Юджиа-сунитиниб: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЮДЖИА-СУНИТИНИБ (EUGIA-SUNITINIB)

Состав:

действующее вещество: сунитиниб;

1 капсула содержит сунитиниба малат, эквивалентный сунитинибу 12,5 мг, 50 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы по 12,5 мг: маннит (Е 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, твердая желатиновая капсула № 4: диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), желатин;

капсулы по 50 мг: маннит (Е 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, твердая желатиновая капсула № 2: диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), краситель FD&C Blue 2, желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

12,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 4 с непрозрачным корпусом красного цвета с надписью «S12.5», нанесенной белыми чернилами, и непрозрачной крышечкой красного цвета без надписей, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета;

50 мг: твердые желатиновые капсулы № 2 с непрозрачным корпусом оливково-зеленого цвета с надписью «S50», нанесенной черными чернилами, и непрозрачной крышечкой оливково-зеленого цвета без надписей, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01E X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Сунитиниб — это небольшая молекула, ингибирующая множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухоли, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определили как ингибитор рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих эти РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли, регрессию опухоли и/или ингибирование метастазов в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб проявлял свойства ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, а также ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Соотношение экспозиция-ответ

На основании популяционного фармакокинетического/фармакодинамического анализа была установлена связь между изменениями различных фармакодинамических конечных точек (т.е. конечных точек безопасности и эффективности) во времени и экспозицией сунитиниба в плазме крови.

Электрофизиология сердца

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа пируэт (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика сунитиниба и сунитиниба малата была оценена у здоровых добровольцев и у пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдалась через 6–12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Пища не влияет на биодоступность сунитиниба. Сунитиниб можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составляло 95 % и 90 % соответственно, без концентрационной зависимости в диапазоне 100–4000 нг/мл. Ожидаемый объём распределения (Vd/F) для сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозировок 25–100 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax увеличиваются пропорционально дозе (в 0,5–2 раза выше, чем соответствующие показатели при применении утверждённой рекомендуемой суточной дозы 50 мг).

Сунитиниб метаболизируется преимущественно CYP3A4 до первичного активного метаболита, который затем также метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется преимущественно с калом. В масс-балансовом исследовании у человека [14C]сунитиниба 61 % дозы было выведено с калом, а выведение почками составило 16 % от введённой дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и кале, составляя 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединённых образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и кале, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40 %.

После приёма однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приёме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливался в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. На 14-й день комбинированная концентрация в плазме крови сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приёме или при повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяции пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, включая пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСО) и почечно-клеточной карциномой (ПКК).

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) на фармакокинетику сунитиниба или первичного активного метаболита.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов со слабой (CLcr 50–80 мл/мин), умеренной (CLcr 30–50 мл/мин) или тяжелой (CLcr < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин), не предполагалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что сунитиниб не выводится при гемодиализе, системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются в печени. Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были схожими у пациентов со слабой (класс А по классификации Child–Pugh) или умеренной (класс В по классификации Child–Pugh) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба у пациентов с тяжелыми (класс С по классификации Child–Pugh) нарушениями функции печени не изучалось.

Клинические характеристики

Показания

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО)

Сунитиниб показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (ПКК)

Сунитиниб показан для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечно-клеточной карциномы (ПКК)

Сунитиниб показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидива ПКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ)

Сунитиниб показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно-распространённым или метастатическим заболеванием.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сунитинибу малату или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сильные ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется подбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение сунитиниба со сильным ингибитором CYP3A4 — кетоконазолом — приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C_max и AUC_0-¥ соответственно после однократного приёма сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата со сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, ритонавиром) может увеличить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме крови. При необходимости применения препарата одновременно со сильными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется подбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение сунитиниба со сильным индуктором CYP3A4 — рифампицином — приводило к снижению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений C_max и AUC_0-¥ соответственно после однократной дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата с индукторами CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. При необходимости применения препарата одновременно с индукторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro ингибирования и индукции CYP

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 в микросомах печени и гепатоцитах показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не вызывают клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, которым требуется лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Особенности применения

Гепатотоксичность

Сунитиниб может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. В клинических исследованиях в общей когорте оценки безопасности у < 1 % пациентов наблюдалась печеночная недостаточность. К печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью.

Необходимо контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. При гепатотоксичности степени 3 необходимо прервать применение препарата до нормализации состояния до степени ≤ 1 или до исходного уровня и возобновить применение препарата в сниженной дозе.

Применение препарата следует прекратить у пациентов с гепатотоксичностью степени 4, у которых не произошла нормализация состояния при гепатотоксичности степени 3, у пациентов, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и у пациентов, имеющих другие признаки и симптомы печеночной недостаточности. Безопасность применения препарата у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, или с уровнем, превышающим ВГН более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени, не установлена.

Панкреатит

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны поджелудочной железы, некоторые из которых приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить препарат и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея, тошнота/рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит/боль во рту были побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых сообщалось чаще всего, также сообщалось о случаях эзофагита (см. раздел «Побочные реакции»).

Поддерживающая терапия при желудочно-кишечных побочных реакциях, требующих лечения, может включать лекарственные средства с противорвотными, противодиарейными или антацидными свойствами.

У пациентов с злокачественными новообразованиями в брюшной полости, получавших сунитиниб, сообщалось о серьезных, иногда летальных желудочно-кишечных осложнениях, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта.

Сердечно-сосудистые заболевания

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

В общей когорте оценки безопасности у 3 % пациентов наблюдалась сердечная недостаточность, у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у < 1 % пациентов.

В исследовании адъювантной терапии НКР у одиннадцати пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40–50 %, снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени 3–4. У трёх из этих одиннадцати пациентов фракции выброса не вернулись к ≥ 50 % или к исходному уровню на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего сунитиниб, не было диагностировано хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ХСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Пациенты, которым ранее применяли антрациклины или проводили лучевую терапию сердца, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически далее по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ХСН. Применение препарата следует прекратить у пациентов, у которых наблюдаются клинические проявления ХСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу у пациентов без клинических признаков ХСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у < 0,1 % пациентов.

Необходимо контролировать состояние пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT, включая пациентов с анамнезом удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Необходимо рассмотреть возможность периодического контроля ЭКГ и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения препаратом. Также следует чаще контролировать интервал QT при одновременном применении сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, которые имеют известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы сунитиниба (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия

В общей когорте оценки безопасности у 29 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась артериальная гипертензия степени 3, а у 0,2 % — артериальная гипертензия степени 4.

Необходимо контролировать артериальное давление в начале лечения и далее по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. При артериальной гипертензии степени 3 рекомендуется приостановить применение сунитиниба до её ослабления до степени ≤ 1 или до исходного уровня и возобновить применение сунитиниба в сниженной дозе. Прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых возникла артериальная гипертензия степени 4.

Гематологические расстройства

Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов в связи с применением сунитиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Вышеуказанные явления не были кумулятивными, обычно были обратимыми и, как правило, не приводили к прекращению лечения. Ни одна из этих событий в исследованиях фазы 3 не была летальной, однако редкие летальные гематологические события, включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией, и нейтропенические инфекции, сообщались в постмаркетинговом наблюдении.

Анемия наблюдалась как на ранних, так и на поздних этапах лечения сунитинибом.

В начале каждого цикла лечения пациентам, получающим сунитиниб, следует проводить полный анализ крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Случаи венозной тромбоэмболии

Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, связанных с лечением, у пациентов, получавших сунитиниб, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи лёгочной эмболии с летальным исходом.

Артериальные тромбоэмболические события

Сообщалось о случаях артериальной тромбоэмболии (АТЕ), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших сунитиниб. Наиболее частыми явлениями были нарушения мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт. Факторы риска, связанные с АТЕ, помимо основного злокачественного заболевания и возраста ≥ 65 лет, включали артериальную гипертензию, сахарный диабет и предшествующее тромбоэмболическое заболевание.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом необходимо прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки

В клинических исследованиях сунитиниба и в период после регистрации применения были получены сообщения о судорожных припадках. Пациенты, у которых наблюдаются судорожные припадки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая контроль артериальной гипертензии. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом может быть возобновлено (см. раздел «Побочные реакции»).

Кровотечения и перфорация внутренних органов

Кровотечения, некоторые из которых были летальными, включали желудочно-кишечные, дыхательных путей, опухолевые, мочевыводящих путей и внутричерепные кровоизлияния. В общей когорте оценки безопасности у 30 % пациентов наблюдались кровотечения, включая степени 3 или 4 у 4,2 % пациентов. Наиболее частой кровотечной побочной реакцией была носовая кровоточивость, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степеней 3–5.

У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и угрожающее жизни кровохарканье или легочное кровотечение. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из которых были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших сунитиниб при метастатическом НКР, ГИСО и метастатическом раке легких. Сунитиниб не утвержден для применения пациентам с раком легких.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными новообразованиями, получавших сунитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта.

Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения. Необходимо прервать применение сунитиниба при случаях кровотечения степени 3 или 4 до их ослабления до степени ≤ 1 или до исходного уровня, затем возобновить применение сунитиниба в сниженной дозе.

Прекратить лечение препаратом сунитиниб пациентов в случае отсутствия ослабления случаев кровотечения степени 3 или 4.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и в пострегистрационный период применения, преимущественно у пациентов с НКР или ГИСО. В целом риск СЛО существует для пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов на предмет СЛО и проводить соответствующее лечение.

Аневризмы и артериальная диссекция

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с артериальной гипертензией или без нее может привести к формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приема препарата следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводившие к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения сунитиниба как монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом. Сунитиниб не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения сунитиниба.

Протеинурия

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития или ухудшения протеинурии. Необходимо проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче по клиническим показаниям. Следует прервать применение сунитиниба и уменьшить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Необходимо прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии препаратом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценивалась.

Кожная токсичность

Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из которых были летальными. Следует окончательно прекратить применение сунитиниба при этих серьезных кожных побочных реакциях.

Некротизирующий фасциит, включая с летальным исходом, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая область промежности и формирование свищей. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых развивается некротизирующий фасциит.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось о случаях СОЗЛ у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Следует прекратить применение сунитиниба пациентам, у которых возник СОЗЛ.

Дисфункция щитовидной железы

Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрации сунитиниба.

Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за состоянием всех пациентов на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в течение лечения сунитинибом. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия

Сунитиниб может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. В объединенной популяции для оценки безопасности гипогликемия возникала у 2 % пациентов, получавших сунитиниб. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенных НКР (исследование 3) и ГИСО (исследование 1) (N = 577), и приблизительно у 10 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения НПЗЗ (исследование 6) (N = 83). Предшествующие нарушения гомеостаза глюкозы имели не все пациенты, получавшие сунитиниб при НПЗЗ и перенесшие гипогликемию. Снижение уровня глюкозы в крови может быть более выраженным у пациентов с сахарным диабетом.

Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения сунитиниба. Пациентам с сахарным диабетом необходимо оценить необходимость коррекции антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

Остеонекроз челюсти наблюдался у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания / инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения препаратом и периодически во время терапии. Пациентам необходимо дать рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, если это возможно, лечение препаратом по меньшей мере за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение препаратом в случае развития ОНЧ до его полного заживления. Безопасность возобновления применения сунитиниба после заживления остеонекроза челюсти не установлена.

Ухудшение заживления ран

У пациентов, получавших лечение сунитинибом, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством необходимо по меньшей мере за 3 недели приостановить терапию сунитинибом. Не следует применять препарат по меньшей мере в течение 2 недель после крупного хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность возобновления лечения препаратом сунитиниб после устранения осложнений заживления ран не была установлена.

Эмбриофетальная токсичность

С учетом результатов исследований на животных и механизма действия, сунитиниб может вызвать вред плоду при применении у беременных женщин. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза большей, соответственно, по сравнению с таковой при комбинированной системной экспозиции [AUC сунитиниба и его активного метаболита] у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг.

Необходимо предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения сунитинибом в течение 4 недель после приема последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Гипераммониемическая энцефалопатия

При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развивается вялость неопределенного происхождения или изменяется психическое состояние, следует измерить уровень аммиака и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения сунитиниба у детей не установлены.

Применение у пожилых пациентов

Из 7527 пациентов с ГИСО, НКР (прогрессирующей и при адъювантной терапии) или НПЗЗ, получавших сунитиниб, 32 % были в возрасте от 65 лет и 7 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет частота побочных реакций степени 3 или 4 была выше (67 %), чем у более молодых пациентов (60 %).

В исследовании ГИСО 73 пациента (30 %), получавших сунитиниб, были в возрасте от 65 лет. В исследовании НКР 152 пациента (41 %), получавших препарат, были в возрасте от 65 лет. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами моложе.

В исследовании НПЗЗ 22 пациента (27 %), получавших сунитиниб, были в возрасте от 65 лет. Клинические исследования сунитиниба не включали достаточного количества пациентов с НПЗЗ, чтобы определить, имеют ли пациенты в возрасте от 65 лет иной ответ на лечение, чем более молодые пациенты.

Печеночная недостаточность

При применении сунитиниба пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение сунитиниба пациентам с тяжелым (класс C по классификации Чайлда – Пью) нарушением функции печени не изучалось.

Почечная недостаточность

При применении сунитиниба пациентам без диализа с легким (CLcr 50 – 80 мл/мин), умеренным (CLcr 30 – < 50 мл/мин) или тяжелым (CLcr < 30 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с ТПН, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и/или острой почечной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»).

Факторы риска, связанные с нарушением функции почек/недостаточностью у пациентов, получавших сунитиниб, включали, помимо основного заболевания — почечно-клеточного рака, пожилой возраст, сахарный диабет, основное нарушение функции почек, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, сепсис, дегидратацию/гиповолемию и рабдомиолиз.

Безопасность продолжения лечения сунитинибом у пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

Сообщалось о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Рекомендуется базовый анализ мочи, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет развития или усиления протеинурии. Необходимо прекратить применение сунитиниба пациентам с нефротическим синдромом.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Обзор информации о рисках

С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия сунитиниба лекарственное средство может вызвать вред плоду при применении у беременных женщин (см. раздел «Фармакодинамика»). Отсутствуют данные о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба у беременных самок крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональные, черепно-лицевые и скелетные пороки развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза больше, чем при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода.

Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидышей для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Лактация

Отсутствует информация о присутствии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей женщине, кормящей грудью, не рекомендуется кормление грудью во время лечения препаратом сунитиниб и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста

Сунитиниб может вызвать вред плоду при применении у беременных женщин (см. раздел «Беременность»).

Тестирование во время беременности

Перед началом лечения препаратом необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности.

Контрацепция

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодие

С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных сунитиниб может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами

Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время применения препарата.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующей НКК

Рекомендуемая доза сунитиниба при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии НКК

Рекомендуемая доза сунитиниба при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сунитиниб можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при НППЗ

Рекомендуемая доза сунитиниба при НППЗ составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб можно принимать независимо от приема пищи.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций

Рекомендуемое снижение дозы сунитиниба при возникновении побочных реакций приведено в таблице 1. В таблице 2 приведены рекомендуемые коррекции дозирования сунитиниба при возникновении побочных реакций.

Таблица 1 Рекомендуемое снижение дозы сунитиниба при возникновении побочных реакций
Показания	ГИСП	НКК		НПВС
Показания	ГИСП	Прогрессирующая НКК	Адъювантная терапия НКК	НПВС
Первое снижение дозы	37,5 мг один раз в сутки	37,5 мг один раз в сутки	37,5 мг один раз в сутки	25 мг один раз в сутки
Второе снижение дозы	25 мг один раз в сутки	25 мг один раз в сутки	НД	НД

Таблица 2 Рекомендуемые изменения дозировки сунитиниба при возникновении побочных реакций
Побочная реакция	Тяжесть	Изменения дозировки сунитиниба
Гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения»)	Степень 3	Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе. Окончательно прекратить применение при рецидиве степени 3.
Гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения»)	Степень 4	Окончательно прекратить применение.
Сердечно-сосудистые заболевания (см. раздел «Особенности применения»)	Бессимптомная кардиомиопатия (ФВЛЖ более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если данные об исходном уровне отсутствуют)	Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе.
	СН с клиническими проявлениями	Окончательно прекратить применение.
Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)	Степень 3	Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе.
	Степень 4	Окончательно прекратить применение.
Кровотечения (см. раздел «Особенности применения»)	Степени 3 или 4	Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции.
Тромботическая микроангиопатия (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Окончательно прекратить применение.
Протеинурия или нефротический синдром (см. раздел «Особенности применения»)	От 3 граммов белка в моче за 24 часа при отсутствии нефротического синдрома	Прервать до облегчения до степени 0–1 или до исходного уровня. Возобновить применение в сниженной дозе.
	Нефротический синдром или рецидивы протеинурии — от 3 граммов белка в моче за 24 часа, несмотря на снижение дозы	Окончательно прекратить применение.
Дерматологическая токсичность, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некротический фасциит (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Окончательно прекратить применение.
Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Окончательно прекратить применение.
Остеонекроз челюсти (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Безопасность возобновления применения сунитиниба после заживления остеонекроза не установлена. Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции.
Нарушение заживления ран (см. раздел «Особенности применения»)	Любой степени	Безопасность возобновления применения сунитиниба после восстановления заживления ран не установлена. Возобновить применение в сниженной дозе или прекратить применение в зависимости от тяжести и стойкости побочной реакции.

Модификация дозы при взаимодействии с лекарственными средствами

Сильные ингибиторы CYP3A4

Необходимо выбрать альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. В случае, если избежать одновременного применения сунитиниба со сильным ингибитором CYP3A4 не удаётся, следует рассмотреть возможность снижения дозы сунитиниба до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): 37,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (режим 4/2) при ГИСП и НКК или 25 мг перорально один раз в сутки при НППЗ.

Сильные индукторы CYP3A4

Необходимо выбрать альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. В случае, если избежать одновременного применения сунитиниба со сильным индуктором CYP3A4 не удаётся, следует рассмотреть возможность повышения дозы сунитиниба до максимальной: 87,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (режим 4/2) при ГИСП и НКК или 62,5 мг один раз в сутки при НППЗ. Если доза увеличена, следует внимательно наблюдать за появлением признаков побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Модификация дозы для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе

Пациентам с ТСП, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая снижение экспозиции препарата у пациентов с ТСП по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основании данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения сунитиниба у детей не установлены.

Передозировка

Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие мероприятия. Специфический антидот при передозировке отсутствует. При наличии показаний выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путём вызывания рвоты или промывания желудка. Сообщалось о случаях случайной передозировки; эти случаи были связаны с побочными реакциями, соответствующими известному профилю безопасности сунитиниба, или не сопровождались побочными реакциями. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного периода.

Побочные реакции

Наиболее важные серьезные побочные реакции (включая со смертельным исходом), связанные с применением сунитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечения в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени тяжести (наблюдавшимся в ходе исследований с участием пациентов с ГИСТ, мНКК и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения вкусового восприятия, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В процессе дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К частым побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны кроветворной системы (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям со смертельным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже приведён перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическим почечно-клеточным раком и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация о данных побочных реакциях была взята из объединённых данных по 7115 пациентам. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (в соответствии с критериями NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований в пострегистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований

Инфекции и инвазии

Часто: вирусные инфекции^a, респираторные инфекционные заболевания^b*, абсцесс*, грибковые инфекции^d, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи^e (и флегмона), сепсис^f*.

Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции^g.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Часто: лимфопения.

Нечасто: панцитопения.

Редко: тромботическая микроангиопатия^h*.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: повышенная чувствительность.

Редко: ангионевротический отёк.

Со стороны эндокринной системы

Очень часто: гипотиреоз.

Нечасто: гипертиреоз.

Редко: тиреоидит.

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто: снижение аппетитаⁱ.

Часто: дегидратация, гипогликемия.

Редко: синдром лизиса опухоли*.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение вкуса^j.

Часто: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия.

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака.

Редко: синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии*.

Неизвестно: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Часто: периорбитальный отёк, отёк век, усиленное слезотечение.

Со стороны сердца

Часто: ишемия миокарда^k*, снижение фракции выброса^l.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда^m*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа пируэт.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия.

Нечасто: кровотечение из опухоли*.

Неизвестно: аневризмы и артериальная диссекция*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель.

Часто: эмболия лёгочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптоз, одышка при физической нагрузке, боль в рту и горлеⁿ (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа.

Нечасто: лёгочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: стоматит^o, боль в животе^p, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор.

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, геморрой, хейлит, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка.

Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация^q*, панкреатит, анальная свищевая хода, колит^r.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит^s*, нарушение функции печени.

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: изменение цвета кожи^t, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь^u, изменение цвета волос, сухость кожи.

Часто: шелушение кожи, кожные реакции^v, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей^w.

Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса – Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине.

Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах.

Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ*.

Редко: рабдомиолиз*, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, гематурия, протеинурия.

Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей.

Редко: нефротический синдром.

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата

Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость^x (и общая слабость), отёк^y (отёк лица, отёк и периферический отёк), лихорадка.

Часто: боль в груди, боль, гриппоподобное заболевание, озноб.

Нечасто: нарушение заживления.

Лабораторные исследования

Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы^z, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

*Включая летальные случаи.

Объединены следующие термины:

а Назофарингит и герпес полости рта.

b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

c Абсцесс, абсцесс конечности, анальный абсцесс, абсцесс десны, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, перианальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

d Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта.

е Целлюлит и инфекции кожи.

f Сепсис и септический шок.

g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

i Снижение аппетита и анорексия.

j Изменение вкусового ощущения, потеря вкуса и нарушение вкуса.

k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса.

m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

n Боль в рту и горле, боль в горле и гортани.

o Стоматит и афтозный стоматит.

p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.

q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация.

r Колит и ишемический колит.

s Холецистит и акалькулёзный холецистит.

t Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

u Псориазоподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь и сыпь со зудом.

v Кожные реакции и заболевания кожи.

w Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

x Утомляемость и астения.

y Отёк лица, отёк и периферический отёк.

z Повышение уровня амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьёзных инфекций (на фоне нейтропении и без неё), включая со смертельным исходом. Зарегистрированы случаи некротического фасциита, в том числе брюшной полости, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов степени тяжести 3 и 4 сообщали соответственно у 10 % и 1,7 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСТ, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании фазы 3 мНКК и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании фазы 3 НЭОПЗ. Снижение числа тромбоцитов степени тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСТ, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в фазе 3 мНКК и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании фазы 3 НЭОПЗ (см. раздел «Особенности применения»).

О кровотечениях сообщали у 18 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСТ, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченного мНКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдали кровотечения степени 3 и выше. У 26 % пациентов из числа получавших сунитиниб для лечения рефрактерного к цитокинам мНКК, наблюдали кровотечения. О кровотечениях, кроме эпистаксиса, сообщали у 21,7 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НЭОПЗ по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСТ наблюдали кровотечения из опухоли.

Расстройства со стороны иммунной системы. Сообщали о реакциях повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. О побочной реакции в виде гипотиреоза сообщали у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерного к цитокинам мНКК; у 61 пациента (16 %), получавшего сунитиниб, и у 3 пациентов (<1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченного мНКК.

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерным к цитокинам мНКК (2 %). В целом 7 % пациентов с мНКК имели клинические или лабораторные данные о развитии гипотиреоза во время лечения. Приобретённый гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСТ, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НЭОПЗ гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили проспективный мониторинг функции щитовидной железы; сунитиниб не одобрен для лечения рака молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение. Увеличение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. О гипертиреозе не сообщалось у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин.

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были степени 1–2 тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с НЭОПЗ наблюдалась более высокая частота развития гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатическим мНКК и ГИСТ. Однако большинство из этих побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в пострегистрационный период было получено небольшое количество сообщений (< 1 %), некоторые со смертельным исходом, о пациентах с судорожными припадками и рентгенологическими данными о синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные припадки наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии рентгенологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось о снижении ФВЛЖ на ≥ 20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСТ, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерным к цитокинам мНКК и у 2 % пациентов с ГИСТ, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченного мНКК у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (< 1 %), получавших сунитиниб, был диагностирован ХСН.

У пациентов с ГИСТ сообщали о сердечной недостаточности, ХСН или недостаточности левого желудочка: у 1,2 % — в группе применения сунитиниба, у 1 % — в группе плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСТ (N = 312) нарушения функции сердца со смертельным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1 % пациентов в каждой группе исследования (в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокинам мНКК у 0,9 % пациентов наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у пациентов с ранее не леченным мНКК 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца со смертельным исходом. В исследовании фазы 3 НЭОПЗ 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.

Сосудистые нарушения

Артериальная гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщали об артериальной гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применение временно прекращали примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдали артериальную гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было окончательно прекращено. Серьёзная артериальная гипертензия (систолическое давление > 200 мм рт. ст. или диастолическое давление 110 мм рт. ст.) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Артериальная гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченного мНКК, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьёзную артериальную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечения, и у < 1 % пациентов, получавших ИФН-α. Артериальную гипертензию было зарегистрировано у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НЭОПЗ, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. О серьёзной артериальной гипертензии сообщали у 10 % пациентов с НЭОПЗ, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГИСТ и мНКК сообщали о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб.

В исследовании фазы 3 ГИСТ случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и у ни одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) степени 3 и 2 — степени 1 или 2. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСТ прекратили лечение после первого случая ТГВ.

Тринадцать пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченного мНКК, и 4 пациента (2 %) из 2 исследований рефрактерного к цитокинам мНКК сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию лёгочной артерии степени 1–2 и 8 — степени 4. Восемь из этих пациентов имели ТГВ: 1 — степени 1, 2 — степени 2, 4 — степени 3 и 1 — степени 4. Один пациент с эмболией лёгочной артерии в исследовании рефрактерного к цитокинам мНКК прервал терапию.

У пациентов с ранее не леченным мНКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (< 1 %) наблюдался ТГВ степени 3, а у 5 пациентов (1 %) — эмболия лёгочной артерии степени 4.

О венозной тромбоэмболии сообщали у 1 (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НЭОПЗ. Два из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 — степени 2 и 1 — степени 3.

В регистрационных исследованиях ГИСТ, мНКК, НЭОПЗ не сообщали о случаях со смертельным исходом. Случаи со смертельным исходом наблюдались в пострегистрационный период.

Случаи тромбоэмболии лёгочной артерии наблюдали примерно у 3,1 % пациентов с ГИСТ и примерно у 1,2 % пациентов с мНКК, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НЭОПЗ, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщали об эмболии лёгочной артерии. Редкие случаи со смертельным исходом наблюдались в пострегистрационный период.

Пациенты с эмболией лёгочной артерии в предыдущие 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

У пациентов, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны лёгких (одышка, плевральный выпот, эмболия лёгочной артерии или отёк лёгких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСТ, примерно у 26,7 % пациентов с мНКК и у 12 % пациентов с НЭОПЗ.

Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСТ и мНКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны лёгких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто (< 1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСТ или мНКК. В исследовании фазы 3 НЭОПЗ не сообщали о панкреатите, связанном с препаратом (см. раздел «Особенности применения»).

О желудочно-кишечных кровотечениях со смертельным исходом сообщали у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСТ.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщали о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани. Зафиксированы случаи гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщали о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщали о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, которые в отдельных случаях приводили к смерти.

У пациентов, принимавших сунитиниб, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности, воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требовавших инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) препарата в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc более 500 мсек наблюдали у 0,5 %, а изменения по сравнению с исходными значениями более чем на 60 мсек наблюдали у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб оказывал влияние на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, >10 мсек с 90 % доверительным интервалом [ДИ], верхняя граница >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни у одного пациента не было интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось на день 3 через 24 часа после получения дозы (т.е. при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода непонятно.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или более высоким концентрациям препарата, ни у одного из пациентов в популяции, подлежащей оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое считалось бы «тяжёлым» (т.е. ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница по сравнению с исходным значением интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90 % ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, максимальная средняя разница по сравнению с исходным значением интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90 % ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), использованный в качестве позитивного контроля, показал максимальную среднюю разницу по сравнению с исходным значением интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни у одного субъекта не было влияния на интервал QTc более чем на 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении мНКК

Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с мНКК анализировали в 9 завершённых клинических исследованиях, проведённых в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокинам лечении у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных реакций, связанных с препаратом, первоначально развивались в первые 6 месяцев — 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, и новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами побочных реакций, связанных с препаратом.

Дети

Было проведено исследование фазы I по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (в возрасте от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (в возрасте от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжёлыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, которые ранее получали облучение области сердца и применяли антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или которые не получали облучение области сердца, была установлена максимальная переносимая доза.

Адъювантная терапия мНКК

Безопасность сунитиниба оценивалась в исследовании S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при мНКК, получали сунитиниб по 50 мг в сутки по схеме 4/2 (N = 306) или плацебо (N = 304). Средняя продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13–14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03–13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочной реакции произошла у 28 % пациентов, получавших сунитиниб. Побочные реакции, приводящие к отмене препарата у > 2 % пациентов, включают синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и утомляемость/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54 %, а снижение дозы — у 46 % пациентов, получавших сунитиниб. В таблице 3 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC.

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщали у ≥ 10 % пациентов с РКК, получавших сунитиниб, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо в исследовании S-TRAC*

Адъювантная терапия РКК

Побочная реакция

Сунитиниб (N = 306)

Плацебо (N = 304)

Все степени,

Степень 3–4,

Все степени,

Степень 3–4,

Любая побочная реакция

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта:

мукозит/стоматит,

диарея,

тошнота,

диспепсия,

боль в животеb,

рвота,

запор

Системные:

утомление/астения,

локализованный отекc,

лихорадка

< 1

Дерматологические:

пальмоплантарный синдром,

сыпьd,

изменение цвета волос,

обесцвечивание кожи/желтушность кожи,

сухость кожи

< 1

Сердечно-сосудистые:

артериальная гипертензияe,

отек/периферический отек

< 1

Неврологические:

нарушение вкусовых ощущенийf,

головная боль

< 1

Эндокринная система:

гипотиреоз/повышенный ТТГ

< 1

Кровотечение:

случаи кровотечения, все локализации g

< 1

Метаболизм/питание:

анорексия/снижение аппетита

< 1

Расстройства со стороны костно-мышечной системы:

боль в конечностях,

артралгия

< 1

* Общие критерии терминологии побочных реакций (CTCAE), версия 3.0.

Сокращения: ПР – побочные реакции, N – количество пациентов, РКК – рак почечно-клеточный.

a Включает воспаление слизистой оболочки, афтозный стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, язву языка, боль в ротоглотке и боль в полости рта.

b Включает боль в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота.

c Включает локализованный отек, отек лица, отек век, отек области вокруг глаз, припухлость лица и глаз.

d Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, сыпь с шелушением, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, патологическую сыпь и сыпь со зудом.

e Включает артериальную гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз.

f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию.

g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, гематурию.

Побочные реакции степени 4 у пациентов, получавших сунитиниб, включали пальмоплантарный синдром (1 %), утомление (< 1 %), боль в животе (< 1 %), стоматит (< 1 %) и пириксии (< 1 %).

Лабораторные изменения степени 3–4, возникшие у ≥ 2 % пациентов, получавших сунитиниб, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышение АЛТ (2 %), повышение АСТ (2 %), гипергликемию (2 %) и гиперкалиемию (2 %).

Опыт после регистрации

Нижеуказанные побочные реакции были выявлены во время после регистрации применения сунитиниба. Поскольку сообщения о данных реакциях поступают добровольно из популяции неопределённого размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: кровотечение, связанное с тромбоцитопенией*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит.

Нарушения функции гепатобилиарной системы: холецистит, в том числе некалькулезный холецистит.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк.

Инфекции и инвазии: тяжёлая инфекция (с нейтропенией или без неё)*. Инфекции, которые чаще всего наблюдаются при применении сунитиниба, включают инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и сепсис/септический шок.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: образование свищей, иногда связанное с некрозом и/или регрессией опухоли*; миопатия и/или рабдомиолиз с острым повреждением почек или без него*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и/или почечная недостаточность*.

Нарушения со стороны дыхательной системы: тромбоэмболия лёгочной артерии*, плевральный выпот*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: гангренозная пиодермия, в том числе с положительной реакцией на провокацию препаратом.

Сосудистые нарушения: аневризмы артерий (включая аортальные), расслоение* и разрывы*; артериальные тромбоэмболические явления*. Наиболее частые проявления включали острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку и ишемический инсульт.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: нарушение заживления ран.

*Включая некоторые летальные случаи.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 капсул в пластиковом контейнере. По 1 пластиковому контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Юджия Фарма Спешиэлитиз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит-1, Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамирпет Мандал, Медчал – Малкаджир, Район Медчал, Телангана 500101 – Индия.