Udjiya-Sunitinib
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO UDJIA-SUNITINIB (EUGIA-SUNITINIB)
Composizione:
principio attivo: sunitinib;
1 capsula contiene sunitinib malato equivalente a sunitinib 12,5 mg, 50 mg;
eccipienti:
capsule da 12,5 mg: mannitolo (E 421), sodio carbossimetilcellulosa, povidone, magnesio stearato, capsula gelatina solida n. 4: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), gelatina;
capsule da 50 mg: mannitolo (E 421), sodio carbossimetilcellulosa, povidone, magnesio stearato, capsula gelatina solida n. 2: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), colorante FD&C Blue 2, gelatina.
Forma farmaceutica. Capsule.
Principali proprietà fisico-chimiche:
12,5 mg: capsule rigide di gelatina n. 4 con corpo opaco di colore rosso con la scritta «S12.5» stampata in inchiostro bianco e cappuccio opaco di colore rosso senza scritte, contenenti granuli di colore giallo fino a arancione;
50 mg: capsule rigide di gelatina n. 2 con corpo opaco di colore verde oliva con la scritta «S50» stampata in inchiostro nero e cappuccio opaco di colore verde oliva senza scritte, contenenti granuli di colore giallo fino a arancione.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi.
Codice ATC L01E X01.
Proprietà farmacodinamiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione
Sunitinib è una molecola di piccole dimensioni che inibisce multipli recettori tirosin chinasi (RTK), alcuni dei quali associati alla crescita tumorale, all'angiogenesi patologica e alla progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato valutato per la sua attività inibitoria su diverse chinasi (> 80 chinasi) ed è stato identificato come inibitore del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (KIT), della tirosin chinasi simile a Fms-3 (FLT3), del recettore del fattore stimolante delle colonie di tipo 1 (CSF-1R) e del recettore del fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare della glia (RET). L'inibizione dell'attività di queste RTK da parte di sunitinib è stata dimostrata in saggi biochimici e cellulari, e l'inibizione della funzione è stata osservata nel saggio di proliferazione cellulare. Il metabolita principale mostra un'efficacia simile a quella di sunitinib nei saggi biochimici e cellulari.
Sunitinib ha inibito la fosforilazione di molteplici RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) in xenotrapianti tumorali che esprimono queste RTK in vivo e ha dimostrato inibizione della crescita tumorale o regressione del tumore e/o inibizione delle metastasi in alcuni modelli sperimentali di cancro. Sunitinib ha dimostrato l'abilità di inibire la crescita cellulare tumorale che esprime RTK bersaglio deregolati (PDGFR, RET o KIT) in vitro e di inibire l'angiogenesi tumorale dipendente da PDGFRβ e VEGFR2 in vivo.
Rapporto esposizione-risposta
Sulla base di un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione, è stato osservato un rapporto tra le variazioni nel tempo di diversi endpoint farmacodinamici (ovvero endpoint di efficacia e sicurezza) e l'esposizione plasmatica a sunitinib.
Elektrofisiologia cardiaca
Sunitinib può causare un allungamento dose-dipendente dell'intervallo QT, che può portare a un aumento del rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
Farmacocinetica
La farmacocinetica di sunitinib e del malato di sunitinib è stata valutata in volontari sani e in pazienti con tumori solidi.
La concentrazione massima plasmatica di sunitinib (Cmax) si verifica generalmente entro 6–12 ore (tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma [Tmax]) dopo somministrazione orale. L'alimentazione non influenza la biodisponibilità di sunitinib. Sunitinib può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.
Il legame di sunitinib e del suo metabolita attivo primario alle proteine plasmatiche umane in vitro è risultato del 95% e del 90% rispettivamente, senza dipendenza dalla concentrazione nell'intervallo 100–4000 ng/ml. Il volume apparente di distribuzione (Vd/F) per sunitinib è di 2230 l. Nell'intervallo di dosaggio da 25 a 100 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose (da 0,5 a 2 volte superiore rispetto ai valori corrispondenti alla dose giornaliera raccomandata approvata di 50 mg).
Sunitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 nel metabolita attivo primario, che a sua volta è metabolizzato dal CYP3A4. Il metabolita attivo primario contribuisce dal 23 al 37% dell'esposizione totale. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci. In uno studio di bilancio di massa nell'uomo con [14C] sunitinib, il 61% della dose è stato eliminato attraverso le feci e l'eliminazione renale è stata del 16% della dose somministrata. Sunitinib e il suo metabolita attivo primario sono stati i principali composti rilevati nel plasma, nelle urine e nelle feci, rappresentando rispettivamente il 91,5%, l'86,4% e il 73,8% della radioattività nei campioni combinati. Sono stati identificati metaboliti secondari nelle urine e nelle feci, ma in genere non nel plasma. La clearance orale totale (C/F) variava da 34 a 62 l/ora, con una variabilità interindividuale del 40%.
Dopo somministrazione orale singola in volontari sani, il periodo di emivita terminale di sunitinib e del suo metabolita attivo primario è di circa 40–60 ore e 80–110 ore rispettivamente. Con l'assunzione ripetuta giornaliera di sunitinib si osserva un accumulo di 3–4 volte per sunitinib e di 7–10 volte per il metabolita principale. Le concentrazioni di equilibrio di sunitinib e del suo metabolita attivo primario vengono raggiunte entro 10–14 giorni. Al giorno 14, la concentrazione combinata nel plasma di sunitinib e del suo metabolita attivo variava da 62,9 a 101 ng/ml. Non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica di sunitinib o del metabolita attivo primario con somministrazione giornaliera ripetuta o con cicli ripetuti negli schemi posologici.
La farmacocinetica è risultata simile in volontari sani e nei pazienti con tumori solidi inclusi negli studi, compresi i pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) e carcinoma a cellule renali (RCC).
Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti
L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati demografici indica l'assenza di un impatto clinicamente significativo dell'età, del peso corporeo, della clearance della creatinina, della razza, del sesso o del punteggio secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sulla farmacocinetica di sunitinib o del metabolita attivo primario.
Pazienti con insufficienza renale
Non è stato previsto né osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sunitinib o del suo metabolita attivo in pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 50–80 ml/min), moderata (CLcr 30–50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), non sottoposti a dialisi, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min). Nonostante sunitinib non venga eliminato mediante emodialisi, l'esposizione sistemica a sunitinib è del 47% inferiore nei pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
Insufficienza epatica
Sunitinib e il suo metabolita primario sono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una dose singola di sunitinib sono risultate simili in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. L'uso di sunitinib in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Neoplasia stromale gastrointestinale (GIST)
Sunitinib è indicato per il trattamento della neoplasia stromale gastrointestinale dopo progressione della malattia o in caso di intolleranza all’imatinib mesilato.
Carcinoma renale a cellule chiare in progressione
Sunitinib è indicato per il trattamento del carcinoma renale a cellule chiare in progressione.
Terapia adiuvante del carcinoma renale a cellule chiare (RCC)
Sunitinib è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti adulti con alto rischio di recidiva di RCC dopo nefrectomia.
Neoplasie neuroendocrine progressive del pancreas (pNET)
Sunitinib è indicato per il trattamento delle neoplasie neuroendocrine ben differenziate del pancreas in progressione, in pazienti con malattia inoperabile, localmente avanzata o metastatica.
Controindicazioni
Ipersensibilità al sunitinib malato o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Inibitori forti del CYP3A4
Gli inibitori forti del CYP3A4, come il chetokonazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un trattamento concomitante alternativo privo o con minimo potenziale di inibizione enzimatica. La somministrazione concomitante di sunitinib con il chetokonazolo, un inibitore forte del CYP3A4, ha determinato un aumento del 49% e del 51% rispettivamente dei valori Cmax e AUC0-¥ combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) dopo una dose singola di sunitinib in volontari sani. La somministrazione concomitante del medicinale con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio chetokonazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir) può aumentare la concentrazione di sunitinib. Anche il succo di pompelmo può aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del medicinale quando deve essere somministrato concomitantemente con inibitori forti del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
Induttori forti del CYP3A4
Gli induttori del CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un trattamento concomitante alternativo privo o con minimo potenziale di induzione enzimatica. La somministrazione concomitante di sunitinib con la rifampicina, un induttore forte del CYP3A4, ha determinato una riduzione del 23% e del 46% rispettivamente dei valori Cmax e AUC0-¥ combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) dopo una dose singola di sunitinib in volontari sani. La somministrazione concomitante del medicinale con induttori del CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre la concentrazione di sunitinib. Si deve prendere in considerazione un aumento della dose del medicinale quando deve essere somministrato concomitantemente con induttori del CYP3A4 (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
Studi in vitro di inibizione e induzione del CYP
Gli studi in vitro hanno mostrato che il sunitinib non induce né inibisce i principali enzimi CYP. Studi in vitro sull’attività delle isoforme CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11, condotti su microsomi epatici ed epatociti, hanno dimostrato che il sunitinib e il suo metabolita attivo primario non determinano interazioni farmacologiche clinicamente significative con medicinali che possono essere metabolizzati da questi enzimi.
Medicinali che prolungano l’intervallo QT
Il sunitinib può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti che richiedono un trattamento con medicinali che prolungano l’intervallo QT, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’intervallo QT mediante ECG.
Caratteristiche di impiego
Epatotossicità
Sunitinib può causare epatotossicità grave, che può portare a insufficienza epatica o esito letale. Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, in < 1 % dei pazienti si è osservata insufficienza epatica negli studi clinici. L'insufficienza epatica comprende ittero, aumento dei livelli di transaminasi e/o iperbilirubinemia in combinazione con encefalopatia, coagulopatia e/o insufficienza renale.
È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) all'inizio del trattamento, durante ogni ciclo di trattamento e in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto in caso di epatotossicità di grado 3 fino al ritorno ai livelli di grado ≤ 1 o al valore basale, quindi il trattamento può essere ripreso a dose ridotta.
Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto nei pazienti con epatotossicità di grado 4, nei pazienti in cui non si verifica normalizzazione dell'epatotossicità di grado 3, nei pazienti con alterazioni gravi degli esami di funzionalità epatica e nei pazienti con altri segni e sintomi di insufficienza epatica. Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso del medicinale nei pazienti con livelli di ALT o AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma (LSN), o con livelli superiori a 5 volte il LSN in presenza di metastasi epatiche.
Pancreatite
Nei pazienti con diversi tumori solidi trattati con sunitinib, sono stati osservati aumenti dell'attività della lipasi e dell'amilasi nel siero. L'aumento dell'attività della lipasi è stato transitorio e di solito non è stato associato a sintomi di pancreatite nei pazienti con tumori solidi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Sono stati riportati effetti indesiderati seri a carico del pancreas, alcuni dei quali hanno avuto esito letale. In caso di sintomi di pancreatite, il medicinale deve essere sospeso e deve essere iniziata un'adeguata terapia di supporto.
Disturbi gastrointestinali
Diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale sono stati gli effetti indesiderati gastrointestinali più frequentemente riportati; sono stati inoltre riportati casi di esofagite (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
La terapia di supporto per gli effetti indesiderati gastrointestinali che richiedono trattamento può includere farmaci con proprietà antiemetica, antidiarroica o antiacida.
Nei pazienti con neoplasie maligne addominali trattati con sunitinib sono stati riportati disturbi gastrointestinali seri, talvolta letali, inclusa la perforazione del tratto gastrointestinale.
Malattie cardiovascolari
Sono stati riportati casi di malattie cardiovascolari, inclusa insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, ischemia miocardica e infarto miocardico, alcuni dei quali letali.
Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, l'insufficienza cardiaca si è verificata nel 3 % dei pazienti, con recupero riportato nel 71 % dei pazienti con insufficienza cardiaca. L'insufficienza cardiaca letale si è verificata in < 1 % dei pazienti.
Nello studio di terapia adiuvante per il carcinoma a cellule renali (CCR), in undici pazienti si è osservata una riduzione della frazione di eiezione di grado 2 (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] compresa tra il 40–50 %, riduzione del 10–19 % rispetto al valore basale). In nessun paziente si è osservata una riduzione della frazione di eiezione di grado 3–4. In tre di questi undici pazienti, al momento dell'ultima misurazione, la frazione di eiezione non era tornata a ≥ 50 % o al valore basale. In nessun paziente trattato con sunitinib è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia (ICC).
I pazienti con malattie cardiache nei 12 mesi precedenti il trattamento con sunitinib, come infarto miocardico (inclusa angina grave/instabile), bypass delle arterie coronariche/periferiche, ICC sintomatica, ictus acuto, attacco ischemico transitorio o tromboembolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib. I pazienti con anamnesi di trattamento con antracicline o radioterapia al cuore sono stati esclusi da alcuni studi. Non è noto se i pazienti con queste patologie concomitanti possano avere un rischio aumentato di disfunzione del ventricolo sinistro.
È opportuno considerare il monitoraggio della FEVS all'inizio del trattamento e periodicamente in seguito, in base alle indicazioni cliniche. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi clinici di ICC. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto nei pazienti con manifestazioni cliniche di ICC. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e/o la dose ridotta nei pazienti senza segni clinici di ICC in cui la frazione di eiezione è diminuita di oltre il 20 % ma meno del 50 % rispetto al valore basale o è inferiore al limite inferiore della norma, qualora non sia disponibile il valore basale della frazione di eiezione.
Allungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta
Sunitinib può causare un allungamento dose-dipendente dell'intervallo QT, che può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta è stata osservata in < 0,1 % dei pazienti.
È necessario monitorare i pazienti con rischio aumentato di allungamento dell'intervallo QT, inclusi pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT, pazienti che assumono farmaci antiaritmici o pazienti con patologia cardiaca pregressa, bradicardia o squilibri elettrolitici. È opportuno considerare il monitoraggio periodico dell'ECG e degli elettroliti (ad esempio magnesio, potassio) durante il trattamento con il medicinale. È inoltre necessario monitorare più frequentemente l'intervallo QT quando sunitinib viene somministrato contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 o a farmaci noti per prolungare l'intervallo QT. Valutare la possibilità di ridurre la dose di sunitinib (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Ipertensione arteriosa
Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, l'ipertensione arteriosa si è verificata nel 29 % dei pazienti. L'ipertensione arteriosa di grado 3 si è verificata nel 7 % dei pazienti e quella di grado 4 nello 0,2 %.
È necessario monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche. Se necessario, iniziare e/o aggiustare la terapia antipertensiva. In caso di ipertensione arteriosa di grado 3, si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con sunitinib fino alla riduzione a grado ≤ 1 o al valore basale, quindi riprendere il trattamento con sunitinib a dose ridotta. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto nei pazienti con ipertensione arteriosa di grado 4.
Disturbi ematologici
Sono stati riportati cali del conteggio assoluto di neutrofili e piastrine in seguito all'uso di sunitinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tali eventi non sono risultati cumulativi, di solito sono stati reversibili e generalmente non hanno portato all'interruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi è stato letale negli studi di fase 3, ma sono stati riportati rari eventi ematologici letali, inclusa emorragia associata a trombocitopenia e infezioni neutropeniche, durante la sorveglianza post-marketing.
L'anemia è stata osservata sia nelle fasi iniziali che in quelle successive del trattamento con sunitinib.
All'inizio di ogni ciclo di trattamento, ai pazienti in trattamento con sunitinib deve essere eseguito un emocromo completo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Casi di tromboembolia venosa
Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa correlata al trattamento in pazienti trattati con sunitinib, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Durante la sorveglianza post-marketing sono stati registrati casi di embolia polmonare con esito letale.
Eventi tromboembolici arteriosi
Sono stati riportati casi di tromboembolia arteriosa (ATE), talvolta con esito letale, in pazienti trattati con sunitinib. Gli eventi più comuni sono stati alterazioni della circolazione cerebrale, attacco ischemico transitorio e ictus. I fattori di rischio associati all'ATE, oltre alla malattia maligna sottostante e all'età ≥ 65 anni, comprendono ipertensione arteriosa, diabete mellito e pregressa tromboembolia.
Ipersensibilità / angioedema
In caso di angioedema dovuto a ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e deve essere fornita assistenza medica standard (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Convulsioni
Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-registrazione sono stati riportati casi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e sintomi da sindrome da encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (SEPR), come ipertensione arteriosa, cefalea, riduzione dell'attività, alterazioni della funzione cognitiva, perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere monitorati e trattati clinicamente, compreso il controllo dell'ipertensione arteriosa. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con sunitinib; dopo il controllo dell'episodio, il trattamento con sunitinib può essere ripreso secondo decisione del medico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Manifestazioni emorragiche e perforazione di organi interni
Le manifestazioni emorragiche, alcune delle quali letali, hanno incluso emorragie gastrointestinali, delle vie respiratorie, tumorali, delle vie urinarie e emorragie cerebrali. Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, manifestazioni emorragiche si sono verificate nel 30 % dei pazienti, comprese manifestazioni di grado 3 o 4 nel 4,2 % dei pazienti. L'effetto indesiderato emorragico più comune è stata l'epistassi, mentre le emorragie gastrointestinali sono state la manifestazione più comune di grado 3–5.
Nei pazienti trattati con sunitinib sono state osservate emorragie legate al tumore. Questi eventi possono insorgere improvvisamente e, in caso di tumori polmonari, possono manifestarsi come emottisi grave e potenzialmente letale o emorragia polmonare. Negli studi clinici sono state osservate emorragie polmonari, alcune delle quali letali; si sono verificate in pazienti trattati con sunitinib per CCR metastatico, GIST e cancro polmonare metastatico. Sunitinib non è approvato per l'uso nei pazienti con cancro polmonare.
Nei pazienti con neoplasie maligne intra-addominali trattati con sunitinib sono stati registrati complicanze gastrointestinali serie, talvolta letali, inclusa la perforazione gastrointestinale.
Nella valutazione clinica dei casi di emorragia devono essere inclusi esami ematici clinici e visite fisiche. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto in caso di emorragia di grado 3 o 4 fino alla riduzione a grado ≤ 1 o al valore basale, quindi il trattamento con sunitinib può essere ripreso a dose ridotta.
Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto nei pazienti in cui non si verifica miglioramento dell'emorragia di grado 3 o 4.
Sindrome da lisi tumorale (SLT)
Casi di SLT, talvolta letali, sono stati osservati negli studi clinici e nel periodo post-registrazione, prevalentemente in pazienti con CCR o GIST. In generale, il rischio di SLT esiste per i pazienti con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati per SLT e trattati in modo appropriato.
Aneurismi e dissecazione arteriosa
L'uso di inibitori della via del fattore di crescita endoteliale vascolare in pazienti con o senza ipertensione arteriosa può causare la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario valutare attentamente questo rischio nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o aneurisma in anamnesi.
Microangiopatia trombotica
La microangiopatia trombotica (MAT), inclusa la purpura trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica-uremica, talvolta con esito di insufficienza renale o letale, è stata osservata negli studi clinici e nel periodo post-registrazione con sunitinib come monoterapia e in combinazione con bevacizumab. Sunitinib non è approvato per l'uso in combinazione con bevacizumab. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto nei pazienti in cui si sviluppa MAT. Sono stati osservati effetti di MAT che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib.
Proteinuria
È stata osservata proteinuria e sindrome nefrotica. Alcuni di questi casi hanno portato a insufficienza renale e esito letale. È necessario monitorare i pazienti per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. È necessario eseguire un'analisi urinaria basale e periodica durante il trattamento, con successiva misurazione della proteina nelle urine delle 24 ore in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e la dose ridotta se la proteina nelle urine delle 24 ore raggiunge o supera i 3 g. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto nei pazienti con sindrome nefrotica o episodi ripetuti di proteinuria ≥ 3 g nelle urine delle 24 ore, nonostante la riduzione della dose. Non è stata valutata la sicurezza del proseguimento del trattamento con il medicinale nei pazienti con proteinuria moderata o grave.
Tossicità cutanea
Sono stati riportati gravi effetti indesiderati cutanei, inclusa eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, alcuni dei quali letali. Il trattamento con sunitinib deve essere definitivamente interrotto in caso di questi gravi effetti indesiderati cutanei.
La fascite necrotizzante, inclusi casi con esito letale, è stata osservata in pazienti trattati con sunitinib, compresi casi a livello perineale e formazione di fistole. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto nei pazienti in cui si sviluppa fascite necrotizzante.
Sindrome da encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (SEPR)
Sono stati riportati casi di SEPR in < 1 % dei pazienti, alcuni dei quali letali. Nei pazienti possono manifestarsi ipertensione arteriosa, cefalea, riduzione dell'attività, alterazioni cognitive e perdita della vista, inclusa cecità corticale. Per confermare la diagnosi è necessario eseguire una risonanza magnetica. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto nei pazienti in cui si sviluppa SEPR.
Disfunzione della tiroide
Casi di ipertiroidismo, talvolta seguiti da ipotiroidismo, sono stati osservati negli studi clinici e post-registrazione con sunitinib.
È necessario monitorare la funzionalità tiroidea all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e in base alle indicazioni cliniche. È necessario monitorare attentamente tutti i pazienti per sintomi di disfunzione tiroidea, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, durante il trattamento con sunitinib. Se necessario, iniziare e/o aggiustare la terapia per la disfunzione tiroidea.
Ipopoglicemia
Sunitinib può causare ipoglicemia sintomatica, che può portare a perdita di coscienza o richiedere ospedalizzazione. Nella popolazione combinata per la valutazione della sicurezza, l'ipoglicemia si è verificata nel 2 % dei pazienti trattati con sunitinib. L'ipoglicemia si è verificata negli studi clinici nel 2 % dei pazienti trattati con sunitinib per CCR metastatico (studio 3) e GIST (studio 1) (N = 577) e in circa il 10 % dei pazienti trattati con sunitinib per tumori neuroendocrini pancreatici (studio 6) (N = 83). Non tutti i pazienti trattati con sunitinib per tumori neuroendocrini pancreatici e che hanno sviluppato ipoglicemia avevano alterazioni preesistenti dell'omeostasi del glucosio. L'abbassamento del livello di glucosio nel sangue può essere più grave nei pazienti con diabete mellito.
È necessario controllare il livello di glucosio nel sangue all'inizio del trattamento, regolarmente durante il trattamento, in base alle indicazioni cliniche e dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib. Nei pazienti con diabete mellito è necessario valutare la necessità di aggiustare la terapia antidiabetica per minimizzare il rischio di ipoglicemia.
Necrosi osteomielitica della mascella (NOM)
La NOM è stata osservata in pazienti trattati con sunitinib. L'effetto concomitante di altri fattori di rischio, come l'uso di bifosfonati o patologie odontoiatriche/procedure odontoiatriche invasive, può aumentare il rischio di NOM. È necessario eseguire un esame orale prima dell'inizio del trattamento con il medicinale e periodicamente durante la terapia. Ai pazienti devono essere fornite raccomandazioni per una corretta igiene orale. Il trattamento con il medicinale deve essere sospeso, se possibile, almeno 3 settimane prima di un intervento odontoiatrico programmato o procedure odontoiatriche invasive. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto in caso di sviluppo di NOM fino al completo guarigione. Non è stata stabilita la sicurezza del ripristino del trattamento con sunitinib dopo guarigione della NOM.
Peggioramento della guarigione delle ferite
Nei pazienti trattati con sunitinib è stato osservato un peggioramento della guarigione delle ferite (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Prima di un intervento chirurgico programmato, il trattamento con sunitinib deve essere sospeso almeno 3 settimane prima. Il medicinale non deve essere somministrato almeno per 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a un'adeguata guarigione della ferita. Non è stata stabilita la sicurezza del ripristino del trattamento con sunitinib dopo la risoluzione delle complicanze nella guarigione delle ferite.
Tossicità embriofetale
Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione, sunitinib può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. L'amministrazione di sunitinib a femmine di ratti e conigli gravidi durante il periodo di organogenesi ha causato teratogenicità, rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiore rispetto a quella osservata con l'esposizione sistemica combinata [AUC di sunitinib e del suo metabolita attivo] nei pazienti che assumevano la dose giornaliera raccomandata di 50 mg.
È necessario avvertire le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con sunitinib e per 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Encefalopatia iperammoniemica
È stata osservata encefalopatia iperammoniemica con l'uso di sunitinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti in cui si sviluppa letargia di origine indefinita o alterazioni dello stato mentale, è necessario misurare il livello di ammoniaca e iniziare un'adeguata terapia di supporto.
Uso in età pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di sunitinib nei bambini non sono state stabilite.
Uso nei pazienti anziani
Dei 7527 pazienti con GIST, CCR (progressivo e in terapia adiuvante) o tumori neuroendocrini pancreatici trattati con sunitinib, il 32 % aveva 65 anni o più e il 7 % aveva 75 anni o più. Nei pazienti di età ≥ 65 anni, la frequenza di effetti indesiderati di grado 3 o 4 è stata più alta (67 %) rispetto ai pazienti più giovani (60 %).
Nello studio sul GIST, 73 pazienti (30 %) trattati con sunitinib avevano 65 anni o più. Nello studio sul CCR, 152 pazienti (41 %) trattati con il medicinale avevano 65 anni o più. Nel complesso, non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani.
Nello studio sui tumori neuroendocrini pancreatici, 22 pazienti (27 %) trattati con sunitinib avevano 65 anni o più. Gli studi clinici su sunitinib non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici per determinare se i pazienti di età ≥ 65 anni abbiano una risposta al trattamento diversa rispetto ai pazienti più giovani.
Insufficienza epatica
Non è necessario aggiustare la dose di sunitinib nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L'uso di sunitinib nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato.
Insufficienza renale
Non è necessario aggiustare la dose di sunitinib nei pazienti senza dialisi con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] 50–80 ml/min), moderata (CLcr 30–< 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min) (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale terminale (IRT) in emodialisi (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Sono stati riportati casi di compromissione della funzione renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, talvolta con esito letale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
I fattori di rischio associati a compromissione della funzione renale/insufficienza renale nei pazienti trattati con sunitinib, oltre alla malattia sottostante del carcinoma a cellule renali, comprendono età avanzata, diabete mellito, compromissione renale preesistente, insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa, sepsi, disidratazione/ipovolemia e rabdomiolisi.
Non è stata valutata sistematicamente la sicurezza del proseguimento del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria moderata o grave.
Sono stati riportati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrotica. Si raccomanda un'analisi urinaria basale e il monitoraggio dei pazienti per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto nei pazienti con sindrome nefrotica.
Uso in gravidanza o allattamento
Gravidanza
Panoramica sui rischi
Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione negli animali e del meccanismo d'azione di sunitinib, il medicinale può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non esistono dati in donne in gravidanza per informare sul rischio associato al medicinale. Negli studi sullo sviluppo e sulla tossicità riproduttiva negli animali, la somministrazione orale di sunitinib a femmine di ratti e conigli gravidi durante l'organogenesi ha causato effetti teratogeni (anomalie embrionali, cranio-facciali e scheletriche), rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiori rispetto a quelli osservati con l'AUC combinata (esposizione sistemica combinata di sunitinib e del suo metabolita attivo) nei pazienti che assumevano la dose giornaliera raccomandata di 50 mg. È necessario avvertire le donne in età fertile del potenziale rischio per il feto.
Il rischio di fondo atteso di malformazioni congenite maggiori, aborto spontaneo o altri esiti avversi per questi gruppi non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti avversi. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo previsto per malformazioni congenite maggiori e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2–4 % e del 15–20 %, rispettivamente.
Allattamento
Non sono disponibili informazioni sulla presenza di sunitinib e dei suoi metaboliti nel latte materno umano. Sunitinib e i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte di ratti a concentrazioni fino a 12 volte superiori rispetto al plasma. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei lattanti allattati al seno, non è raccomandato l'allattamento al seno durante il trattamento con sunitinib e per almeno 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Uomini e donne in età fertile
Sunitinib può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere la sezione «Gravidanza»).
Test durante la gravidanza
Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario verificare la gravidanza nelle donne in età fertile.
Contraccezione
Donne. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con il medicinale e per almeno 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Uomini. Sulla base dei risultati degli studi sulla funzione riproduttiva negli animali, si deve raccomandare ai pazienti di sesso maschile e ai loro partner in età fertile di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con il medicinale e per 7 settimane dopo l'ultima dose.
Infertilità
Sulla base dei risultati degli studi sulla funzione riproduttiva negli animali, sunitinib può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari
Il medicinale ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di vertigini durante l'uso del medicinale.
Modalità e dosi di somministrazione
Dosaggio raccomandato per GIST e RCC progressiva
Il dosaggio raccomandato di sunitinib per GIST e RCC progressiva è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2), fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Il sunitinib può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.
Dosaggio raccomandato per la terapia adiuvante del RCC
Il dosaggio raccomandato di sunitinib per la terapia adiuvante del RCC è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2), per nove cicli di 6 settimane ciascuno. Il sunitinib può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.
Dosaggio raccomandato per il NET
Il dosaggio raccomandato di sunitinib per il NET è di 37,5 mg per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Il sunitinib può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.
Modificazione della dose in caso di reazioni avverse
La riduzione raccomandata della dose di sunitinib in caso di reazioni avverse è riportata nella Tabella 1. Nella Tabella 2 sono riportate le modifiche raccomandate della dose di sunitinib in caso di reazioni avverse.
| Tabella 1 Dosaggio raccomandato di sunitinib in caso di reazioni avverse |
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| Indicazione |
GRG |
CRN |
NSAID |
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| CRN progressiva |
Terapia adiuvante per CRN |
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| Prima riduzione del dosaggio |
37,5 mg una volta al giorno |
37,5 mg una volta al giorno |
37,5 mg una volta al giorno |
25 mg una volta al giorno |
| Seconda riduzione del dosaggio |
25 mg una volta al giorno |
25 mg una volta al giorno |
NZ |
NZ |
| Tabella 2 Modifiche al dosaggio raccomandate di sunitinib in caso di reazioni avverse |
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| Reazione avversa |
Gravità |
Modifiche al dosaggio di sunitinib |
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| Epatotossicità (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Grado 3 |
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| Grado 4 |
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| Malattie cardiovascolari (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Cardiomiopatia asintomatica (FEVC diminuita di oltre il 20%, ma meno del 50% rispetto al valore basale o al di sotto del limite inferiore della norma se il valore basale non è disponibile) |
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| Insufficienza cardiaca sintomatica |
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| Ipertensione arteriosa (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Grado 3 |
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| Grado 4 |
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| Eventi emorragici (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Grado 3 o 4 |
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| Microangiopatia trombotica (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Qualsiasi grado |
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| Proteinuria o sindrome nefrotica (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Proteinuria da 3 grammi di proteine nelle urine nelle 24 ore in assenza di sindrome nefrotica |
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| Sindrome nefrotica o recidive di proteinuria ≥ 3 grammi di proteine nelle urine nelle 24 ore nonostante la riduzione della dose |
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| Tossicità cutanea, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, fascite necrotizzante (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Qualsiasi grado |
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| Sindrome da encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Qualsiasi grado |
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| Osteonecrosi della mandibola (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Qualsiasi grado |
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| Peggioramento della cicatrizzazione delle ferite (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») |
Qualsiasi grado |
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Modificazione della dose in caso di interazione con medicinali
Inibitori forti del CYP3A4
Si deve scegliere un medicinale concomitante alternativo privo o con minimo potenziale inibitorio sugli enzimi. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di sunitinib con un inibitore forte del CYP3A4, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di sunitinib alla dose minima (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»): 37,5 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2) in caso di GIST e RCC oppure 25 mg per via orale una volta al giorno in caso di NET.
Induttori forti del CYP3A4
Si deve scegliere un medicinale concomitante alternativo privo o con minimo potenziale induttivo sugli enzimi. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di sunitinib con un induttore forte del CYP3A4, si deve prendere in considerazione l’aumento della dose di sunitinib fino alla dose massima: 87,5 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2) in caso di GIST e RCC oppure 62,5 mg una volta al giorno in caso di NET. Se la dose viene aumentata, è necessario monitorare attentamente la comparsa di effetti indesiderati (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Modificazione della dose per pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi
Nei pazienti con IRC in emodialisi non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale. Tuttavia, considerata la ridotta esposizione al farmaco nei pazienti con IRC rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, le dosi successive possono essere aumentate gradualmente fino a un massimo di 2 volte, sulla base dei dati di sicurezza e tollerabilità (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di sunitinib nei bambini non sono state stabilite.
Sovradosaggio
Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure di supporto generali. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con questo medicinale. Se indicato, l’eliminazione del farmaco non assorbito deve essere ottenuta provocando il vomito o mediante lavanda gastrica. Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale; tali casi erano associati ad effetti indesiderati in linea con il noto profilo di sicurezza di sunitinib oppure erano privi di effetti indesiderati. Negli studi preclinici, la mortalità è stata osservata già con l’assunzione di 5 dosi giornaliere di 500 mg/kg (3000 mg/m2) nei ratti. A questa dose, i segni di tossicità includevano alterazioni della coordinazione muscolare, tremore della testa, ipoattività, secrezione oculare, piloerezione e disturbi gastrointestinali. La mortalità e segni di tossicità analoghi sono stati osservati anche con dosi inferiori quando somministrati per periodi più prolungati.
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più importanti e gravi (inclusi casi con esito fatale) associate all'uso di sunitinib sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti (ad esempio emorragia gastrointestinale, emorragia delle vie respiratorie, emorragia da tumore, ematuria o emorragia cerebrale). Tra le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (osservate negli studi clinici su pazienti con GIST, RCC e tumori neuroendocrini pancreatici in progressione) figurano riduzione dell'appetito, alterazioni del gusto, ipertensione arteriosa, affaticamento, disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), alterazione del colore della pelle e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare. Con il proseguire del trattamento, l'intensità di questi sintomi può diminuire. Durante il trattamento può svilupparsi ipotiroidismo. Tra le reazioni avverse comuni al medicinale vi sono disturbi del sistema ematopoietico (ad esempio neutropenia, trombocitopenia e anemia).
Tra gli eventi con esito fatale considerati possibilmente correlati al sunitinib figurano insufficienza multiorgano, coagulazione intravasale disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenalica, pneumotorace, shock e morte improvvisa.
Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse osservate in pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST), carcinoma renale a cellule renali metastatico e tumori neuroendocrini pancreatici in progressione. Le informazioni su queste reazioni avverse provengono da dati aggregati di 7115 pazienti. Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi, frequenza e gravità (secondo i criteri NCI-CTCAE). L'elenco include anche reazioni avverse osservate negli studi clinici nel periodo post-marketing. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non determinabile con i dati disponibili).
Reazioni avverse osservate negli studi clinici
Infezioni e infestazioni
Frequente: infezioni viralia, malattie respiratorie infettiveb*, ascesso*, infezioni fungined, infezioni del tratto urinario, infezioni della pellee (e flemmone), sepsif*.
Non frequente: fascite necrotizzante*, infezioni battericheg.
Disturbi del sistema emolinfopoietico
Molto frequente: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia.
Frequente: linfopenia.
Non frequente: pancitopenia.
Raro: microangiopatia tromboticah*.
Disturbi del sistema immunitario
Non frequente: ipersensibilità.
Raro: angioedema.
Disturbi endocrini
Molto frequente: ipotiroidismo.
Non frequente: ipertiroidismo.
Raro: tireoidite.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequente: riduzione dell'appetitoi.
Frequente: disidratazione, ipoglicemia.
Raro: sindrome da lisi tumorale*.
Disturbi psichici
Molto frequente: insonnia.
Frequente: depressione.
Disturbi del sistema nervoso
Molto frequente: capogiri, cefalea, alterazione del gustoj.
Frequente: neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, iperestesia.
Non frequente: emorragia intracranica*, ictus*, attacco ischemico transitorio.
Raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile*.
Frequenza non nota: encefalopatia iperammonemica.
Disturbi della vista
Frequente: edema periorbitale, edema delle palpebre, lacrimazione eccessiva.
Disturbi cardiaci
Frequente: ischemia miocardicak*, riduzione della frazione di eiezionel.
Non frequente: scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardicom*, insufficienza cardiaca*, cardiomiopatia*, versamento pericardico, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG.
Raro: insufficienza del ventricolo sinistro*, tachicardia ventricolare a torsione di punta.
Disturbi vascolari
Molto frequente: ipertensione arteriosa.
Frequente: trombosi venosa profonda, vampate, iperemia.
Non frequente: emorragia da tumore*.
Frequenza non nota: aneurismi e dissecazione arteriosa*.
Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Molto frequente: dispnea, epistassi, tosse.
Frequente: embolia polmonare*, versamento pleurico*, emottisi, dispnea da sforzo, dolore orofaringeon (e in gola e laringe), congestione nasale, secchezza della mucosa nasale.
Non frequente: emorragia polmonare*, insufficienza respiratoria*.
Disturbi gastrointestinali
Molto frequente: stomatiteo, dolore addominalep, vomito, diarrea, dispepsia, nausea, stitichezza.
Frequente: malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia, emorragia gastrointestinale*, esofagite*, meteorismo, disagio addominale, emorragia rettale, emorragia delle gengive, ulcere orali, proctalgia, emorroidi, glossodinia, dolore orale, secchezza orale, flatulenza, disagio orale, eruttazione.
Non frequente: perforazione gastrointestinale (e intestinale)q*, pancreatite, fistola anale, coliter.
Disturbi epatobiliari
Non frequente: insufficienza epatica*, colecistites*, alterazione della funzionalità epatica.
Raro: epatite.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto frequente: alterazione del colore della pellet, sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, eruzioni cutaneeu, alterazione del colore dei capelli, secchezza della pelle.
Frequente: desquamazione cutanea, reazioni cutaneev, eczema, vesciche, eritema, alopecia, acne, prurito, iperpigmentazione cutanea, lesioni cutanee, ipercheratosi, dermatite, lesioni unguealiw.
Raro: eritema multiforme*, sindrome di Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrolisi epidermica tossica*.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto frequente: dolore agli arti, artralgia, dolore dorsale.
Frequente: dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare.
Non frequente: osteonecrosi della mandibola, fistola*.
Raro: rabdomiolisi*, miopatia.
Disturbi renali e urinari
Frequente: insufficienza renale*, insufficienza renale acuta*, cromaturia, proteinuria.
Non frequente: emorragia delle vie urinarie.
Raro: sindrome nefrotica.
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione
Molto frequente: mucosite, affaticamento eccessivox (e debolezza generale), edemay (edema facciale, edema e edema periferico), febbre.
Frequente: dolore toracico, dolore, malattia simil-influenzale, brividi.
Non frequente: alterazione della cicatrizzazione.
Esami di laboratorio
Frequente: perdita di peso, riduzione del numero di leucociti, aumento della lipasi, riduzione del numero di piastrine, riduzione dell'emoglobina, aumento dell'amilasiz, aumento dell'ALT, aumento dell'AST, aumento della creatinina ematica, aumento della pressione arteriosa, aumento dell'acido urico ematico.
Non frequente: aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento dell'ormone tireotropo ematico.
*Include casi con esito fatale.
Termini combinati:
a Faringite e herpes orale.
b Bronchite, infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite e infezioni delle vie respiratorie.
c Ascesso, ascesso degli arti, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso epatico, ascesso pancreatico, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale.
d Candidosi esofagea e candidosi orale.
e Cellulite e infezioni della pelle.
f Sepsi e shock settico.
g Ascesso addominale, sepasi addominale, diverticolite e osteomielite.
h Microangiopatia trombotica, purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica.
i Riduzione dell'appetito e anoressia.
j Alterazioni del gusto, perdita del gusto e disturbo del gusto.
k Sindrome coronarica acuta, angina, angina instabile, occlusione dell'arteria coronaria e ischemia miocardica.
l Riduzione/scostamento dalla norma della frazione di eiezione.
m Infarto miocardico acuto, infarto miocardico e infarto miocardico asintomatico.
n Dolore orofaringeo, dolore in gola e laringe.
o Stomatite e stomatite aftosa.
p Dolore addominale, dolore nell'addome inferiore e superiore.
q Perforazione gastrointestinale e perforazione intestinale.
r Colite e colite ischemica.
s Colecistite e colecistite acalcolosa.
t Ictericia cutanea, alterazione del colore della pelle e alterazione della pigmentazione.
u Dermatite psoriasiforme, eruzione esfoliativa, eruzione, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulosa ed eruzione con prurito.
v Reazioni cutanee e malattie della pelle.
w Lesioni ungueali e alterazione del colore delle unghie.
x Affaticamento e astenia.
y Edema facciale, edema e edema periferico.
z Aumento dell'amilasi.
Descrizione di reazioni avverse specifiche
Infezioni e infestazioni. Sono stati riportati casi di infezioni gravi (con e senza neutropenia), inclusi casi con esito fatale. Sono stati osservati casi di fascite necrotizzante, inclusa quella addominale, che in alcuni casi ha portato a esito fatale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Disturbi del sistema emolinfopoietico. Nei pazienti dello studio di fase 3 sul GIST, la riduzione del numero assoluto di neutrofili di grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 10% e 1,7% dei pazienti; nello studio di fase 3 sul RCC, nel 16% e 1,6%; nello studio di fase 3 sui tumori neuroendocrini pancreatici, nel 13% e 2,4%. La riduzione del numero di piastrine di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 3,7% e 0,4% dei pazienti nello studio di fase 3 sul GIST, nell'8,2% e 1,1% nello studio di fase 3 sul mRCC e nel 3,7% e 1,2% nello studio di fase 3 sui tumori neuroendocrini pancreatici (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Sono stati riportati sanguinamenti nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 sul GIST, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo. Nel 39% dei pazienti trattati con sunitinib per RCC precedentemente non trattato, si sono osservati sanguinamenti, rispetto all'11% dei pazienti trattati con interferone-α (IFN-α). Nel 17 (4,5%) pazienti trattati con sunitinib, rispetto a 5 (1,7%) pazienti trattati con IFN-α, si sono osservati sanguinamenti di grado 3 o superiore. Nel 26% dei pazienti trattati con sunitinib per RCC refrattario alle citochine si sono osservati sanguinamenti. Sanguinamenti, esclusa l'epistassi, sono stati riportati nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 sui tumori neuroendocrini pancreatici, rispetto al 9,85% dei pazienti trattati con placebo (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Negli studi clinici, sanguinamenti da tumore sono stati osservati in circa il 2% dei pazienti con GIST.
Disturbi del sistema immunitario. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Disturbi del sistema endocrino. L'ipotiroidismo è stato riportato come reazione avversa in 7 pazienti (4%) trattati con sunitinib in due studi su RCC refrattario alle citochine; in 61 pazienti (16%) trattati con sunitinib e in 3 pazienti (<1%) nel gruppo IFN-α nello studio su RCC precedentemente non trattato.
Inoltre, un aumento dell'ormone tireotropo (TSH) è stato osservato in 4 pazienti con RCC refrattario alle citochine (2%). Nel complesso, il 7% dei pazienti con RCC ha mostrato dati clinici o di laboratorio di ipotiroidismo sviluppatosi durante il trattamento. L'ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, rispetto all'1% nel gruppo placebo. Nello studio di fase 3 sui tumori neuroendocrini pancreatici, l'ipotiroidismo è stato osservato in 6 pazienti (7,2%) trattati con sunitinib e in 1 paziente (1,2%) trattato con placebo.
In due studi su pazienti con carcinoma mammario, è stato effettuato un monitoraggio prospettico della funzione tiroidea; il sunitinib non è approvato per il trattamento del carcinoma mammario. In uno studio, l'ipotiroidismo è stato osservato in 15 pazienti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 (2,9%) pazienti trattati con terapia standard. Un aumento del TSH ematico è stato osservato in 1 (0,9%) paziente trattato con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con terapia standard. Non sono stati riportati casi di ipertiroidismo nei pazienti trattati con sunitinib e in 1 (1,0%) paziente trattato con terapia standard. In un altro studio, l'ipotiroidismo è stato osservato in 31 (13%) pazienti trattati con sunitinib e in 2 (0,8%) pazienti trattati con capecitabina. Un aumento del TSH ematico è stato osservato in 12 (5%) pazienti trattati con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con capecitabina.
L'ipertiroidismo è stato osservato in 4 (1,7%) pazienti trattati con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con capecitabina. Una riduzione del TSH ematico è stata osservata in 3 (1,3%) pazienti trattati con sunitinib e non osservata nei pazienti del gruppo capecitabina. Un aumento del T4 ematico è stato osservato in 2 (0,8%) pazienti trattati con sunitinib e in 1 (0,4%) paziente del gruppo capecitabina. Un aumento del T3 ematico è stato osservato in 1 (0,8%) paziente trattato con sunitinib e non osservato nei pazienti del gruppo capecitabina. Tutte le reazioni tiroidee erano di grado 1–2 di gravità (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Nei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici, si è osservata una frequenza maggiore di ipoglicemia rispetto ai pazienti con RCC metastatico e GIST. Tuttavia, la maggior parte di queste reazioni avverse osservate negli studi clinici è stata considerata non correlata al trattamento in studio.
Disturbi del sistema nervoso. Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-marketing sono stati riportati pochi casi (<1%), alcuni con esito fatale, di pazienti con crisi convulsive e dati radiologici di sindrome da encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile. Le crisi convulsive sono state osservate in pazienti con o senza dati radiologici di metastasi cerebrali (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Disturbi cardiaci. Negli studi clinici sono stati riportati casi di riduzione della FEVS ≥20% e al di sotto del limite inferiore della norma in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con RCC refrattario alle citochine e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste alterazioni della FEVS non sono progressive e spesso migliorano durante il proseguimento del trattamento. Nello studio su RCC precedentemente non trattato, una riduzione della FEVS al di sotto del limite inferiore della norma è stata osservata nel 27% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 15% di quelli trattati con IFN-α. In due pazienti (<1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia (CHF).
Nei pazienti con GIST sono stati riportati scompenso cardiaco, CHF o insufficienza del ventricolo sinistro: nell'1,2% nel gruppo sunitinib e nell'1% nel gruppo placebo. Nello studio principale di fase 3 su GIST (N = 312), alterazioni cardiache con esito fatale correlate al farmaco sono state osservate nell'1% dei pazienti in ciascun gruppo di studio (gruppi sunitinib e placebo). Nello studio di fase 2 su pazienti con RCC refrattario alle citochine, un infarto miocardico fatale correlato al farmaco è stato osservato nello 0,9% dei pazienti. Nello studio di fase 3 su pazienti con RCC precedentemente non trattato, alterazioni cardiache con esito fatale si sono verificate nello 0,6% del gruppo IFN-α e nello 0% del gruppo sunitinib. Nello studio di fase 3 sui tumori neuroendocrini pancreatici, 1 (1%) paziente trattato con sunitinib ha avuto insufficienza cardiaca fatale correlata al farmaco.
Disturbi vascolari
Ipertensione arteriosa
Negli studi clinici, l'ipertensione arteriosa è stata riportata molto frequentemente. La dose di sunitinib è stata ridotta o la somministrazione temporaneamente interrotta in circa il 2,7% dei pazienti con ipertensione arteriosa. In nessun caso il trattamento con sunitinib è stato definitivamente interrotto. L'ipertensione arteriosa grave (pressione sistolica >200 mmHg o diastolica 110 mmHg) è stata osservata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. L'ipertensione arteriosa è stata osservata nel 33,9% dei pazienti trattati con sunitinib per RCC precedentemente non trattato, rispetto al 3,6% dei pazienti trattati con IFN-α. L'ipertensione arteriosa grave è stata osservata nel 12% dei pazienti precedentemente non trattati e in <1% dei pazienti trattati con IFN-α. L'ipertensione arteriosa è stata osservata nel 26,5% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 sui tumori neuroendocrini pancreatici, rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con placebo. L'ipertensione arteriosa grave è stata riportata nel 10% dei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici trattati con sunitinib e nel 3% dei pazienti del gruppo placebo.
Tromboembolia venosa
Negli studi clinici su GIST e RCC sono state riportate reazioni di tromboembolia venosa correlate al farmaco in circa l'1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib.
Nello studio di fase 3 su GIST, casi di tromboembolia venosa sono stati osservati in 7 pazienti (3%) trattati con sunitinib e in nessun paziente del gruppo placebo; 5 su 7 avevano trombosi venosa profonda (TVP) di grado 3 e 2 di grado 1 o 2. Quattro di questi 7 pazienti con GIST hanno interrotto il trattamento dopo il primo episodio di TVP.
Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 su RCC precedentemente non trattato e 4 pazienti (2%) nei 2 studi su RCC refrattario alle citochine hanno riportato tromboembolia venosa. Nove di questi pazienti avevano embolia polmonare di grado 1–2 e otto di grado 4. Otto di questi pazienti avevano TVP: uno di grado 1, due di grado 2, quattro di grado 3 e uno di grado 4. Un paziente con embolia polmonare nello studio su RCC refrattario alle citochine ha interrotto la terapia.
Nei pazienti con RCC precedentemente non trattato trattati con IFN-α, sono stati registrati 6 (2%) casi di tromboembolia venosa; in 1 paziente (<1%) si è osservata TVP di grado 3 e in 5 pazienti (1%) embolia polmonare di grado 4.
È stata riportata tromboembolia venosa in 1 (1,2%) paziente nel gruppo sunitinib e in 5 (6,1%) pazienti nel gruppo placebo nello studio di fase 3 sui tumori neuroendocrini pancreatici. Due pazienti del gruppo placebo avevano TVP: uno di grado 2 e uno di grado 3.
Negli studi registrativi su GIST, RCC e tumori neuroendocrini pancreatici non sono stati riportati casi con esito fatale. Casi con esito fatale si sono verificati nel periodo post-marketing.
Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e circa l'1,2% dei pazienti con RCC trattati con sunitinib negli studi di fase 3. Nei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici trattati con sunitinib nello studio di fase 3, non sono stati riportati casi di embolia polmonare. Casi rari con esito fatale si sono verificati nel periodo post-marketing.
I pazienti con embolia polmonare nei precedenti 12 mesi sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.
Nei pazienti trattati con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, alterazioni polmonari (dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono state osservate in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, circa il 26,7% dei pazienti con RCC e nel 12% dei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici.
In circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e RCC, trattati con sunitinib negli studi clinici, sono state osservate alterazioni polmonari.
Disturbi del tratto gastrointestinale. La pancreatite è stata osservata raramente (<1%) nei pazienti trattati con sunitinib per GIST o RCC. Nello studio di fase 3 sui tumori neuroendocrini pancreatici non sono stati riportati casi di pancreatite correlati al farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Sono stati riportati sanguinamenti gastrointestinali con esito fatale nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3 su GIST.
Disturbi epatobiliari. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica, che possono includere alterazioni dei test di funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Sono stati osservati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, talvolta associati a insufficienza renale acuta. I pazienti con sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo le attuali linee guida mediche.
Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi e regressione tumorale, che in alcuni casi hanno portato alla morte.
Nei pazienti trattati con sunitinib sono stati descritti casi di osteonecrosi della mandibola, prevalentemente in presenza di fattori di rischio (in particolare l'uso di bifosfonati endovenosi e/o patologie dentali pregresse che richiedevano interventi odontoiatrici invasivi) (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Esami di laboratorio. Dati ottenuti da studi preclinici (in vitro e in vivo) con dosi superiori alla dose raccomandata per l'uomo indicano che il sunitinib può inibire il processo di repolarizzazione del potenziale cardiaco (ad esempio prolungamento dell'intervallo QT).
Un aumento dell'intervallo QTc >500 ms è stato osservato nello 0,5% e variazioni rispetto ai valori basali >60 ms nello 1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono considerati potenzialmente significativi. Il sunitinib, a concentrazioni circa doppie rispetto a quelle terapeutiche, prolunga l'intervallo QTcF (intervallo QT corretto con la formula di Fredericia).
L'allungamento dell'intervallo QTc è stato studiato in uno studio con 24 pazienti di età compresa tra 20 e 87 anni con neoplasie maligne in stadio avanzato. I risultati hanno dimostrato che il sunitinib influenza l'intervallo QTc (definito come variazione media corretta per placebo >10 ms con intervallo di confidenza [IC] al 90%, limite superiore >15 ms) a concentrazioni terapeutiche (giorno 3) usando il metodo di correzione per baseline nel tempo e a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche (giorno 9) usando entrambi i metodi di correzione. Nessun paziente ha avuto un QTc >500 ms. Sebbene un effetto sull'intervallo QTcF sia stato osservato al giorno 3, 24 ore dopo la dose (cioè a concentrazioni plasmatiche terapeutiche attese dopo la dose iniziale raccomandata di 50 mg) usando il metodo di correzione per baseline nel tempo, il significato clinico di questa osservazione non è chiaro.
Secondo una valutazione complessiva di ECG seriali nei periodi corrispondenti a concentrazioni terapeutiche o superiori, in nessun paziente della popolazione valutabile o randomizzato (ITT) è stato osservato un allungamento dell'intervallo QTc considerato "grave" (cioè ≥ grado 3 secondo i Criteri Comuni di Terminologia per Eventi Avversi [CTCAE], versione 3.0).
A concentrazioni terapeutiche plasmatiche, la differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF (corretto con la formula di Fredericia) è stata di 9 ms (IC 90%: 15,1 ms). A concentrazioni circa doppie rispetto a quelle terapeutiche, la differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF è stata di 15,4 ms (IC 90%: 22,4 ms). Il moxifloxacino (400 mg), usato come controllo positivo, ha mostrato una differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF di 5,6 ms. Nessun soggetto ha mostrato un effetto sull'intervallo QTc superiore a 2 gradi (CTCAE, versione 3.0) (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Sicurezza a lungo termine nel trattamento del RCC
La sicurezza a lungo termine del sunitinib nei pazienti con RCC è stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti in regimi di prima linea, post-bevacizumab e post-citochine, su 5739 pazienti, di cui 807 (14%) trattati da 2 a 6 anni. Negli 807 pazienti trattati a lungo con sunitinib, la maggior parte delle reazioni avverse correlate al farmaco si è sviluppata nei primi 6 mesi-1 anno, poi è rimasta stabile o è diminuita nel tempo, ad eccezione dell'ipotiroidismo, che è progressivamente peggiorato e nuovi casi si sono verificati nel periodo di 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è stato associato a nuovi tipi di reazioni avverse correlate al farmaco.
Pediatria
È stato condotto uno studio di fase I con somministrazione orale di sunitinib con aumento progressivo del dosaggio su 35 pazienti, di cui 30 pediatrici (età 3-17 anni) e 5 giovani adulti (età 18-21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggior parte con diagnosi di tumore cerebrale. Tutti i partecipanti hanno riportato reazioni avverse, la maggior parte delle quali gravi (grado di tossicità ≥3), incluse cardiotoxicità. Le reazioni avverse più comuni sono state tossicità gastrointestinale, neutropenia, affaticamento eccessivo e aumento dell'ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache è risultato maggiore nei bambini precedentemente trattati con radioterapia toracica e antracicline rispetto a quelli non trattati. Per il gruppo di pazienti senza antracicline o radioterapia toracica, è stata stabilita la dose massima tollerata.
Terapia adiuvante per RCC
La sicurezza del sunitinib è stata valutata nello studio S-TRAC, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC hanno ricevuto sunitinib 50 mg al giorno secondo lo schema 4/2 (N = 306) o placebo (N = 304). La durata media del trattamento è stata di 12,4 mesi (intervallo: 0,13-14,9) per il sunitinib e 12,4 mesi (intervallo: 0,03-13,7) per il placebo. L'interruzione del farmaco per reazione avversa si è verificata nel 28% dei pazienti trattati con sunitinib. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del farmaco in >2% dei pazienti includono sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare e affaticamento/debolezza. Un'interruzione temporanea del farmaco si è verificata nel 54% e una riduzione della dose nel 46% dei pazienti trattati con sunitinib. La Tabella 3 riassume le reazioni avverse osservate nello studio S-TRAC.
| Tabella 3 Reazioni avverse riportate in ≥ 10 % dei pazienti con carcinoma a cellule renali (CCR) trattati con sunitinib e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo nello studio S-TRAC* |
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| Terapia adiuvante per il CCR |
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| Reazione avversa |
Sunitinib (N = 306) |
Placebo (N = 304) |
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| Tutti i gradi, % |
Grado 3–4, % |
Tutti i gradi, % |
Grado 3–4, % |
|
| Qualsiasi reazione avversa |
99 |
60 |
88 |
15 |
| Disturbi gastrointestinali: mucosite/stomatite, diarrea, nausea, dispepsia, dolore addominaleb, vomito, costipazione |
61 57 34 27 25 19 12 |
6 4 2 1 2 2 0 |
15 22 15 7 9 7 11 |
0 <1 0 0 <1 0 0 |
| Sistemiche: affaticamento/astenia, edema localizzato, febbre |
57 18 12 |
8 < 1 < 1 |
34 < 1 6 |
2 0 0 |
| Dermatologiche: sindrome mano-piede, eruzione cutanead, modifiche del colore dei capelli, decolorazione della pelle/ittero cutaneo, secchezza della pelle |
50 24 22 18 14 |
16 2 0 0 0 |
10 12 2 1 6 |
< 1 0 0 0 0 |
| Cardiache: ipertensione arteriosae, edema/periferico |
39 10 |
8 < 1 |
14 7 |
1 0 |
| Neurologiche: alterazione del gusto f, cefalea |
38 19 |
< 1 < 1 |
6 12 |
0 0 |
| Sistema endocrino: ipotiroidismo/aumento della TSH |
24 |
< 1 |
4 |
0 |
| Emorragia/sanguinamento: episodi emorragici, tutte le localizzazioni g |
24 |
< 1 |
5 |
< 1 |
| Metabolismo/alimentazione: anoressia/diminuzione dell'appetito |
19 |
< 1 |
5 |
0 |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore agli arti, artralgia |
15 11 |
< 1 < 1 |
7 10 |
0 0 |
| * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0. Abbreviazioni: PR – reazioni avverse, N – numero di pazienti, CCR – carcinoma a cellule renali. a Include infiammazione della mucosa, stomatite aftosa, ulcere della mucosa orale, ulcera linguale, dolore orofaringeo e dolore orale. b Include dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore. c Include edema localizzato, edema facciale, edema palpebrale, edema della zona perioculare, gonfiore del viso e degli occhi. d Include dermatite, dermatite tipo psoriasica, eruzione con desquamazione, eruzione genitale, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione patologica ed eruzione pruriginosa. e Include ipertensione arteriosa, aumento della pressione arteriosa, aumento della pressione sistolica, aumento della pressione diastolica e crisi ipertensiva. f Include ageusia, ipogeusia e disgeusia. g Include epistassi, emorragia gengivale, emorragia rettale, emottisi, emorragia anale, emorragia dell'alto tratto gastrointestinale, ematuria. |
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| Le reazioni avverse di grado 4 nei pazienti trattati con sunitinib hanno incluso la sindrome mano-piede (1 %), affaticamento (< 1 %), dolore addominale (< 1 %), stomatite (< 1 %) e piressia (< 1 %). I cambiamenti nei parametri di laboratorio di grado 3–4 verificatisi in ≥ 2 % dei pazienti trattati con sunitinib hanno incluso neutropenia (13 %), trombocitopenia (5 %), leucopenia (3 %), linfopenia (3 %), aumento dell'ALT (2 %), aumento dell'AST (2 %), iperglicemia (2 %) e iperkaliemia (2 %). |
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Esperienza successiva all'immissione in commercio
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante l'uso successivo all'immissione in commercio di sunitinib. Poiché le segnalazioni di tali reazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni indefinite, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'esposizione al medicinale.
Disturbi del sistema emolinfopoietico: emorragia correlata a trombocitopenia*.
Disturbi del sistema gastrointestinale: esofagite.
Disturbi epatobiliari: colecistite, inclusa colecistite acalcolosa.
Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.
Infezioni e infestazioni: infezioni gravi (con o senza neutropenia)*. Le infezioni più comunemente osservate durante il trattamento con sunitinib comprendono infezioni delle vie respiratorie, delle vie urinarie, della cute e sepsi/shock settico.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: formazione di fistole, talvolta associate a necrosi e/o regressione tumorale*; miopatia e/o rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta*.
Disturbi renali e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale e/o insufficienza renale*.
Disturbi del sistema respiratorio: tromboembolia polmonare*, versamento pleurico*.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: pioderma gangrenoso, inclusi casi con reazione positiva alla sospensione del farmaco.
Disturbi vascolari: aneurismi arteriosi (inclusi aneurismi aortici), dissecazioni* e rotture*; fenomeni tromboembolici arteriosi*. Gli eventi più comuni comprendono ictus acuto, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico.
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: alterazioni della guarigione delle ferite.
*Include alcuni casi con esito fatale.
Segnalazione delle reazioni avverse indesiderate
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento
28 capsule in un contenitore di plastica. 1 contenitore di plastica in un imballaggio di cartone.
Categoria di vendita. Su prescrizione medica.
Produttore
Udjiya-Sunitinib.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività
Unit-1, Survey No. 550, 551 e 552, Koltur Village, Shamirpet Mandal, Medchal – Malkajgiri, Distretto Medchal, Telangana 500101 – India.