Золедроновая кислота-фармекс: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА-ФАРМЕКС (ZOLEDRONICACID-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: золедроновая кислота;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг золедроновой кислоты;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфически действуют на костную ткань. Она является одним из наиболее мощных среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости основано на их высокой сродстве к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластической активности, в настоящее время не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека за счёт ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами.

In vivo – ингибирование остеобластической костной резорбции, воздействие на структуру микрокристаллического матрикса кости, что приводит к уменьшению роста опухоли; антиангиогенное действие (воздействие на сосуды, приводящее к снижению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие.

In vitro – ингибирование остеобластической пролиферации, цитостатическое действие, проапоптотическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные фармакокинетики при метастазах в кости получены после однократного и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрация препарата в плазме быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии. Далее происходит быстрое снижение концентрации до < 10 % от пикового значения через 4 часа и до < 1 % от пикового значения через 24 часа с последующим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 % от пика, до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введённая внутривенно, выводится почками в 3 фазы: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровообращения с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. При повторных введениях каждые 28 дней кумуляции препарата в плазме не отмечалось. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменённом виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16 % введённой дозы. Остаток препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты, как и других бисфосфонатов, у разных пациентов была высокой.

Данные фармакокинетики золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований на животных, с калом выводится менее 3 % введённой дозы, что позволяет предполагать, что функциональное состояние печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5 ± 33 % от клиренса креатинина, который в среднем достигал 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включённых в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты составляет 37 % и 72 % соответственно. Однако данные фармакокинетики у пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Установлена низкая сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56 %) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжёлой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении эквивалентных доз (мг/кг). Возраст, масса тела, пол пациента и клиренс креатинина, как выяснилось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия спинного мозга, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Период беременности или грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинически значимых взаимодействий при одновременном применении золедроновой кислоты с часто используемыми лекарственными средствами — противоопухолевыми препаратами, антибиотиками, анальгетиками, диуретиками — не отмечалось.

Золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и in vitro не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 человека; однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное действие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем необходимо. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку возможно развитие гипокальциемии вследствие аддитивного эффекта. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты одновременно с другими потенциально нефротоксичными препаратами. Также следует учитывать возможность развития гипомагниемии в ходе лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Имеются данные о развитии остеонекроза челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (снижающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие

Перед введением Золедроновой кислоты-Фармекс следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

После начала терапии Золедроновой кислотой-Фармекс необходимо тщательно контролировать стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может потребоваться кратковременная корригирующая терапия.

У пациентов с нелеченной гиперкальциемией обычно наблюдаются некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Золедроновая кислота-Фармекс содержит действующее вещество — золедроновую кислоту. Пациентам, получающим терапию Золедроновой кислотой-Фармекс, не следует одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациентам, получающим терапию Золедроновой кислотой-Фармекс, также не следует одновременно применять какие-либо другие бисфосфонаты.

Нарушения функции почек

При решении вопроса о применении Золедроновой кислоты-Фармекс у пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек необходимо оценить состояние пациента и определить, превышает ли потенциальная польза от лечения возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2–3 месяца.

Имеются сообщения о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существовавшие нарушения функции почек, многократные курсы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии за более короткий срок, чем рекомендовано. Хотя риск снижается при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, ухудшение функции почек возможно.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для профилактики симптомов, связанных с поражением позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед введением каждой дозы Золедроновой кислоты-Фармекс у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. У пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе, получающих ингибиторы ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей, при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Золедроновой кислоты-Фармекс (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых во время лечения наблюдается ухудшение функции почек, прием препарата можно возобновлять только после того, как уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % от начальной величины. При возобновлении терапии препарат применяется в той же дозе, что и до временного прекращения.

В связи с возможным влиянием бисфосфонатов, включая Золедроновую кислоту-Фармекс, на функцию почек и в отсутствие достаточных данных о клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл — у пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л или > 3 мг/дл — у пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе, получающих ингибиторы ароматазы (ИА) для профилактики потери массы костной ткани и переломов костей, соответственно), а также в связи с ограниченными фармакокинетическими данными у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение Золедроновой кислоты-Фармекс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти наблюдался преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших схемы лечения, включавшие бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зарегистрированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. У многих пациентов наблюдались признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

При оценке индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти необходимо учитывать следующие факторы риска:

активность бисфосфонатов (больший риск для более активных соединений), способ введения (больший риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза;
рак, химиотерапия, лучевая терапия, терапия кортикостероидами, курение;
стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, заболевания пародонта, инвазивные стоматологические процедуры и неподходящий зубной протез.

Перед началом лечения бисфосфонатами необходимо провести осмотр полости рта и соответствующую стоматологическую профилактику.

Во время терапии этим препаратом пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные о пациентах, которым необходимы стоматологические процедуры, чтобы определить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти. Режим лечения для пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющими опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения золедроновой кислотой до нормализации состояния и максимального снижения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Имеются данные о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Эта группа препаратов включает и золедроновую кислоту. Однако такие сообщения были единичными. Время до появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У этой категории пациентов отмечали рецидив симптомов при возобновлении лечения тем же препаратом или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные субтрохантерные и диафизарные переломы бедренной кости регистрировались во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут возникать в любом месте вдоль бедра — от чуть ниже малого вертела до чуть выше мыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциированную с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до полного перелома бедренной кости. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии у пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любом болевом ощущении в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, принимавших золедроновую кислоту. Отмечались случаи сердечных аритмий и неврологических реакций (включая эпилептические припадки, онемение и тетанию), вторичных по отношению к тяжелой гипокальциемии. Сообщались случаи тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат противопоказан в период беременности или лактации.

Период беременности

Недостаточно данных о применении золедроновой кислоты у беременных женщин. Исследования репродуктивной функции на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лактация

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Побочные реакции на препарат, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе со сложными механизмами в период применения золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы.

Золедроновую кислоту-Фармекс могут вводить только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 4 мг концентрата Золедроновой кислоты-Фармекс разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Золедроновой кислоты-Фармекс для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат Золедроновой кислоты-Фармекс нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и его необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые, в том числе пожилые пациенты

Рекомендуемая доза Золедроновой кислоты-Фармекс составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3–4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При принятии решения о лечении пациентов с метастатическим поражением костей с целью профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2–3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пожилые пациенты

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с коррекцией на альбумин ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушения функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется.

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта–Гольта. Золедроновую кислоту-Фармекс не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению Золедроновой кислоты-Фармекс у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы препарата:

Начальный уровень клиренса креатинина (мл/мин)	рекомендуемая доза ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ-ФАРМЕКС (мг)*
>60	4 мг*
50–60	3,5 мг*
40–49	3,3 мг*
30–39	3 мг*

*Дозы рассчитаны исходя из предполагаемого значения AUC=0,66 мг·ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек предполагается снижение дозы до такого уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золедроновой кислоты-Фармекс; при нарушении функции почек лечение следует отменить. Имеются данные, что в ходе клинических исследований нарушение функции почек определялось по следующим признакам:

для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл или < 124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;
для пациентов с изменённым исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл или > 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл или 88 мкмоль/л.

Сообщалось, что в ходе исследований терапию золедроновой кислотой возобновляли после возвращения уровня креатинина к исходному уровню в пределах 10 % от исходной величины. Терапию Золедроновой кислотой-Фармекс следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Педиатрические популяции

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 года до 17 лет не установлены. Нет рекомендаций относительно способа применения у детей.

Инструкции по приготовлению доз Золедроновой кислоты-Фармекс

Дозы концентрата для раствора для инфузий в миллилитрах, соответствующие дозам Золедроновой кислоты-Фармекс в миллиграммах:

4,4 мл соответствует 3,5 мг;
4,1 мл соответствует 3,3 мг;
3,8 мл соответствует 3 мг.

Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для внутривенной инфузии.

Содержимое 1 флакона препарата (4 мг золедроновой кислоты) разводят в 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл или раствора глюкозы 50 мг/мл. Приготовленный раствор желательно использовать сразу после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов.

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести рекомендованы сниженные дозы золедроновой кислоты.

Перед введением золедроновой кислоты и после него необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты у детей не установлены.

Передозировка

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось о случаях непреднамеренного применения золедроновой кислоты в дозе до 48 мг. Пациенты, которым была применена доза препарата, превышающая рекомендованную, должны находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки крови (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии глюконата кальция по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно сообщали об острофазовых реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию и озноб, артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.

Наиболее важными выявленными побочными реакциями при применении золедроновой кислоты были нарушения функции почек, некроз челюсти, острофазовые реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия.

Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, схожи с теми, о которых сообщали при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети всех пациентов.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость, эпилептические припадки, онемение и тетания (вторичные гипокальциемии).

Со стороны психики: нарушения сна, тревожность, спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: конъюнктивиты, помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы, увеит, эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, бронхоконстрикция, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенное потоотделение.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, мышечные судороги, остеонекроз челюсти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, приводящая к синкопе и циркуляторному коллапсу, брадикардия, сердечная аритмия (вторичная гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, тубулоинтерстициальный нефрит (с частотой «неизвестно» (невозможно оценить по имеющимся данным)).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата: лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы), реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, уплотнение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница, артриты и отеки суставов как симптомы острофазовой реакции.

Отклонения лабораторных показателей: гипофосфатемия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушения функции почек

Имеются данные, что при применении золедроновой кислоты может наблюдаться ухудшение функции почек. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Имеются данные о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщали преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, например с удалением зуба. Остеонекроз челюсти имеет множество установленных факторов риска, в частности диагностированный рак, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекции, существующие заболевания полости рта).

Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

Сообщалось, что в исследовании при применении золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, получавших золедроновую кислоту в дозе 5 мг, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты фибрилляции предсердий неизвестна.

Острофазовые реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые 3 дня после инфузии золедроновой кислоты.

Атипичные переломы бедренной кости

Имеются данные об острых субтрехондрических и диафизарных переломах бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по зарегистрированным показаниям. Имеются данные клинических и постмаркетинговых исследований, свидетельствующие о связи между терапией золедроновой кислотой, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологических реакциях, включая эпилептические припадки, онемение и тетанию.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Концентрат препарата Золедроновая кислота-Фармекс подлежит разведению в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат Золедроновой кислоты-Фармекс нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Исследования со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеуказанными упаковочными материалами.

Упаковка.

По 5 мл концентрата в флаконе. По 1 флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченка, дом 100.

О всех случаях побочных реакций необходимо сообщать производителю:

ООО «Фармекс Групп», Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченка, дом 100, тел.: +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor