;
• с нарушением электролитного баланса, особенно при гипокалиемии и гипомагниемии;
• с клинически значимой брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Суперинфекции.

Как и при применении других антибиотиков, рекомендуется наблюдать за признаками суперинфекции, вызванной нечувствительными микроорганизмами, включая грибы.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

При приеме почти всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин, сообщалось о диарее, ассоциированной с Clostridium difficile (СDAD), тяжесть которой варьировалась от слабо выраженной диареи до колита со смертельным исходом. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к избыточному росту С. difficile.

С. difficile продуцирует токсины А и В, способствующие развитию CDAD. Штаммы С. difficile, гиперпродуцирующие токсины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и требовать проведения колэктомии. Необходимо учитывать возможность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Требуется тщательный сбор анамнеза, поскольку, как сообщалось, CDAD может развиваться в течение 2 месяцев после приема антибактериальных препаратов. При возникновении CDAD следует прекратить терапию азитромицином и начать специфическое лечение С. difficile.

Стрептококковые инфекции.

При лечении фарингита/тонзиллита, вызванного Streptococcus pyogenes, препаратом выбора, как правило, является пенициллин, который также применяют для профилактики острой ревматической лихорадки. Азитромицин, как правило, эффективен при лечении стрептококковой инфекции ротоглотки, однако данные о профилактике ревматической атаки отсутствуют, демонстрирующие эффективность азитромицина.

Нарушение функции почек.

У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин) наблюдалось увеличение системной экспозиции азитромицина на 33 %.

Миастения gravis.

Сообщалось об обострении симптомов миастении gravis или новом развитии миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Другое.

Безопасность и эффективность для профилактики или лечения Mycoplasma avium complex у детей не установлены.

Вспомогательные вещества.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Нет адекватных данных о применении азитромицина у беременных женщин. В исследованиях влияния на репродуктивную функцию у животных использовали дозы, соответствующие умеренным токсическим дозам для организма матери. В этих исследованиях не было получено доказательств токсического влияния азитромицина на плод. Однако отсутствуют надлежащие и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин. Поэтому азитромицин следует назначать во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Период лактации

Сообщалось, что азитромицин проникает в грудное молоко человека, однако соответствующие и надлежащим образом контролируемые клинические исследования, позволяющие охарактеризовать фармакокинетику выведения азитромицина в грудное молоко человека, не проводились.

Фертильность.

Исследования фертильности проводили на крысах; частота наступления беременности после введения азитромицина снижалась. Релевантность этих данных для человека неизвестна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Данных о том, что азитромицин может ухудшать способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, нет, однако следует учитывать возможность развития побочных реакций, таких как делирий, галлюцинации, головокружение, сонливость, обморок, судороги, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство следует применять в виде однократной суточной дозы независимо от приема пищи. Таблетки проглатывать, не разжёвывая. В случае пропуска приёма 1 дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие — с интервалами в 24 часа.

Взрослые и дети с массой тела > 45 кг.

* Дозу 2-й недели применять через 7 дней после первого дня приема препарата. Дозы с 3-й по 10-ю неделю применять с интервалами по 7 дней.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости изменять дозировку.

Поскольку пациенты пожилого возраста могут относиться к группам риска нарушений электрической проводимости сердца, рекомендуется соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с риском развития сердечной аритмии и аритмии torsade de pointes.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с незначительными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 10–80 мл/мин) можно применять ту же дозировку, что и пациентам с нормальной функцией почек. Азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени.

Поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, препарат не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Исследований, связанных с лечением таких пациентов азитромицином, не проводилось.

Дети.

Препарат следует применять детям с массой тела более 45 кг. Детям с массой тела менее 45 кг рекомендуется применять препараты азитромицина в соответствующей дозировке.

Передозировка.

Симптомы: побочные проявления, развивающиеся при приеме более высоких, чем рекомендовано, доз препарата, схожи с такими, что наблюдаются при применении обычных терапевтических доз. Они могут включать диарею, тошноту, рвоту, обратимую потерю слуха.

Лечение: при необходимости рекомендуется прием активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.

Побочные реакции.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения при применении всех лекарственных форм азитромицина, с группировкой по системам органов и частоте возникновения. Побочные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового наблюдения, выделены курсивом. Группы по частоте проявлений определены по следующей шкале: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте проявлений нежелательные явления указаны в порядке убывания их тяжести.

Побочные реакции, возможно или вероятно связанные с азитромицином на основании данных, полученных в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения

Информация о нежелательных реакциях, возможно связанных с профилактикой и лечением Mycobacterium Avium Complex, основана на данных клинических исследований и наблюдений в постмаркетинговый период. Эти нежелательные реакции отличаются по типу или частоте от тех, о которых сообщалось при применении лекарственных форм с быстрым высвобождением и лекарственных форм с пролонгированным действием.

Побочные реакции, возможно связанные с профилактикой и лечением Mycobacterium Avium Complex

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 250 мг: по 6 или по 21 таблетке в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Таблетки по 500 мг: по 3 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

по рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЗИОМИЦИН®

(ZIOMYCIN®)

Состав:

действующее вещество: азитромицин (azithromycin);

1 таблетка содержит азитромицина дигидрат в пересчете на азитромицин 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, повидон К 90, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry 04B52069 желтое: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: капсуловидные таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с логотипом «А 250» с одной стороны и гладкие с другой;

таблетки по 500 мг: капсуловидные таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, с логотипом «А 500» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Азитромицин. Код АТХ J01F A10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азитромицин является макролидным антибиотиком, относящимся к группе азалидов. Молекула образуется в результате введения атома азота в лактонное кольцо эритромицина А.

Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счёт связывания с 50 S-субъединицей рибосом и подавления транслокации пептидов.

Механизм резистентности.

Полная перекрёстная резистентность существует среди Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитического стрептококка группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк (МРСА), к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Распространённость приобретённой резистентности может варьировать в зависимости от региона и времени для выделенных видов, поэтому местная информация о резистентности необходима, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости можно обратиться за квалифицированной консультацией, если местная распространённость резистентности является такой, при которой эффективность препарата при лечении по крайней мере некоторых типов инфекций вызывает сомнения.

Спектр антимикробного действия азитромицина.

*Метициллинрезистентный золотистый стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретенной устойчивости к макролидам и указан здесь из-за редкой чувствительности к азитромицину.

Фармакокинетика.

Биодоступность после перорального приема составляет приблизительно 37 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2–3 часа после приема препарата. При внутреннем приеме азитромицин распределяется по всему организму. В фармакокинетических исследованиях было показано, что концентрация азитромицина в тканях значительно выше (в 50 раз), чем в плазме крови, что свидетельствует о сильном связывании препарата с тканями.

Связывание с белками сыворотки крови варьирует в зависимости от плазменных концентраций и составляет от 12 % при 0,5 мкг/мл до 52 % при 0,05 мкг/мл в сыворотке крови. Условный объем распределения в равновесном состоянии (VVss) составлял 31,1 л/кг.

Конечный период плазменного полувыведения полностью отражает период полувыведения из тканей в течение 2–4 дней.

Приблизительно 12 % внутривенной дозы азитромицина выделяются неизмененными с мочой в течение последующих 3 дней. Особенно высокие концентрации неизмененного азитромицина были обнаружены в желчи человека. Также в желчи были выявлены 10 метаболитов, которые образовывались с помощью N- и О-деметилирования, гидроксилирования колец дезозамина и агликона и расщепления кладинозы конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не являются микробиологически активными.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к азитромицину:

• инфекции ЛОР-органов (бактериальный фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит);
• инфекции дыхательных путей (бактериальный бронхит, внесетевая пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей: мигрирующая эритема (начальная стадия болезни Лайма), бешенство, импетиго, вторичные пиодермии, акне вульгарис (обычные угри) средней степени тяжести;
• инфекции, передающиеся половым путем: неосложненные генитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, к любому макролидному или кетолидному антибиотику, а также к любым другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина снижались примерно на 25 %. Не следует принимать азитромицин и антациды одновременно.

Цетиризин. У здоровых добровольцев при одновременном применении азитромицина в течение 5 дней с цетиризином 20 мг в состоянии равновесия не наблюдалось явлений фармакокинетического взаимодействия или существенных изменений интервала QT.

Диданозин. При одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с 400 мг диданозина в день у шести ВИЧ-позитивных добровольцев не было выявлено влияния на фармакокинетику диданозина в состоянии равновесия по сравнению с плацебо.

Дигоксин и колхицин. Сообщалось, что совместное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при совместном применении азитромицина и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин. Однократные дозы 1000 мг и многократные дозы 1200 мг или 600 мг азитромицина оказывали незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в мононуклеарах периферической крови. Клиническая значимость этих данных не установлена, но они могут быть полезны при лечении пациентов.

Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что препарат не имеет фармакокинетического лекарственного взаимодействия, характерного для эритромицина и других макролидов. Азитромицин не вызывает индукции или инактивации печеночного цитохрома Р450 через цитохром-метаболитный комплекс.

Рожковые алкалоиды. В связи с теоретической возможностью развития эрготизма одновременное применение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется.

Проводились фармакокинетические исследования применения азитромицина и следующих препаратов, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина (500 мг в сутки) не приводило к изменению концентраций аторвастатина в плазме крови (на основании анализа ингибирования ГМГ–КоА-редуктазы). Однако в постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи рабдомиолиза у пациентов, принимавших азитромицин со статинами.

Карбамазепин. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не оказывал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активных метаболитов у здоровых добровольцев.

Циметидин. В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина, принятой за 2 часа до приема азитромицина, на фармакокинетику азитромицина изменений в фармакокинетике азитромицина не наблюдалось.

Пероральные антикоагулянты типа кумарина. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, назначенной здоровым добровольцам. Имеются данные о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинно-следственная связь не установлена, следует учитывать необходимость частого определения протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты типа кумарина.

Циклоспорин. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, получавших перорально дозу азитромицина 500 мг/сут в течение 3 дней, а затем однократную пероральную дозу циклоспорина 10 мг/кг, было продемонстрировано значительное повышение Cmax и AUC0–5 циклоспорина. Поэтому следует проявлять осторожность при одновременном применении этих препаратов. Если одновременное применение этих препаратов является необходимым, следует контролировать уровни циклоспорина и соответствующим образом корректировать дозу.

Эфавиренц. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренца ежедневно в течение 7 дней не приводило к какой-либо клинически значимой фармакокинетической взаимодействию.

Флуконазол. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось клинически незначительное снижение Cmax (18 %) азитромицина.

Индинавир. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не оказывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, принимаемого в дозе 800 мг 3 раза в день в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин существенно не влиял на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам. У здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина 500 мг в сутки в течение 3 дней не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама, применяемого в виде однократной дозы 15 мг.

Нелфинавир. Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в состоянии равновесных концентраций (750 мг 3 раза в день) приводит к повышению концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не наблюдалось, соответственно, необходимости в регулировке дозы нет.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Нейтропения наблюдалась у субъектов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинно-следственная связь с одновременным приемом азитромицина не установлена.

Силденафил. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено доказательств влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на значения AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин. В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Нельзя полностью исключить возможность такого взаимодействия; однако специальных данных о наличии такого взаимодействия нет.

Теофиллин. Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азитромицина и теофилина здоровым добровольцам.

Триазолам. Одновременное применение азитромицина 500 мг в первый день и 250 мг во второй день с 0,125 мг триазолама существенно не влияло на все фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с триазоламом и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола двойной концентрации (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг на 7-й день не выявило существенного влияния на максимальные концентрации, общую экспозицию или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значения концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовали тем, которые наблюдались в других исследованиях.

Гидроксихлорохин. Азитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT и способные вызывать сердечную аритмию, например гидроксихлорохин.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Как и в случае с эритромицином и другими макролидными антибиотиками, сообщалось о тяжелых аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в отдельных случаях — со смертельным исходом), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS). Некоторые из этих реакций, вызванных азитромицином, приводили к рецидивирующим симптомам и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Гепатотоксичность.

Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми заболеваниями печени. Сообщалось о случаях фульминантного гепатита, приводящего к угрожающему жизни нарушению функции печени при приеме азитромицина. Возможно, некоторые пациенты в анамнезе имели заболевания печени или принимали другие гепатотоксические лекарственные средства.

Необходимо немедленно провести исследование функции печени при развитии симптомов ее дисфункции, таких как быстро прогрессирующая слабость, сопровождающаяся желтухой, потемнением мочи, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией.

При выявлении нарушения функции печени применение азитромицина следует прекратить.

Эрготамины.

У пациентов, принимающих производные эрготамина, одновременное применение некоторых макролидных антибиотиков способствует быстрому развитию эрготизма. Отсутствуют данные о возможности взаимодействия между эрготаминами и азитромицином. Однако из-за теоретической возможности развития эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными эрготамина.

Удлинение интервала QT

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающее риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа torsade de pointes, наблюдалось при лечении другими макролидными антибиотиками, включая азитромицин. Поскольку состояния, сопровождающиеся повышенным риском развития желудочковых аритмий (включая torsade de pointes), могут привести к остановке сердца, азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с уже существующими проаритмическими состояниями (особенно женщинам и пожилым пациентам), в частности пациентам:

• с врожденным или зарегистрированным удлинением интервала QT;
• получающим лечение другими средствами, удлиняющими интервал QT, например: антиаритмические препараты классов IА (хинидин и прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цисаприд и терфенадин, нейролептики, такие как пимозид; антидепрессанты, такие как циталопрам, а также фторхинолоны, такие как моксифлоксацин и левофлоксацин;
• с нарушением электролитного баланса, особенно при гипокалиемии и гипомагниемии;
• с клинически значимой брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Суперинфекции.

Как и при применении других антибиотиков, рекомендуется проводить наблюдение за признаками суперинфекции, вызванной устойчивыми микроорганизмами, включая грибковые.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

При приеме почти всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин, сообщалось о диарее, ассоциированной с Clostridium difficile (СDAD), тяжесть которой варьировала от слабо выраженной диареи до колита со смертельным исходом. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к избыточному росту С. difficile.

С. difficile продуцирует токсины А и В, способствующие развитию CDAD. Штаммы С. difficile, гиперпродуцирующие токсины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и смертности, поскольку такие инфекции могут быть устойчивыми к антимикробной терапии и требовать проведения колэктомии. Необходимо учитывать возможность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Требуется тщательный сбор анамнеза, поскольку, как сообщалось, CDAD может развиваться в течение 2 месяцев после приема антибактериальных препаратов. При возникновении CDAD следует прекратить терапию азитромицином и начать специфическое лечение С. difficile.

Стрептококковые инфекции.

При лечении фарингита/тонзиллита, вызванного Streptococcus pyogenes, препаратом выбора, как правило, является пенициллин, который также применяется для профилактики острой ревматической лихорадки. Азитромицин в целом эффективен при лечении стрептококковой инфекции ротоглотки, однако отсутствуют данные, демонстрирующие эффективность азитромицина в профилактике ревматических приступов.

Нарушение функции почек.

У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин) наблюдалось увеличение системного воздействия азитромицина на 33 %.

Миастения гравис.

Сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или о новом развитии миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Прочее.

Безопасность и эффективность для профилактики или лечения Mycoplasma avium complex у детей не установлены.

Вспомогательные вещества.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Отсутствуют адекватные данные о применении азитромицина у беременных женщин. В исследованиях влияния на репродуктивную функцию у животных использовали дозы, соответствующие умеренно токсическим дозам для организма матери. В этих исследованиях не было получено доказательств токсического влияния азитромицина на плод. Однако отсутствуют надлежащие и хорошо контролируемые клинические исследования у беременных женщин. Поэтому азитромицин назначают во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Сообщалось, что азитромицин проникает в грудное молоко человека, однако соответствующие и надлежащим образом контролируемые клинические исследования, позволяющие охарактеризовать фармакокинетику экскреции азитромицина с грудным молоком человека, не проводились.

Фертильность.

Исследования фертильности проводились на крысах; частота наступления беременности после введения азитромицина снижалась. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Доказательств того, что азитромицин может ухудшать способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, нет, однако следует учитывать возможность развития побочных реакций, таких как делирий, галлюцинации, головокружение, сонливость, потеря сознания, судороги, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство следует применять в виде однократной суточной дозы независимо от приема пищи. Таблетки глотать, не разжёвывая. В случае пропуска приёма 1 дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно скорее, а последующие — с интервалами в 24 часа.

Взрослые и дети с массой тела > 45 кг.

* Дозу 2-й недели применять через 7 дней после первого дня приема препарата. Дозы с 3-й по 10-ю неделю применять с интервалами по 7 дней.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости изменять дозировку.

Поскольку пациенты пожилого возраста могут входить в группы риска нарушений электрической проводимости сердца, рекомендуется соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с риском развития сердечной аритмии и аритмии torsade de pointes.

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с незначительными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 10–80 мл/мин) можно использовать ту же дозировку, что и для пациентов с нормальной функцией почек. Азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 10 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени.

Поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, препарат не следует применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Исследований, связанных с лечением таких пациентов с применением азитромицина, не проводилось.

Дети.

Препарат следует применять детям с массой тела более 45 кг. Детям с массой тела менее 45 кг рекомендуется применять препараты азитромицина в соответствующей дозировке.

Передозировка.

Симптомы: побочные проявления, развивающиеся при приеме более высоких, чем рекомендовано, доз препарата, схожи с таковыми, наблюдаемыми при применении обычных терапевтических доз. Они могут включать диарею, тошноту, рвоту, обратимую потерю слуха.

Лечение: при необходимости рекомендуется прием активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.

Побочные реакции.

В приведенной ниже таблице побочные реакции, выявленные при клинических исследованиях и в период постмаркетингового наблюдения, указанные по системам органов и частоте возникновения, наблюдались при применении всех лекарственных форм азитромицина. Побочные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового наблюдения, выделены курсивом. Группы по частоте проявлений определены по следующей шкале: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте проявлений нежелательные явления указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Побочные реакции, возможно или вероятно связанные с азитромицином, на основании данных, полученных в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения

Информация о нежелательных реакциях, возможно связанных с профилактикой и лечением Mycobacterium Avium Complex, основана на данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений. Эти нежелательные реакции отличаются по типу или частоте от тех, о которых сообщалось при применении лекарственных форм быстрого и пролонгированного действия.

Побочные реакции, возможно связанные с профилактикой и лечением Mycobacterium Avium Complex

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 250 мг: по 6 или по 21 таблетке в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Таблетки по 500 мг: по 3 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

по рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (A), РИИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, округ Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.