Acido zoledronico-Farmex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ACIDO ZOLEDRONICO-FARMEK (ZOLEDRONICACID-PHARMEX)

Composizione:

principio attivo: acido zoledronico;

1 ml di concentrato contiene 0,8 mg di acido zoledronico;

eccipienti: manitolo (E 421), sodio citrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'acido zoledronico appartiene a una nuova classe di bisfosfonati che agiscono in modo specifico sul tessuto osseo. È uno dei più potenti inibitori della risorzione ossea osteoclastica finora noti.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sull'osso si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato; tuttavia, il meccanismo molecolare che porta all'inibizione dell'attività osteoclastica non è attualmente chiaro. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce la risorzione ossea senza effetti negativi sulla formazione, sulla mineralizzazione e sulle proprietà meccaniche dell'osso.

Oltre all'inibizione della risorzione ossea osteoclastica, l'acido zoledronico esercita un effetto antitumorale diretto su cellule coltivate di mieloma e carcinoma mammario umano, grazie all'inibizione della proliferazione cellulare e all'induzione dell'apoptosi. Ciò suggerisce che l'acido zoledronico possa avere proprietà antimetastatiche.

In vivo – inibizione della risorzione ossea osteoblastica che agisce sulla struttura della matrice microcristallina dell'osso riducendo la crescita tumorale; effetto antiangiogenetico (azione sui vasi che porta a una riduzione dell'irrorazione sanguigna del tumore) ed effetto analgesico.

In vitro – inibizione della proliferazione osteoblastica, effetto citostatico, effetto pro-apoptotico sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, effetto antiadesivo e anti-invasivo.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici nei pazienti con metastasi ossee sono stati ottenuti dopo somministrazione singola e ripetuta di infusioni di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose del farmaco.

Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta rapidamente, raggiungendo il picco alla fine dell'infusione. Successivamente si verifica una rapida riduzione della concentrazione a meno del 10% del valore massimo dopo 4 ore e a meno dell'1% dopo 24 ore, seguita da un prolungato periodo di basse concentrazioni, inferiori allo 0,1% del picco, fino alla seconda infusione al giorno 28. L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una fase prolungata con emivita terminale t½γ = 146 ore. Non si è osservata cumulazione del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni. L'acido zoledronico non subisce metabolismo ed è escreto immodificato dai reni. Entro le prime 24 ore, il 39 ± 16% della dose somministrata viene ritrovato nell'urina. La restante parte è principalmente legata al tessuto osseo. Successivamente, avviene un lento rilascio dell'acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. L'eliminazione totale del farmaco nell'organismo è di 5,04 ± 2,5 l/ora e non dipende dalla dose, dal sesso, dall'età, dall'appartenenza razziale o dal peso corporeo del paziente. L'aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC).

La variabilità dei parametri farmacocinetici dell'acido zoledronico, come per altri bisfosfonati, è stata elevata tra pazienti diversi.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico in pazienti con ipercalcemia e insufficienza epatica. Dati ottenuti in vitro indicano che l'acido zoledronico non inibisce il sistema enzimatico P450 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che meno del 3% della dose somministrata viene eliminato con le feci, suggerendo che lo stato della funzionalità epatica non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell'acido zoledronico.

L'eliminazione renale dell'acido zoledronico correla con il clearance della creatinina; l'eliminazione renale rappresenta il 5 ± 33% del clearance della creatinina, che ha raggiunto in media 84 ± 29 ml/min (intervallo 22-143 ml/min) nei 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L'analisi di un gruppo di pazienti ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), il clearance relativo dell'acido zoledronico è rispettivamente del 37% e del 72%. Tuttavia, i dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale acuta (clearance della creatinina < 30 ml/min) sono limitati.

È stata riscontrata una bassa affinità dell'acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue. Il legame con le proteine plasmatiche è scarso (circa il 56%) e non dipende dalla concentrazione dell'acido zoledronico.

Popolazioni particolari

Bambini

Dati farmacocinetici limitati in bambini con forma grave di osteogenesi imperfetta suggeriscono che la farmacocinetica dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni sia analoga a quella negli adulti quando somministrato a dosi equivalenti (mg/kg). Età, peso corporeo, sesso del paziente e clearance della creatinina non sembrano influire sull'esposizione sistemica all'acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione delle manifestazioni correlate al coinvolgimento osseo (fratture patologiche, compressione del midollo spinale, complicanze post-operatorie e post-radioterapia o ipercalcemia indotta da neoplasia maligna) nei pazienti affetti da tumori maligni in stadio avanzato.
• Trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo (acido zoledronico), ad altri bifosfonati o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale.

Gravidanza o allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative quando l'acido zoledronico è stato somministrato contemporaneamente ad altri farmaci comunemente utilizzati, come agenti antineoplastici, antibiotici, analgesici e diuretici.

L'acido zoledronico non si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche e, secondo dati ottenuti da studi in vitro, non inibisce i citocromi P450 umani. Tuttavia, non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare interazioni farmacologiche.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di bifosfonati e aminoglicosidi, poiché possono esercitare un effetto additivo con conseguente riduzione prolungata dei livelli sierici di calcio. Si raccomanda cautela anche nell'uso concomitante di bifosfonati e diuretici dell'ansa, poiché può verificarsi un effetto additivo con possibile sviluppo di ipocalcemia. È necessario prestare attenzione quando si somministra acido zoledronico insieme ad altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Va inoltre tenuta in considerazione la possibilità di sviluppare ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con l'uso concomitante di bifosfonati per via endovenosa e talidomide.

Sono disponibili dati riguardo all'insorgenza di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati contemporaneamente con acido zoledronico e farmaci antiangiogenici (che riducono l'apporto di sangue al tumore).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Generalità

Prima della somministrazione di Acido zoledronico-Farmex, si deve verificare un’adeguata idratazione di tutti i pazienti, compresi quelli con compromissione renale lieve o moderata.

Si deve evitare l’iperidratazione nei pazienti con rischio di insufficienza cardiaca.

I parametri metabolici standard associati all’ipercalemia, come i livelli di calcio, fosfati e magnesio, devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio della terapia con Acido zoledronico-Farmex. In caso di ipocalcemia, ipofosfatemie o ipomagnesemia, potrebbe rendersi necessaria una terapia correttiva a breve termine.

I pazienti non trattati con ipercalcemia presentano spesso alterazioni della funzionalità renale, pertanto è necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Acido zoledronico-Farmex contiene il principio attivo acido zoledronico. I pazienti in trattamento con Acido zoledronico-Farmex non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti acido zoledronico.

Ai pazienti in terapia con Acido zoledronico-Farmex non deve essere somministrato contemporaneamente alcun altro bifosfonato.

Compromissione renale

Nella decisione di utilizzare Acido zoledronico-Farmex in pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia e compromissione renale, si deve valutare lo stato del paziente e stabilire se il beneficio potenziale del trattamento supera il rischio possibile.

Nella decisione di trattare pazienti con metastasi ossee al fine di prevenire sintomi legati a malattie della colonna vertebrale, si deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta generalmente dopo 2-3 mesi.

Sono stati riportati casi di disfunzione renale associati all’uso di bifosfonati. I fattori che aumentano il rischio di compromissione renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bifosfonati, l’uso di agenti nefrotossici o l’infusione in un tempo inferiore a quello raccomandato. Anche se il rischio si riduce somministrando acido zoledronico alla dose di 4 mg per almeno 15 minuti, il peggioramento della funzione renale rimane possibile.

L’aumento della creatininemia è stato osservato anche in alcuni pazienti che assumono regolarmente il medicinale alle dosi raccomandate per prevenire sintomi legati a malattie della colonna vertebrale, sebbene ciò avvenga raramente.

Prima di ogni somministrazione di Acido zoledronico-Farmex, è necessario valutare i livelli di creatinina nel siero. Nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e le fratture ossee, in caso di compromissione renale lieve o moderata, si raccomandano dosi inferiori di Acido zoledronico-Farmex (vedere la tabella nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti in cui si verifica un peggioramento della funzionalità renale durante il trattamento, la somministrazione del medicinale può essere ripresa solo quando i livelli di creatinina sierica tornano entro il 10% del valore iniziale. Al ripristino della terapia, il medicinale deve essere somministrato alla stessa dose utilizzata prima dell’interruzione temporanea.

A causa del possibile effetto dei bifosfonati, inclusi Acido zoledronico-Farmex, sulla funzione renale e della mancanza di dati completi sulla sicurezza clinica nei pazienti con insufficienza renale grave (creatinina sierica > 400 µmol/l, o > 4,5 mg/dl, nei pazienti con ipercalcemia indotta da tumore, e creatinina sierica > 265 µmol/l, o > 3 mg/dl, nei pazienti con metastasi ossee e nelle donne con carcinoma mammario in stadio precoce in postmenopausa in trattamento con inibitori dell’aromatasi (AIs) per prevenire la perdita di massa ossea e le fratture ossee, rispettivamente) e della disponibilità di soli dati farmacocinetici limitati nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di Acido zoledronico-Farmex nei pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato.

Compromissione epatica

Non esistono raccomandazioni specifiche per i pazienti con grave compromissione epatica, poiché i dati clinici disponibili sono limitati.

Necrosi osteonecrotica della mandibola

La necrosi osteonecrotica della mandibola è stata osservata principalmente in pazienti oncologici sottoposti a trattamenti che includevano bifosfonati, tra cui l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti ricevevano anche chemioterapia e corticosteroidi. La maggior parte dei casi riportati era associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale. Molti pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite.

È necessario considerare i seguenti fattori di rischio per valutare il rischio individuale di sviluppare necrosi osteonecrotica della mandibola:

• attività dei bifosfonati (rischio maggiore con composti più attivi), via di somministrazione (rischio maggiore con somministrazione parenterale) e dose cumulativa;
• cancro, chemioterapia, radioterapia, terapia con corticosteroidi, fumo;
• anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattie parodontali, procedure dentali invasive e protesi dentale non adatta.

Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, è necessario effettuare un esame del cavo orale con adeguata profilassi odontoiatrica.

Durante la terapia, a questi pazienti si deve evitare, se possibile, ogni procedura odontoiatrica invasiva. Un intervento odontoiatrico può aggravare la condizione nei pazienti nei quali si è sviluppata necrosi osteonecrotica della mandibola durante il trattamento con bifosfonati. Non ci sono dati sui pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche per determinare se l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduca o meno il rischio di necrosi osteonecrotica della mandibola. Il regime terapeutico per i pazienti nei quali si sviluppa necrosi osteonecrotica della mandibola deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o un chirurgo maxillo-facciale esperto nella gestione di tali pazienti. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l’acido zoledronico fino al ripristino delle condizioni normali e alla riduzione massima dei fattori di rischio.

Necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno

La necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno è stata osservata con l’uso di bifosfonati, principalmente durante terapie prolungate. I possibili fattori di rischio per la necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno includono l’uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori di rischio locali, come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bifosfonati che riferiscono sintomi a carico dell’orecchio, inclusa infezione cronica dell’orecchio.

Dolore muscoloscheletrico

Sono disponibili dati su forti dolori ossei, articolari e/o muscolari, talvolta invalidanti, in pazienti che assumono bifosfonati. Questa classe di medicinali include anche l’acido zoledronico. Tuttavia, tali segnalazioni sono state isolate. Il tempo di insorgenza dei sintomi è variato da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi si sono attenuati dopo l’interruzione del trattamento. In questa categoria di pazienti, si è osservata una recidiva dei sintomi se il trattamento veniva ripreso con lo stesso medicinale o con un altro bifosfonato.

Frattura atipica del femore

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore sono state riportate durante il trattamento con bifosfonati, soprattutto in pazienti sottoposti a terapia prolungata per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi punto del femore, appena sotto il piccolo trocantere fino appena sopra i condili. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o in assenza di trauma, e alcuni pazienti riferiscono dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a segni radiologici di frattura da stress, alcune settimane o mesi prima della frattura completa del femore. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, il femore controlaterale deve essere esaminato nei pazienti in trattamento con bifosfonati che hanno subito una frattura del femore. È stato inoltre riportato un ritardo nel consolidamento di tali fratture. Sulla base di una valutazione individuale del rischio e del beneficio, si deve decidere se interrompere la terapia con bifosfonati nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore.

Durante il trattamento con bifosfonati, i pazienti devono informare il medico di qualsiasi dolore al bacino, alla coscia o all’inguine, e ogni paziente con tali sintomi deve essere sottoposto a esame per escludere una frattura incompleta del femore.

Ipoparatiroidismo

Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati casi di aritmie cardiache e reazioni neurologiche (inclusi attacchi epilettici, rigidità e tetania) secondarie a ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che richiedevano ricovero ospedaliero. In alcuni casi, l’ipocalcemia può mettere a rischio la vita.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi sulla funzione riproduttiva negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Allattamento

Non è noto se l’acido zoledronico passi nel latte materno.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Gli effetti indesiderati del medicinale, come vertigini e sonnolenza, possono influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari; pertanto, è necessaria cautela durante la guida o il lavoro con macchinari complessi durante il trattamento con acido zoledronico.

Modalità e dosi di somministrazione

L'acido zoledronico-Farmex deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti nell'uso endovenoso dei bisfosfonati.

Prima della somministrazione, 4 mg di concentrato di Acido zoledronico-Farmex devono essere diluiti in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% o di soluzione di glucosio al 5%. La soluzione ottenuta di Acido zoledronico-Farmex per infusione deve essere somministrata come infusione endovenosa singola, per un periodo di almeno 15 minuti.

Il concentrato di Acido zoledronico-Farmex non deve essere mescolato con soluzioni infusionali contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione endovenosa singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Prevenzione delle manifestazioni cliniche correlate al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

Adulti, compresi i pazienti anziani

La dose raccomandata di Acido zoledronico-Farmex è di 4 mg per infusione ogni 3-4 settimane.

Ai pazienti deve essere prescritta anche una supplementazione giornaliera orale di calcio (500 mg) e di vitamina D (400 UI) al giorno.

Nella decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee allo scopo di prevenire le manifestazioni correlate al coinvolgimento osseo, si deve considerare che l'effetto terapeutico si manifesta dopo 2-3 mesi.

Trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna

Adulti e pazienti anziani

Nel trattamento dell'ipercalcemia (calcemia corretta per albumina ≥ 12 mg/dl oppure ≥ 3 mmol/l), è raccomandata una singola somministrazione di 4 mg di acido zoledronico.

Compromissione renale

Ipocalcemia indotta da neoplasia maligna

Il trattamento dell'ipercalcemia indotta da neoplasia maligna in pazienti con grave compromissione renale può essere effettuato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Non esiste esperienza clinica con l'uso del medicinale in pazienti con livelli sierici di creatinina > 400 µmol/l oppure > 4,5 mg/dl. Nei pazienti con ipercalcemia indotta da neoplasia maligna e livelli sierici di creatinina < 400 µmol/l oppure < 4,5 mg/dl non è necessaria alcuna correzione della dose.

Prevenzione delle manifestazioni cliniche correlate al coinvolgimento osseo in pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale in pazienti con mieloma multiplo o metastasi ossee da tumore solido, devono essere determinati il livello sierico di creatinina e la clearance della creatinina. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault. L'acido zoledronico-Farmex non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina < 30 ml/min). Studi clinici sull'uso di Acido zoledronico-Farmex in pazienti con livelli sierici di creatinina ≥ 265 µmol/l oppure ≥ 3 mg/dl non sono stati condotti.

Nei pazienti con metastasi ossee e compromissione renale di grado lieve o moderato prima dell'inizio della terapia (clearance della creatinina 30–60 ml/min), le seguenti dosi del medicinale sono raccomandate:

Livello iniziale di clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata di Acido zoledronico-Farmex (mg)*
>60	4 mg*
50–60	3,5 mg*
40–49	3,3 mg*
30–39	3 mg*

*I dosaggi sono calcolati assumendo un valore AUC pari a 0,66 mg/ora/l (clearance della creatinina 75 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si prevede una riduzione del dosaggio al fine di raggiungere lo stesso valore di AUC osservato nei pazienti con clearance della creatinina pari a 75 ml/min.

Dopo l'inizio della terapia, il livello di creatinina nel siero deve essere misurato prima di ogni somministrazione di Acido zoledronico-Farmex; in caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere interrotto. Sono disponibili dati secondo cui, durante gli studi clinici, la compromissione della funzionalità renale è stata definita come:

• nei pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero normale (< 1,4 mg/dl oppure < 124 µmol/l): aumento di 0,5 mg/dl oppure di 44 µmol/l;
• nei pazienti con livello iniziale di creatinina nel siero alterato (> 1,4 mg/dl oppure > 124 µmol/l): aumento di 1 mg/dl oppure di 88 µmol/l.

È stato riportato che, durante gli studi, la terapia con acido zoledronico è stata ripresa dopo il ritorno del livello di creatinina entro il 10% del valore iniziale. La terapia con Acido zoledronico-Farmex deve essere ripresa alla stessa dose utilizzata prima dell'interruzione del trattamento.

Popolazioni pediatriche

La sicurezza e l'efficacia dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 e 17 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili raccomandazioni sul modo di somministrazione nei bambini.

Istruzioni per la preparazione delle dosi di Acido zoledronico-Farmex

Le dosi di concentrato per soluzione per infusione in millilitri corrispondenti alle dosi di Acido zoledronico-Farmex in milligrammi:

• 4,4 ml corrispondono a 3,5 mg;
• 4,1 ml corrispondono a 3,3 mg;
• 3,8 ml corrispondono a 3 mg.

La quantità necessaria di concentrato liquido deve essere diluita in 100 ml di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% per infusione endovenosa.

Il contenuto di un flaconcino del medicinale (4 mg di acido zoledronico) deve essere diluito in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml o di soluzione di glucosio 50 mg/ml. La soluzione preparata deve essere utilizzata preferibilmente immediatamente dopo la preparazione. La soluzione non utilizzata può essere conservata in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per non più di 24 ore.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono raccomandate dosi ridotte di acido zoledronico.

Prima e dopo la somministrazione di acido zoledronico è necessario garantire un'adeguata idratazione del paziente.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'acido zoledronico nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

L'esperienza clinica relativa al trattamento di un sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. Sono stati riportati casi di somministrazione accidentale di acido zoledronico fino a una dose di 48 mg. I pazienti ai quali è stata somministrata una dose superiore a quella raccomandata devono essere mantenuti sotto stretta sorveglianza medica, poiché potrebbe verificarsi una compromissione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale) e alterazioni dell'elettroliti sierici (inclusi calcio, fosfati e magnesio). In caso di ipocalcemia, è indicata l'infusione di gluconato di calcio in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Nei tre giorni successivi all’applicazione dell’acido zoledronico si osservano generalmente reazioni da fase acuta, i cui sintomi comprendono dolore osseo, febbre, debolezza, artralgie, mialgie e brividi, artriti con gonfiore articolare. Tali sintomi di solito scompaiono entro pochi giorni.

Gli effetti indesiderati più importanti osservati con l’uso dell’acido zoledronico sono stati alterazioni della funzionalità renale, necrosi della mandibola, reazioni da fase acuta, ipocalcemia, disturbi visivi, fibrillazione atriale, anafilassi.

Gli effetti indesiderati associati all’uso dell’acido zoledronico sono simili a quelli riportati con l’uso di altri bifosfonati e possono manifestarsi in circa un terzo di tutti i pazienti.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, parestesie, capogiri, disturbi del gusto, ipostesia, iperestesia, tremore, sonnolenza, crisi epilettiche, torpore e tetania (secondarie all’ipocalcemia).

Patologie psichiatriche: disturbi del sonno, ansia, confusione mentale.

Patologie dell’occhio: congiuntiviti, offuscamento della vista, sclerite e infiammazione dell’orbita, uveite, episclerite.

Patologie gastrointestinali: nausea, vomito, anoressia, diarrea, stitichezza, dolore addominale, dispepsia, stomatiti, secchezza orale.

Patologie del sistema respiratorio: dispnea, tosse, broncocostrizione, malattia polmonare interstiziale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, eruzioni cutanee (inclusi eritemi e maculopapule), aumento della sudorazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore osseo, mialgia, artralgia, dolore generalizzato, crampi muscolari, osteonecrosi della mandibola.

Patologie cardiache: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale; ipotensione arteriosa che può causare sincope e collasso circolatorio, bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria all’ipocalcemia).

Patologie renali e del sistema urinario: alterazioni renali, insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria, nefrite tubulointerstiziale (con frequenza «sconosciuta» (non stimabile sulla base dei dati disponibili)).

Patologie del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, angioedema.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: febbre, sintomi simil-influenzali (inclusi affaticamento, brividi, malessere e vampate), reazioni in sede di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), astenia, edema periferico, dolore toracico, aumento di peso, reazioni anafilattiche/shock, orticaria, artriti e gonfiori articolari come sintomi di reazione da fase acuta.

Alterazioni degli esami di laboratorio: ipofosfatemia, aumento dei livelli di creatinina e urea nel sangue, ipocalcemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, iperkaliemia, ipernatriemia.

Alterazioni della funzionalità renale

Sono disponibili dati che indicano come con l’uso dell’acido zoledronico possa verificarsi un peggioramento della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di alterazioni renali comprendono disidratazione, alterazioni preesistenti della funzionalità renale, cicli ripetuti di trattamento con acido zoledronico o altri bifosfonati, l’uso concomitante di altri agenti nefrotossici o una riduzione del tempo raccomandato per l’infusione. Sono stati riportati casi di deterioramento della funzionalità renale, peggioramento dell’insufficienza renale e necessità di emodialisi dopo la prima o una singola somministrazione di acido zoledronico alla dose di 4 mg.

Osteonecrosi della mandibola

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (principalmente della mandibola), soprattutto in pazienti oncologici in trattamento con acido zoledronico. Molti di questi pazienti presentavano segni di infezione locale, inclusa osteomielite. La maggior parte dei casi era associata a procedure odontoiatriche, come l’estrazione dentale. L’osteonecrosi della mandibola presenta numerosi fattori di rischio accertati, tra cui diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e patologie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni, patologie orali preesistenti).

Sebbene non sia stato dimostrato un rapporto di causa-effetto, si raccomanda a questi pazienti di evitare procedure odontoiatriche invasive.

Fibrillazione atriale

È stato riportato che, in uno studio con acido zoledronico in pazienti con osteoporosi post-menopausale, l’incidenza complessiva di fibrillazione atriale è stata del 2,5% nel gruppo trattato con acido zoledronico alla dose di 5 mg e dell’1,9% nel gruppo placebo. La causa dell’aumento dell’incidenza di fibrillazione atriale non è nota.

Reazioni da fase acuta

Questi effetti indesiderati includono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea e artralgia, che possono manifestarsi entro i primi 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico.

Fratture atipiche del femore

Sono disponibili dati su fratture acute sottotrocanteriche e diafisarie del femore (effetto indesiderato associato ai bifosfonati).

Effetti indesiderati dovuti all’ipocalcemia

L’ipocalcemia è un rischio identificato importante nell’uso dell’acido zoledronico per le indicazioni approvate. Sono disponibili dati da studi clinici e post-marketing che indicano un legame tra la terapia con acido zoledronico, segnalazioni di ipocalcemia e sviluppo di aritmie cardiache secondarie. Inoltre, esistono dati che indicano un legame tra ipocalcemia e segnalazioni di reazioni neurologiche secondarie, inclusi crisi epilettiche, torpore e tetania.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il concentrato del medicinale Acido zoledronico-Farmex deve essere diluito in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9% o in soluzione di glucosio 5%. Il concentrato di Acido zoledronico-Farmex non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti, come la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come infusione singola utilizzando un sistema di infusione separato.

Studi condotti con fiale di vetro, nonché con diversi tipi di sacche per infusione e sistemi di infusione in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempiti con soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5%) hanno dimostrato l’assenza di incompatibilità con i materiali di imballaggio sopra indicati.

Confezione.

5 ml di concentrato in flacone. 1 flacone in blister, 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «FARMEKS GRUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 08301, Regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100.

Tutti i casi di effetti indesiderati devono essere segnalati al produttore:

S.R.L. «Farmeks Grup», Ucraina, 08301, Regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100, tel.: +38(044)391-19-19, fax: +38(044)391-19-18, oppure tramite il modulo sul sito: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor