Ziomycin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZIOMYCIN® (ZIOMYCIN®)

Composizione:

principio attivo: azitromicina (azithromycin);

1 compressa contiene azitromicina diidrato, calcolato come azitromicina, 250 mg o 500 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, povidone K 90, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry 04B52069 giallo: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), polietilenglicoli.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse rivestite di forma capsulare, di colore giallo, con il logo «A 250» su un lato e liscio sull'altro;

compresse da 500 mg: compresse rivestite di forma capsulare, di colore giallo, con il logo «A 500» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogramine. Azitromicina. Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta mediante l'introduzione di un atomo di azoto nel ciclo lattonico dell'eritromicina A.

Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica, legandosi alla subunità ribosomiale 50 S e inibendo la translocazione dei peptidi.

Meccanismo di resistenza.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, lo streptococco beta-emolitico di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, inclusi i ceppi meticillino-resistenti (MRSA), nei confronti di eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

L'entità della resistenza acquisita può variare in base alla località geografica e al tempo per i diversi microrganismi isolati; pertanto, è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto qualificato, specialmente quando l'incidenza locale della resistenza è tale da rendere incerta l'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina.

*Stafilococco aureo meticillino-resistente ha un'altissima prevalenza di resistenza acquisita ai macrolidi ed è stato citato qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione del farmaco. Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Studi farmacocinetici hanno dimostrato che la concentrazione di azitromicina nei tessuti è significativamente più alta (fino a 50 volte) rispetto a quella nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame con le proteine plasmatiche varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel siero. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

Il periodo finale di emivita plasmatica riflette pienamente il tempo di eliminazione dai tessuti, che si protrae per 2-4 giorni.

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto inalterato nelle urine nei tre giorni successivi. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina inalterata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati identificati anche 10 metaboliti, formati tramite demetilazione N- e O-, idrossilazione degli anelli desosamina e aglicone e scissione del coniugato cladinosi. Il confronto tra i risultati dell'analisi cromatografica liquida e quelli dei saggi microbiologici ha dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'orecchio, del naso e della gola (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), bartonellosi, impetigine, piodermiti secondarie, acne vulgaris (acne comune) di grado medio;
• infezioni sessualmente trasmissibili: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, oppure a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiacidi. Negli studi sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, in generale non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se le concentrazioni plasmatiche di picco dell'azitromicina sono diminuite di circa il 25%. Non si devono assumere contemporaneamente azitromicina e antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina per 5 giorni con cetirizina 20 mg a regime di stato stazionario non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né significative variazioni nell'intervallo QT.

Didanosina. L'assunzione concomitante di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina con 400 mg di didanosina al giorno in sei volontari sieropositivi non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica di stato stazionario della didanosina rispetto al placebo.

Digossina e colchicina. È stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, con substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, può portare ad un aumento dei livelli sierici di tali substrati. Pertanto, quando si somministra azitromicina insieme a substrati della glicoproteina-P come la digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di digossina.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e dosi ripetute di 1200 mg o 600 mg di azitromicina hanno avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica plasmatica o sull'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato la concentrazione del metabolita fosforilato della zidovudina, un metabolita clinicamente attivo, nei monociti del circolo periferico. L'importanza clinica di questi dati non è nota, ma potrebbe essere utile nel trattamento dei pazienti.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il farmaco non presenti interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso il complesso metabolico citocromo.

Ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, non è raccomandata l'assunzione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergotamina.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'uso concomitante di azitromicina e dei seguenti farmaci, il cui metabolismo avviene in gran parte attraverso il citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o dei suoi metaboliti attivi in volontari sani.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Sono disponibili dati riguardo al potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarina. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale, si deve considerare la necessità di monitorare frequentemente il tempo di protrombina nei pazienti che ricevono anticoagulanti orali di tipo cumarina insieme all'azitromicina.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani che assumevano 500 mg/die di azitromicina per via orale per 3 giorni, seguiti da una dose orale singola di ciclosporina 10 mg/kg, è stato dimostrato un significativo aumento della Cmax e dell'AUC0–5 della ciclosporina. Pertanto, si deve prestare cautela nell'assunzione concomitante di questi farmaci. Se l'uso concomitante è necessario, si devono monitorare i livelli di ciclosporina e regolare opportunamente la dose.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni nella farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il tempo di emivita dell'azitromicina non sono modificati dall'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un calo clinicamente irrilevante della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha causato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir, assunto alla dose di 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metrilprednisolone. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e farmacodinamica del midazolam, somministrato come dose singola di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir a concentrazioni di stato stazionario (750 mg tre volte al giorno) causa un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni sieriche di questi farmaci. È stata osservata neutropenia in soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'assunzione di rifabutina, un rapporto causale con l'assunzione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile, non sono state osservate evidenze dell'effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono stati riportati casi di interazione tra azitromicina e terfenadina. Non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione; tuttavia, non esistono dati specifici sulla sua esistenza.

Teofillina. Non è stata riscontrata un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha avuto un effetto significativo su tutti gli indicatori farmacocinetici del triazolam rispetto al triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) per 7 giorni con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha mostrato un effetto significativo sui livelli massimi, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I valori delle concentrazioni sieriche di azitromicina erano coerenti con quelli osservati in altri studi.

Idrossiclorochina. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono farmaci che prolungano l'intervallo QT e possono causare aritmie cardiache, come l'idrossiclorochina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità.

Come nel caso dell' eritromicina e di altri antibiotici macrolidi, sono state riportate reazioni allergiche gravi, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale), esantema pustoloso acuto generalizzato (EPAG) e reazioni da farmaci con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). Alcune di queste reazioni indotte da azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un monitoraggio e un trattamento più prolungati.

Epatotossicità.

Poiché il fegato rappresenta la via principale di eliminazione dell'azitromicina, si raccomanda cautela nell'impiego di azitromicina in pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante che causano disturbi della funzionalità epatica potenzialmente letali durante il trattamento con azitromicina. Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi malattie epatiche o avevano assunto altri farmaci epatotossici.

È necessario eseguire immediatamente esami della funzionalità epatica in caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica, come astenia che si sviluppa rapidamente, accompagnata da ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica.

In caso di alterazione della funzionalità epatica, l'uso di azitromicina deve essere interrotto.

Ergotamine.

Nei pazienti che assumono derivati dell'ergotamina, l'uso concomitante di alcuni antibiotici macrolidi può favorire lo sviluppo rapido di ergotismo. Non esistono dati riguardo alla possibile interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell'ergotamina.

Prolungamento dell'intervallo QT.

L'allungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, che aumenta il rischio di aritmie cardiache e di tachicardia ventricolare tipo torsade de pointes, è stato osservato durante il trattamento con altri antibiotici macrolidi, inclusa l'azitromicina. Poiché le condizioni associate a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all'arresto cardiaco, l'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti (in particolare donne e pazienti anziani), specialmente a coloro che:

• presentano un allungamento congenito o documentato dell'intervallo QT;
• sono in trattamento con altri farmaci che prolungano l'intervallo QT, ad esempio: antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e di classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram, nonché fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• presentano alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• presentano bradicardia clinicamente rilevante, aritmie cardiache o insufficienza cardiaca grave.

Superinfezioni.

Come con altri antibiotici, si raccomanda di monitorare attentamente la comparsa di segni di superinfezioni causate da microrganismi non sensibili, inclusi funghi.

Diaria associata a Clostridium difficile.

Durante l'assunzione di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l'azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando a una proliferazione eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine sono responsabili di un aumento dell'incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. È necessario considerare la possibilità di sviluppare CDAD in tutti i pazienti con diarrea associata all'uso di antibiotici. È richiesta un'accurata anamnesi, poiché la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l'assunzione di agenti antibatterici. In caso di comparsa di CDAD, il trattamento con azitromicina deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia specifica per C. difficile.

Infezioni da streptococco.

Nel trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes, il farmaco di scelta è generalmente la penicillina, che viene utilizzata anche per la profilassi della febbre reumatica acuta. L'azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni da streptococco a livello della faringe, ma non esistono dati che dimostrino l'efficacia dell'azitromicina nella prevenzione degli episodi reumatici.

Disfunzione renale.

Nei pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min) si è osservato un aumento del 33% dell'esposizione sistemica all'azitromicina.

Miotonia grave.

Sono stati riportati peggioramento dei sintomi di miastenia grave o insorgenza di un nuovo sindrome miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

Altro.

Non sono state stabilite l'efficacia e la sicurezza dell'uso di azitromicina per la profilassi o il trattamento di Mycoplasma genitalium Complex nei bambini.

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso di azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi sugli effetti sulla funzione riproduttiva negli animali sono state utilizzate dosi corrispondenti a dosi tossiche moderate per l'organismo materno. In tali studi non sono state osservate evidenze di effetti tossici dell'azitromicina sul feto. Tuttavia, mancano studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Pertanto, l'azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Periodo di allattamento

È stato riportato che l'azitromicina penetra nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell'escrezione dell'azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità.

Studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; la frequenza di gravidanza dopo somministrazione di azitromicina è risultata ridotta. La rilevanza di questi dati per l'uomo è sconosciuta.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non esistono evidenze che l'azitromicina possa compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, si deve considerare la possibilità che si verifichino reazioni avverse come delirio, allucinazioni, capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza e convulsioni, che potrebbero influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato come dose giornaliera singola indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere deglutite intere, senza masticarle. In caso di dimenticanza di una dose, tale dose deve essere assunta il prima possibile, e le dosi successive devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

Adulti e bambini con peso corporeo > 45 kg.

* La dose della seconda settimana deve essere assunta 7 giorni dopo il primo giorno di assunzione del medicinale. Le dosi dalla terza alla decima settimana devono essere assunte a intervalli di 7 giorni.

Pazienti anziani.

Nei soggetti di età avanzata non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere ai gruppi a rischio di alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell’uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) è possibile utilizzare lo stesso dosaggio previsto per i pazienti con normale funzionalità renale. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Poiché l’azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Non sono stati condotti studi sul trattamento di tali pazienti con azitromicina.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini con peso corporeo superiore a 45 kg. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 45 kg si raccomanda l’uso di formulazioni di azitromicina con dosaggio appropriato.

Sovradosaggio.

Sintomi: gli effetti indesiderati che si sviluppano dopo l’assunzione di dosi superiori a quelle raccomandate sono simili a quelli osservati con le normali dosi terapeutiche. Possono includere diarrea, nausea, vomito, perdita dell’udito reversibile.

Trattamento: se necessario, si raccomanda l’assunzione di carbone attivo e la conduzione di misure terapeutiche sintomatiche e di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati con tutte le forme farmaceutiche di azitromicina, classificati per apparato/organosistema e frequenza, identificati negli studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Gli effetti indesiderati rilevati durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono indicati in corsivo. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente scala: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100 fino a <1/10); non frequenti (≥1/1.000 fino a <1/100); rari (≥1/10.000 fino a <1/1.000); molto rari (<1/10.000); non noti (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati possono essere o sono probabilmente correlati all'azitromicina sulla base dei dati ottenuti dagli studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing.

Le informazioni sulle reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex, si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle segnalate con l'uso di forme farmaceutiche a rilascio immediato e a rilascio prolungato.

Reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è molto importante. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Compresse da 250 mg: 6 o 21 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Compresse da 500 mg: 3 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

Ziomycin®

(ZIOMYCIN®)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina (azithromycin);

1 compressa contiene azitromicina diidrato, calcolata come azitromicina, 250 mg oppure 500 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, laurilsolfato sodico, povidone K 90, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry 04B52069 giallo: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), polietilenglicoli.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 250 mg: compresse rivestite di forma capsulare, di colore giallo, con il logo «A 250» su un lato e liscia sull'altro;

Compresse da 500 mg: compresse rivestite di forma capsulare, di colore giallo, con il logo «A 500» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogrammine. Azitromicina. Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta mediante l'introduzione di un atomo di azoto nel ciclo lattonico dell'eritromicina A.

Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica attraverso il legame con la subunità ribosomiale 50 S e l'inibizione della traslocazione peptidica.

Meccanismo di resistenza.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, lo streptococco beta-emolitico del gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, inclusi i ceppi di stafilococco aureo meticillino-resistente (MRSA), nei confronti di eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

L'entità della resistenza acquisita può variare in base alla località geografica e al tempo per i diversi microrganismi isolati; pertanto, è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto nel trattamento delle infezioni gravi. In caso di necessità, si raccomanda di consultare un esperto, specialmente quando l'incidenza locale della resistenza è tale da rendere dubbiosa l'efficacia del farmaco almeno per alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina.

*Stafilococco aureo meticillino-resistente ha un'altissima prevalenza di resistenza acquisita ai macrolidi ed è stato citato qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 2-3 ore dall'assunzione del farmaco. Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Negli studi di farmacocinetica è stato dimostrato che la concentrazione di azitromicina nei tessuti è significativamente più elevata (fino a 50 volte) rispetto a quella nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame con le proteine plasmatiche varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel siero. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

Il periodo terminale di emivita plasmatica riflette pienamente il tempo di eliminazione dai tessuti, che si protrae da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreta immodificata nelle urine nei tre giorni successivi. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina immodificata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati inoltre identificati 10 metaboliti, formati attraverso processi di N- e O-demetilazione, idrossilazione degli anelli desosammina e aglicone e scissione del coniugato di cladinosa. Il confronto tra i risultati dell'analisi cromatografica e quelli dei saggi microbiologici ha dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'orecchio, del naso e della gola (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), impetigine, secondarie piodermiti, acne vulgaris (acne comune) di grado medio;
• infezioni sessualmente trasmissibili: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiacidi. Nello studio sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, in generale non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se le concentrazioni plasmatiche di picco dell'azitromicina sono diminuite di circa il 25%. Non si devono assumere contemporaneamente azitromicina e antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina per 5 giorni e cetirizina 20 mg allo stato stazionario non ha evidenziato fenomeni di interazione farmacocinetica né significative variazioni nell'intervallo QT.

Didanosina. Nell'assunzione concomitante di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina e 400 mg di didanosina al giorno in sei volontari HIV-positivi, non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica allo stato stazionario della didanosina rispetto al placebo.

Digossina e colchicina. È stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, con substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, può portare ad un aumento dei livelli sierici di tali substrati. Pertanto, quando si somministra concomitante azitromicina con substrati della glicoproteina-P come la digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di digossina.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e dosi multiple di 1200 mg o 600 mg di azitromicina hanno avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica plasmatica o sull'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato la concentrazione del metabolita fosforilato della zidovudina, un metabolita clinicamente attivo, nei monociti del circolo periferico. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere utile nel trattamento dei pazienti.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il farmaco non presenti interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo P450 epatico tramite complessi metaboliti-citocromo.

Ergot. A causa della possibilità teorica di ergotismo, non è raccomandata l'assunzione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergot.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'uso concomitante di azitromicina e dei seguenti farmaci, il cui metabolismo avviene in gran parte tramite il citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o dei suoi metaboliti attivi in volontari sani.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una singola dose di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali tipo cumarina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una singola dose di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Esistono segnalazioni di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali tipo cumarina. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale, si deve considerare la necessità di monitorare frequentemente il tempo di protrombina nei pazienti ai quali viene prescritta azitromicina e che assumono anticoagulanti orali tipo cumarina.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico condotto su volontari sani che hanno assunto per via orale 500 mg/giorno di azitromicina per 3 giorni e successivamente una singola dose orale di ciclosporina 10 mg/kg, è stato dimostrato un significativo aumento della Cmax e dell'AUC0–5 della ciclosporina. Pertanto, si deve prestare cautela nell'assunzione concomitante di questi farmaci. Se l'assunzione concomitante è necessaria, si devono monitorare i livelli di ciclosporina e regolare opportunamente la dose.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una singola dose di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una singola dose di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni nella farmacocinetica di una singola dose di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il periodo di emivita dell'azitromicina non sono modificati dall'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un lieve calo clinicamente non significativo della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una singola dose di azitromicina 1200 mg non causa un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir assunto a 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica del midazolam somministrato come singola dose di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir a concentrazioni stazionarie (750 mg tre volte al giorno) provoca un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni di questi farmaci nel siero. Neutropenia è stata osservata in soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'assunzione di rifabutina, un nesso causale con l'assunzione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile, non sono state osservate evidenze dell'effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. Non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione; tuttavia, non esistono dati specifici sulla sua esistenza.

Teofillina. Non è stata rilevata un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con l'assunzione concomitante di azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha avuto un effetto significativo su tutti i parametri farmacocinetici del triazolam rispetto al triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) per 7 giorni e azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha evidenziato un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I valori delle concentrazioni sieriche di azitromicina erano paragonabili a quelli osservati in altri studi.

Idrossiclorochina. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che prolungano l'intervallo QT e possono causare aritmie cardiache, come l'idrossiclorochina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ipersensibilità.

Come nel caso dell’eritromicina e di altri antibiotici macrolidi, sono state segnalate gravi reazioni allergiche, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale), eruzione esantematica pustolosa generalizzata acuta (GEP) e reazioni da farmaci con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). Alcune di queste reazioni indotte dall’azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un monitoraggio e un trattamento più prolungati.

Epatotossicità.

Poiché il fegato rappresenta la principale via di eliminazione dell’azitromicina, si raccomanda cautela nell’assumere azitromicina in pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante che determina un’alterazione della funzionalità epatica potenzialmente letale durante l’assunzione di azitromicina. Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi patologie epatiche o avevano assunto altri farmaci epatotossici.

È necessario eseguire immediatamente un esame della funzionalità epatica in caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica, come astenia che si sviluppa rapidamente e si accompagna a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica.

In caso di alterazione della funzionalità epatica, l’uso di azitromicina deve essere interrotto.

Ergot.

Nei pazienti che assumono derivati dell’ergot, l’uso concomitante di alcuni antibiotici macrolidi può favorire lo sviluppo rapido di ergotismo. Non esistono dati riguardo alla possibile interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l’azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell’ergot.

Prolungamento dell’intervallo QT.

L’allungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, che aumenta il rischio di aritmie cardiache e di tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes), è stato osservato con altri antibiotici macrolidi, inclusa l’azitromicina. Poiché le condizioni associate a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all’arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti (in particolare donne e pazienti anziani), specialmente ai pazienti:

• con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;
• in trattamento con altri farmaci che prolungano l’intervallo QT, ad esempio: antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e di classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram, nonché fluorochinoloni come la moxifloxacina e la levofloxacina;
• con alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave.

Superinfezioni.

Come per altri antibiotici, si raccomanda di monitorare la comparsa di segni di superinfezioni causate da organismi non sensibili, inclusi funghi.

Diaria associata a Clostridium difficile.

Con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l’azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità varia da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine sono responsabili di un aumento dell’incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. Va considerata la possibilità di sviluppare CDAD in tutti i pazienti con diarrea indotta da antibiotici. È necessaria un’accurata anamnesi, poiché la CDAD può manifestarsi fino a due mesi dopo l’assunzione di agenti antibatterici. In caso di comparsa di CDAD, il trattamento con azitromicina deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia specifica per C. difficile.

Infezioni da streptococco.

Nel trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes, il farmaco di scelta è generalmente la penicillina, che viene utilizzata anche per la prevenzione della febbre reumatica acuta. L’azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni da streptococco a livello della faringe, ma non esistono dati che dimostrino l’efficacia dell’azitromicina nella prevenzione delle recidive reumatiche.

Disfunzione renale.

In pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min) si è osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina.

Miastenia grave.

Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi di miastenia grave o nuovi insorgenze di sindrome miastenica in pazienti in trattamento con azitromicina.

Altro.

Non sono stati stabiliti l’efficacia e la sicurezza dell’uso di azitromicina per la prevenzione o il trattamento di Mycoplasma genitalium in bambini.

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull’uso di azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi sugli effetti sulla funzione riproduttiva negli animali sono state utilizzate dosi corrispondenti a dosi tossiche moderate per l’organismo materno. In tali studi non sono emerse prove di tossicità fetale dell’azitromicina. Tuttavia, mancano studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

È stato riportato che l’azitromicina penetra nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell’escrezione dell’azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità.

Gli studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; la frequenza di gravidanze dopo somministrazione di azitromicina è diminuita. La rilevanza di questi dati nell’uomo è sconosciuta.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non esistono evidenze che l’azitromicina possa compromettere la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di sviluppare effetti indesiderati come delirio, allucinazioni, capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza e convulsioni, che potrebbero influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato come dose giornaliera singola indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere deglutite senza masticarle. In caso di dimenticanza di una dose, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, e le dosi successive devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

Adulti e bambini con peso corporeo > 45 kg.

* La dose della seconda settimana deve essere assunta 7 giorni dopo il primo giorno di assunzione del medicinale. Le dosi dalla terza alla decima settimana devono essere assunte a intervalli di 7 giorni.

Pazienti di età avanzata.

Nei soggetti di età avanzata non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti di età avanzata possono appartenere ai gruppi a rischio di alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell'uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) si può utilizzare lo stesso dosaggio previsto per i pazienti con normale funzionalità renale. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Poiché l'azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Non sono stati condotti studi sul trattamento di tali pazienti con azitromicina.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini con peso corporeo superiore a 45 kg. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 45 kg si raccomanda l'uso di formulazioni di azitromicina con dosaggio appropriato.

Sovradosaggio.

Sintomi: gli effetti indesiderati che si manifestano con l'assunzione di dosi superiori a quelle raccomandate sono simili a quelli osservati con le normali dosi terapeutiche. Possono includere diarrea, nausea, vomito, perdita dell'udito reversibile.

Trattamento: se necessario, si raccomanda l'assunzione di carbone attivo e la messa in atto di misure terapeutiche generali sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati con tutte le forme farmaceutiche di azitromicina, classificati per apparato/organosistema e frequenza, sulla base dei dati ottenuti negli studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Gli effetti indesiderati osservati durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono indicati in corsivo. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente scala: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati possono essere o sono probabilmente correlati all'azitromicina sulla base dei dati ottenuti negli studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing

Le informazioni sulle reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex, si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rilascio immediato e a rilascio prolungato.

Reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex

Signalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Compresse da 250 mg: 6 o 21 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Compresse da 500 mg: 3 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.