Kwas zoledronowy-Farmeks

UŻYTEK MEDYCZNY leku Kwas zoledronowy-Farmeks (Zoledronicacid-Pharmex)

Skład:

substancja czynna: kwas zoledronowy;

1 ml koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), cytrynian sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Bisfosfoniany. Kod ATC M05BA08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas zoledronowy należy do nowej klasy bisfosfonianów, które działają specyficznie na tkankę kostną. Jest jednym z najpotężniejszych znanych obecnie inhibitorów resorpcji kostnej pochodzącej od osteoklastów.

Działanie selektywne bisfosfonianów na kości opiera się na ich wysokiej powinowactwie do zmineralizowanej tkanki kostnej, jednak molekularny mechanizm prowadzący do hamowania aktywności osteoklastów nie jest obecnie znany. Badania na zwierzętach wykazały, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kostną bez negatywnego wpływu na formowanie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne kości.

Oprócz hamowania osteoklastycznej resorpcji kostnej, kwas zoledronowy wykazuje bezpośredni działanie przeciwnowotworowe na hodowane komórki mięsaka szpikowego oraz raka piersi człowieka dzięki hamowaniu proliferacji komórek i indukcji apoptozy. Wskazuje to, że kwas zoledronowy może posiadać właściwości przeciwprzerzutowe.

In vivo – hamowanie osteoblastycznej resorpcji kostnej działającej na strukturę mikrokryształowego macierzy szkieletu, co prowadzi do zmniejszenia wzrostu guza; działanie antyangiogenne (działanie na naczynia prowadzące do zmniejszenia ukrwienia guza) oraz działanie przeciwbólowe.

In vitro – hamowanie proliferacji osteoblastów, działanie cytotoksyczne, działanie proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergistyczny efekt cytotoksyczny z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie antyadhezyjne i działanie przeciwinwazyjne.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne uzyskane u 64 pacjentów z przerzutami do kości po pojedynczej i wielokrotnej 5- i 15-minutowej infuzji kwasu zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg. Parametry farmakokinetyczne nie zależą od dawki leku.

Po rozpoczęciu infuzji stężenie kwasu zoledronowego we krwi szybko wzrasta, osiągając szczytowy poziom na końcu infuzji. Następnie stężenie szybko spada do < 10 % wartości szczytowej po 4 godzinach i do < 1 % wartości szczytowej po 24 godzinach, po czym następuje długotrwała faza niskich stężeń, które nie przekraczają 0,1 % wartości szczytowej do momentu drugiej infuzji w 28. dniu. Kwas zoledronowy podany dożylnie wydalany jest z organizmu przez nerki w trzech etapach: szybkie dwufazowe usuwanie leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t½α = 0,24 godziny i t½β = 1,87 godziny oraz długotrwała faza z końcowym okresem półtrwania t½γ = 146 godzin. Nie zaobserwowano kumulacji leku we krwi przy powtarzanych dawkowaniach co 28 dni. Kwas zoledronowy nie ulega metabolizmowi i wydala się z moczem w niezmienionej formie. W ciągu pierwszych 24 godzin w moczu wykrywa się 39 ± 16 % dawki podanej. Reszta leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Następnie powoli następuje odwrotne uwalnianie kwasu zoledronowego z tkanki kostnej do krążenia ogólnego i jego wydalanie przez nerki. Całkowity klirens leku w organizmie wynosi 5,04 ± 2,5 l/h i nie zależy od dawki leku, płci, wieku, rasy ani masy ciała pacjenta. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu zoledronowego o 30 % na końcu infuzji, ale nie wpływa na krzywą zależności stężenia od czasu we krwi (AUC).

Zmienność parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego, jak i innych bisfosfonianów, u różnych pacjentów była duża.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego u pacjentów z hiperkalcemią i niewydolnością wątroby. Dane uzyskane in vitro wskazują, że kwas zoledronowy nie hamuje enzymu CYP450 człowieka i nie ulega biotransformacji; wyniki badań eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że z kałem wydala się mniej niż 3 % podanej dawki, co pozwala przypuszczać, że stan czynności wątroby nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego koreluje z kliresem kreatyniny, klirens nerkowy wynosi 5 ± 33 % klirensu kreatyniny, który u 64 pacjentów onkologicznych włączonych do badania wynosił średnio 84 ± 29 ml/min (zakres 22–143 ml/min). Analiza grupy pacjentów wykazała, że u pacjentów z kliresem kreatyniny 20 ml/min (ostra niewydolność nerek) oraz 50 ml/min (umiarkowana niewydolność nerek) względny klirens kwasu zoledronowego wynosił odpowiednio 37 % i 72 %. Dane farmakokinetyczne u chorych z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) są jednak ograniczone.

Stwierdzono niskie powinowactwo kwasu zoledronowego do komórkowych składników krwi. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (około 56 %) i nie zależy od stężenia kwasu zoledronowego.

Osobliwe populacje

Dzieci

Ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z ciężką formą zaburzeń osteogenezy pozwalają przypuszczać, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest analogiczna do tej u dorosłych przy zastosowaniu dawek równoważnych (mg/kg). Wiek, masa ciała, płeć pacjenta oraz klirens kreatyniny nie wydają się wpływać na ekspozycję systemową na kwas zoledronowy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej (złamanie patologiczne, kompresja rdzenia kręgowego, powikłania po zabiegach chirurgicznych i radioterapii lub hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym) u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium.
• Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną (kwas zoledronowy-Farmeks), inne bisfosfoniany lub dowolne substancje pomocnicze wchodzące w skład leku.

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z często używanymi lekami: lekami przeciwnowotworowymi, antybiotykami, lekami przeciwbólowymi, diuretykami.

Kwas zoledronowy nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi i nie hamuje enzymów układu cytochromu P450 człowieka, na podstawie danych uzyskanych w badaniach in vitro. Nie przeprowadzono jednak specjalnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych.

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i aminoglikozydów, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, wskutek czego poziom wapnia w surowicy krwi może pozostawać obniżony dłużej niż to konieczne. Zaleca się również zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów i diuretyków pętlowych, ponieważ mogą one wykazywać działanie addytywne, co może prowadzić do rozwoju hipokalcemii. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwasu zoledronowego-Farmeks i innych potencjalnie nefrotoksycznych leków. Należy również mieć na uwadze możliwość rozwoju hipomagnezemii w trakcie leczenia.

U pacjentów z szylakiem wielopowiękowym nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas dożylnej aplikacji bisfosfonianów w połączeniu z talidomidem.

Istnieją dane dotyczące osteonekrozy żuchwy u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie kwasem zoledronowym-Farmeks i lekami antyangiogennymi (zmniejszającymi ukrwienie guza).

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne

Przed podaniem kwasu zoledronowego-Farmeks należy upewnić się o odpowiednim nawodnieniu wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Należy unikać nadmiernego nawodnienia u pacjentów z ryzykiem niewydolności serca.

Standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak poziomy wapnia, fosforanów i magnezu, należy dokładnie monitorować po rozpoczęciu terapii kwasem zoledronowym-Farmeks. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczna krótkotrwała terapia korygująca.

Nieleczonych pacjentów z hiperkalcemią charakteryzuje zazwyczaj pewne zaburzenia funkcji nerek, dlatego konieczne jest staranne monitorowanie parametrów czynności nerek.

Kwas zoledronowy-Farmeks zawiera substancję czynną – kwas zoledronowy. Pacjentom otrzymującym terapię kwasem zoledronowym-Farmeks nie należy równocześnie podawać innych leków zawierających kwas zoledronowy.

Pacjentom otrzymującym terapię kwasem zoledronowym-Farmeks nie należy również równocześnie stosować żadnych innych bisfosfonianów.

Zaburzenia funkcji nerek

W decyzji o stosowaniu kwasu zoledronowego-Farmeks u pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem na tle zaburzeń czynności nerek należy ocenić stan pacjenta i ustalić, czy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem.

W decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa należy wziąć pod uwagę, że efekt działania leku zaczyna się pojawiać po 2–3 miesiącach.

Zgłaszano zaburzenia nerek związane ze stosowaniem bisfosfonianów. Czynniki zwiększające ryzyko zaburzeń czynności nerek obejmują odwodnienie, istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle stosowania kwasu zoledronowego lub innych bisfosfonianów, stosowanie leków nefrotoksycznych lub przeprowadzanie infuzji w czasie krótszym niż zalecany. Choć ryzyko to zmniejsza się przy podawaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg przez co najmniej 15 minut, możliwe jest pogorszenie czynności nerek.

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwuje się również u niektórych pacjentów, którzy regularnie przyjmują lek w zalecanych dawkach w celu zapobiegania objawom związanych z chorobą kręgosłupa, choć zdarza się to rzadko.

Przed podaniem każdej dawki kwasu zoledronowego-Farmeks należy ocenić stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów. U pacjentów z przerzutami do kości oraz u kobiet z wczesnym etapem raka piersi w okresie menopauzy leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy kości i złamaniom kości, w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek zaleca się niższe dawki kwasu zoledronowego-Farmeks (patrz tabela w sekcji „Sposób podania i dawki”). U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności nerek, leczenie można wznowić tylko wtedy, gdy poziom kreatyniny powróci do wartości wyjściowej w granicach 10% wartości początkowej. Po wznowieniu terapii lek należy stosować w tej samej dawce, co przed tymczasowym przerwaniem.

Ze względu na możliwy wpływ bisfosfonianów, w tym kwasu zoledronowego-Farmeks, na czynność nerek oraz brak rozwiniętych danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (kreatynina surowicy > 400 µmol/l lub > 4,5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią indukowaną nowotworem oraz kreatynina surowicy > 265 µmol/l lub > 3 mg/dl u pacjentów z przerzutami do kości i u kobiet z wczesnym etapem raka piersi w okresie menopauzy leczonych inhibitorami aromatazy (AI) w celu zapobiegania utracie masy kości i złamaniom kości) oraz ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), stosowanie kwasu zoledronowego-Farmeks u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby

Brak ustalonych zaleceń dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ze względu na ograniczone dane kliniczne.

Nekroza żuchwy

Nekroza żuchwy występowała głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali terapie zawierające bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy. Wiele z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Większość zarejestrowanych przypadków była związana z zabiegami stomatologicznymi, takimi jak ekstrakcja zęba. Wiele pacjentów miało objawy lokalnego zakażenia, w tym osteomielitę.

Należy wziąć pod uwagę poniższe czynniki ryzyka przy ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju nekrozy żuchwy:

• aktywność bisfosfonianów (wyższe ryzyko dla bardziej aktywnych substancji), sposób podania (wyższe ryzyko dla podania dożylnego) oraz dawka kumulacyjna;
• nowotwór, chemioterapia, radioterapia, terapia kortykosteroidami, palenie tytoniu;
• choroby stomatologiczne w wywiadzie, niedostateczna higiena jamy ustnej, choroby periodontalne, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz nieodpowiednio dopasowane protezy zębowe.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy przeprowadzić badanie jamy ustnej i odpowiednią profilaktykę stomatologiczną.

Podczas terapii pacjentom tym należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Zabiegi stomatologiczne mogą pogorszyć stan pacjentów, u których podczas terapii bisfosfonianami rozwinęła się nekroza żuchwy. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych, aby określić, czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko rozwoju nekrozy żuchwy. Reżim leczenia dla pacjentów, u których wystąpiła nekroza żuchwy, powinien być opracowywany we współpracy lekarza leczącego oraz stomatologa lub chirurga stomatologicznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nekrozą żuchwy. Należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia kwasu zoledronowego do czasu normalizacji stanu i maksymalnego zmniejszenia czynników ryzyka.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego obserwowana była przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie podczas długotrwałej terapii. Możliwe czynniki ryzyka nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapię oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje lub urazy. Należy rozważyć możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany i skarżących się na objawy ze strony narządu słuchu, w tym na przewlekłe infekcje ucha.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Istnieją dane dotyczące silnego, czasem inwalidzującego bólu kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących bisfosfoniany. Ta kategoria leków obejmuje również kwas zoledronowy. Jednak takie doniesienia były pojedyncze. Czas do pojawienia się objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów po zaprzestaniu leczenia nasilenie objawów malało. U tej grupy pacjentów obserwowano nawrót objawów, jeśli leczenie było kontynuowane tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

Atypowe złamania kości udowej

Zarejestrowano atypowe podwiercieli i dystalne złamania ciasnowe kości udowej podczas terapii bisfosfonianami, przede wszystkim u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie osteoporozy. Te złamania poprzeczne lub krótkie ukośne mogą występować w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej, od nieco poniżej małego kłyka do nieco powyżej kolan. Złamania te pojawiają się po minimalnym urazie lub bez niego, a niektórzy pacjenci odczuwają ból w udzie lub w pachwinie, często związanym z objawami radiologicznymi złamania stresowego, kilka tygodni lub miesięcy przed pełnym złamaniem kości udowej. Złamania są często dwustronne, dlatego u pacjentów otrzymujących terapię bisfosfonianami i u których wystąpiło złamanie kości udowej należy przebadać drugą kość udową. Zgłaszano również długotrwałe gojenie takich złamań. Na podstawie indywidualnej oceny ryzyka i korzyści należy rozważyć możliwość zaprzestania terapii bisfosfonianami u pacjentów z podejrzeniem atypowych złamań kości udowej.

Podczas leczenia bisfosfonianami pacjenci powinni informować lekarza o każdym bólu w miednicy, udzie lub pachwinie, a każdego pacjenta z takimi objawami należy przebadać pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hipokalcemia

Zgłaszano hipokalcemię u pacjentów stosujących kwas zoledronowy. Zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca i reakcji neurologicznych (w tym napadów padaczkowych, odrętwienia i tężyczki), wtórnych do ciężkiej hipokalcemii. Zgłaszano przypadki ciężkich hipokalcemii wymagających hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrozić życiu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u ciężarnych kobiet. Badania toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Efekty niepożądane takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami w czasie stosowania kwasu zoledronowego.

Sposób stosowania i dawki.

Kwas zoledronowy-Farmeks może być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w podawaniu dożylnym bisfosfonianów.

Przed podaniem 4 mg stężonego roztworu kwasu zoledronowego-Farmeks należy rozcieńczyć w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu lub 5 % roztworu glukozy. Gotowy roztwór kwasu zoledronowego-Farmeks do wlewu dożylnego podaje się w formie jednorazowego wlewu dożylnego przez co najmniej 15 minut.

Stężonego roztworu kwasu zoledronowego-Farmeks nie wolno mieszać z roztworami do wlewów dożylnych zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera mlekaniowy, należy go podawać w formie jednorazowego wlewu dożylnego, stosując oddzielny system wlewowy.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka kwasu zoledronowego-Farmeks wynosi 4 mg w formie wlewu co 3–4 tygodnie.

Pacjenci powinni również otrzymywać codziennie doustnie 500 mg wapnia oraz 400 JEDNOSTEK MIĘDZYNARODOWYCH witaminy D na dobę.

W momencie podejmowania decyzji o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania objawom związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej należy wziąć pod uwagę, że początek działania leczenia występuje po 2–3 miesiącach.

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku stosowania leku z powodu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy krwi po skorygowaniu o poziom albuminy ≥ 12 mg/dl, lub 3 mmol/l) zaleca się jednorazowe podanie 4 mg kwasu zoledronowego.

Upośledzenie funkcji nerek

Hiperkalcemia spowodowana nowotworem złośliwym

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej nowotworem złośliwym u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek jest możliwe po dokładnej ocenie ryzyka stosowania leku i oczekiwanej korzyści. Brak doświadczenia klinicznego z zastosowania leku u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi > 400 μmol/l, lub > 4,5 mg/dl. U pacjentów z hiperkalcemią spowodowaną nowotworem złośliwym z poziomem kreatyniny w surowicy krwi < 400 μmol/l, lub < 4,5 mg/dl, nie jest wymagana korekta dawki.

Profilaktyka objawów związanych z uszkodzeniem tkanki kostnej u pacjentów z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem u pacjentów z szylakiem mnogim lub przerzutami do kości spowodowanymi guzem stałym należy określić stężenie kreatyniny w surowicy krwi i klirens kreatyniny. Klirens kreatyniny oblicza się według wzoru Cockcroft-Gaulta. Kwas zoledronowy-Farmeks nie jest zalecany pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego-Farmeks u pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy krwi ≥ 265 μmol/l, lub ≥ 3 mg/dl.

Pacjentom z przerzutami do kości i upośledzeniem funkcji nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nasilenia przed rozpoczęciem terapii (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się następujące dawki leku:

*Dawki obliczono przy założonej wartości AUC=0,66 mg/godz/l (klirens kreatyniny 75 ml/min). U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek przewiduje się zmniejszenie dawki do takiego poziomu, przy którym osiągane jest takie samo AUC, jak u pacjentów z klirensą kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu terapii stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać przed podaniem każdej dawki kwasu zoledronowego-Farmeks; w przypadku zaburzenia funkcji nerek leczenie należy przerwać. Dane wskazują, że w trakcie badań klinicznych zaburzenia funkcji nerek określane były na podstawie następujących kryteriów:

• u pacjentów z normalnym wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l) – wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;
• u pacjentów ze zmienionym wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l) – wzrost o 1 mg/dl lub 88 µmol/l.

W trakcie badań donoszono, że leczenie kwasem zoledronowym wznawiano po powrocie stężenia kreatyniny do wyjściowego poziomu w granicach 10% wartości wyjściowej. Terapię kwasem zoledronowym-Farmeks należy wznawiać w tej samej dawce, co przed wstrzymaniem leczenia.

Populacje pediatryczne

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 do 17 lat. Brak rekomendacji dotyczących sposobu stosowania u dzieci.

Instrukcje dotyczące przygotowania dawek kwasu zoledronowego-Farmeks

Objętości koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji w mililitrach odpowiadające dawkom kwasu zoledronowego-Farmeks w miligramach:

• 4,4 ml odpowiada 3,5 mg;
• 4,1 ml odpowiada 3,3 mg;
• 3,8 ml odpowiada 3 mg.

Należy rozcieńczyć odpowiednią ilość ciekłego koncentratu w 100 ml jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwania dożylnej.

Zawartość 1 butelki leku (4 mg kwasu zoledronowego) należy rozpuścić w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml lub roztworu glukozy 50 mg/ml. Przygotowany roztwór należy użyć natychmiast po przygotowaniu. Nieużyty roztwór można przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C nie dłużej niż 24 godziny.

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zaleca się zmniejszone dawki kwasu zoledronowego.

Przed podaniem kwasu zoledronowego i po jego podaniu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwasu zoledronowego u dzieci.

Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne w zakresie terapii ostrego przedawkowania kwasem zoledronowym jest ograniczone. Donoszono o przypadkowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce do 48 mg. Pacjentom, u których podano dawkę przekraczającą zalecaną, należy zapewnić stałą opiekę medyczną, ponieważ możliwe jest zaburzenie funkcji nerek (w tym niewydolność nerek) oraz zmiany w składzie elektrolitowym surowicy (w tym stężenia wapnia, fosforanów i magnezu). W przypadku wystąpienia hipokalcemii wskazane jest przeprowadzenie infuzji glukozanu wapnia według wskazań klinicznych. Leczenie jest objawowe.

Działania niepożądane.

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego zgłaszano zwykle reakcje faz ostrej, których objawy obejmowały ból kości, gorączkę, osłabienie, artralgie, mialgie i dreszcze, zapalenia stawów z obrzękami stawów. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni.

Najważniejszymi zidentyfikowanymi działaniami niepożadanymi po stosowaniu kwasu zoledronowego były zaburzenia funkcji nerek, martwica żuchwy, reakcje ostrej fazy, hipokalcemia, zaburzenia wzroku, migotanie przedsionków, anafilaksja.

Niepożądane reakcje związane ze stosowaniem kwasu zoledronowego są podobne do tych, o których informowano przy stosowaniu innych bisfosfonatów, i mogą rozwijać się u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: anemia, trombocytopenia, leukopenia, pancytopenia.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, hipostezja, hiperstezja, drżenie, senność, napady padaczkowe, odrętwienie i tetania (wtórne do hipokalcemii).

Ze strony psychiki: zaburzenia snu, niepokój, dezorientacja.

Ze strony narządów wzroku: zapalenie spojówek, zamglenie widzenia, zapalenie twardówki, zapalenie oczodołu, zapalenie tylnej części tuniczki naczyniowej oka, zapalenie naczyniówki.

Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, anoreksja, biegunka, zaparcia, ból brzucha, niestrawność, zapalenia jamy ustnej, suchość w ustach.

Ze strony układu oddechowego: duszność, kaszel, skurcz oskrzeli, choroba płuc międzywistowata.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamista), nadmierne pocenie się.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból kości, mialgia, artalgia, ból ogólny, skurcze mięśni, martwica kości żuchwy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, hipotensja tętnicza, migotanie przedsionków; hipotensja tętnicza powodująca omdlenia i kolaps cyrkulacyjny, bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii).

Ze strony nerek i układu moczowo-płciowego: zaburzenia nerek, ostra niewydolność nerek, hematuria, białkomocz, zapalenie nerek typu kanalikowo-śródmiąższowe (z częstością „nieznana” (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)).

Ze strony układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: gorączka, stan grypopodobny (w tym zmęczenie, dreszcze, niedyspozycja i napływy), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, podrażnienie, obrzęk, zacieśnienie), osłabienie, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, przyrost masy ciała, reakcje anafilaktyczne/chock, pokrzywka, zapalenia stawów i obrzęki stawów jako objawy reakcji ostrej fazy.

Odstępstwa od normy w badaniach laboratoryjnych: hipofosfatemie, podwyższenie poziomu kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hiperkaliemia, hipernatremia.

Zaburzenia funkcji nerek

Istnieją dane, że przy stosowaniu kwasu zoledronowego może występować pogorszenie funkcji nerek. Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek, obejmują odwodnienie, uprzednie zaburzenia funkcji nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonatami, a także jednoczesne stosowanie innych środków nefrotoksycznych lub skrócenie zalecanego czasu infuzji. Istnieją dane o przypadkach pogorszenia funkcji nerek, postępującej niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia hemodializy po pierwszym lub jednorazowym podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg.

Martwica kości żuchwy

O przypadkach martwicy kości (głównie żuchwy) zgłaszano głównie u pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymywali kwas zoledronowy. Wielu z tych pacjentów miało objawy lokalnego zakażenia, w tym zapalenie kości. Większość przypadków była związana ze stomatologicznymi zabiegami, takimi jak ekstrakcja zęba. Martwica kości żuchwy ma wiele ustalonych czynników ryzyka, w tym rozpoznanie nowotworu, terapię towarzyszącą (np. chemioterapię, radioterapię, kortykosteroidy) oraz choroby współistniejące (np. anemię, zaburzenia krzepnięcia, infekcje, istniejące choroby jamy ustnej).

Chociaż związek przyczynowo-skutkowy nie został udowodniony, pacjentom tym zaleca się unikanie inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

Migotanie przedsionków

Zgłaszano, że w badaniu przy stosowaniu kwasu zoledronowego u pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną ogólna częstość wystąpienia migotania przedsionków wynosiła 2,5% w grupie pacjentek otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 5 mg i 1,9% w grupie placebo. Przyczyna wystąpienia zwiększonej częstości migotania przedsionków jest nieznana.

Reakcje ostrej fazy

Te niepożądane reakcje obejmują gorączkę, mialgię, ból głowy, ból kończyn, nudności, wymioty, biegunkę i artalgię, które mogą pojawić się w ciągu pierwszych 3 dni po infuzji kwasu zoledronowego.

Atypowe złamania kości udowej

Istnieją dane o ostrych złamaniach podwątrobowych i diafizarnych kości udowej (niepożądana reakcja na bisfosfonaty).

Działania niepożądane spowodowane hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem przy stosowaniu kwasu zoledronowego w zarejestrowanych wskazaniach. Istnieją dane z badań klinicznych i badań po wprowadzeniu na rynek świadczące o związku między terapią kwasem zoledronowym, zgłoszeniami hipokalcemii a rozwojem wtórnych arytmii serca. Ponadto istnieją dane o związku między hipokalcemią a zgłoszeniami wtórnych reakcji neurologicznych, w tym napadów padaczkowych, odrętwienia i tetanii.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Konsentrat leku Kwas zoledronowy-Farmeks należy rozcieńczyć w sterylnej 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy. Konsentrat Kwasu zoledronowego-Farmeks nie może być mieszany z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takie jak roztwór Ringera mleczanowy, i należy podawać w postaci jednorazowej infuzji z użyciem oddzielnej systemu do infuzji.

Badania z butelkami szklanymi oraz z kilkoma typami worków do infuzji i systemów do infuzji wykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wstępnie wypełnionych 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) wykazały brak niezgodności z powyższymi materiałami opakowującymi.

Opakowanie.

Po 5 ml konsentratu w butelce. Po 1 butelce w blistrze, po 1 blistrze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „FARMEKS GRUP”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki, 100.

O wszystkich przypadkach działań niepożądanych należy informować producenta:

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „Farmeks Grup”, Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki, 100, tel.: +38(044)391-19-19, faks: +38(044)391-19-18, lub za pośrednictwem formularza na stronie internetowej: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor