Judzia-sunitinib

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EUGIA-SUNITINIB

Skład:

substancja czynna: sunitinib;

1 kapsułka zawiera sunitinibu malat odpowiadający sunitinibowi 12,5 mg, 50 mg;

substancje pomocnicze:

kapsułki 12,5 mg: manitol (E 421), sodowa croscarmelozowa, powidon, stearynian magnezu, twarde kapsułki żelatynowe nr 4: dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), żelatyna;

kapsułki 50 mg: manitol (E 421), sodowa croscarmelozowa, powidon, stearynian magnezu, twarde kapsułki żelatynowe nr 2: dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), barwnik FD&C Blue 2, żelatyna.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

12,5 mg: twarde kapsułki żelatynowe nr 4 z nieprzezroczystym czerwonym korpusem z napisem „S12.5” naniesionym białą atramentem oraz nieprzezroczystą czerwoną nieoznakowaną kapselką, zawierające granulki od żółtej do pomarańczowej;

50 mg: twarde kapsułki żelatynowe nr 2 z nieprzezroczystym oliwkowo-zielonym korpusem z napisem „S50” naniesionym czarnym atramentem oraz nieprzezroczystą oliwkowo-zieloną nieoznakowaną kapselką, zawierające granulki od żółtej do pomarańczowej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych.

Kod ATC L01E X01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Sunitinib to mała cząsteczka hamująca wiele receptora tirozynokinaz (RTK), z których niektóre są związane z wzrostem guza, patologicznym angiogenezem i postępem przerzutów nowotworowych. Sunitinib został oceniony pod kątem swojej aktywności hamującej wobec różnych kinaz (> 80 kinaz) i zidentyfikowany jako inhibitor receptora czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFRα i PDGFRβ), receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (KIT), tyrozynokinazy podobnej do Fms-3 (FLT3), receptora czynnika stymulującego tworzenie kolonii typu 1 (CSF-1R) oraz receptora czynnika neurotroficznego linii komórek glejowych (RET). Hamowanie aktywności tych RTK przez sunitinib zostało wykazane w analizach biochemicznych i komórkowych, a hamowanie funkcji – w analizie proliferacji komórek. Główny metabolit wykazuje podobną skuteczność w porównaniu z sunitinibem w analizach biochemicznych i komórkowych.

Sunitinib hamował fosforylację wielu RTK (PDGFRb, VEGFR2, KIT) w ksenotransplantatach guzów wyrażających te cele in vivo i wykazywał hamowanie wzrostu guza, regresję guza i/lub hamowanie przerzutów w niektórych modelach eksperymentalnych raka. Sunitinib wykazał właściwości hamowania wzrostu komórek nowotworowych wyrażających niezregulowane docelowe RTK (PDGFR, RET lub KIT) in vitro oraz hamowanie angiogenezy guza zależnej od PDGFRb i VEGFR2 in vivo.

Zależność ekspozycji od odpowiedzi

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki/farmakodynamiki stwierdzono związek między zmianami w różnych punktach końcowych farmakodynamicznych (tj. punktach końcowych bezpieczeństwa i skuteczności) w czasie a ekspozycją na sunitinib we krwi.

Elektrofizjologia serca

Sunitinib może powodować zależne od dawki wydłużenie interwału QT, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę sunitinibu i sunitinibu malanu oceniano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z nowotworami litymi.

Maksymalne stężenie sunitinibu w osoczu krwi (Cmax) obserwuje się ogólnie w ciągu 6–12 godzin (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu [Tmax]) po doustnym podaniu. Wpływu pokarmu na biodostępność sunitinibu nie stwierdzono. Sunitinib można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Łączenie sunitinibu i jego głównego aktywnego metabolitu z białkami osocza krwi in vitro wynosiło odpowiednio 95 % i 90 % bez zależności stężeniowej w zakresie 100–4000 ng/ml. Wydzielanie pozorne (Vd/F) dla sunitinibu wynosiło 2230 l. W zakresie dawkowania 25–100 mg pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) i Cmax wzrastały proporcjonalnie do dawki (0,5 do 2 razy większe niż odpowiednie wartości przy stosowaniu zalecanej dawki dobowej 50 mg).

Sunitinib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do głównego aktywnego metabolitu, który następnie jest metabolizowany przez CYP3A4. Główny aktywny metabolit stanowi od 23 do 37 % całkowitej ekspozycji. Wydalanie odbywa się głównie z kałem. W badaniu bilansu masowego u człowieka [14C] sunitinib 61 % dawki zostało wydalone z kałem, a wydalanie przez nerki wyniosło 16 % podanej dawki. Sunitinib i jego główny aktywny metabolit były głównymi związkami wykrytymi we krwi, moczu i kale, stanowiącimi odpowiednio 91,5 %, 86,4 % i 73,8 % promieniowania radioaktywnego w połączonych próbkach. Drugorzędne metabolity wykryto w moczu i kale, ale zazwyczaj nie we krwi. Całkowity klirens doustny (C/F) wahał się od 34 do 62 l/h, a zmienność międzypacjentowa wynosiła 40 %.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej u zdrowych ochotników okres półtrwania sunitinibu i jego głównego aktywnego metabolitu wynosił odpowiednio około 40–60 godzin i 80–110 godzin. Przy powtarzanym codziennym podawaniu sunitinibu obserwowano 3–4-krotne nagromadzenie, natomiast główny metabolit nagromadzał się 7–10-krotnie. Stężenia równowagowe sunitinibu i jego głównego aktywnego metabolitu osiągane są w ciągu 10–14 dni. Dnia 14 połączone stężenie sunitinibu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi wahało się od 62,9 do 101 ng/ml. Nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce sunitinibu lub głównego aktywnego metabolitu przy powtarzanym codziennym podawaniu ani przy powtarzanych cyklach w schematach dawkowania.

Farmakokinetyka była podobna u zdrowych ochotników i u populacji pacjentów z nowotworami litymi uczestniczących w badaniu, w tym u pacjentów z przewodowym guzem mięśniowym (GIST) i rakiem komórkowym nerkowym (RKN).

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Analiza populacyjna farmakokinetyki danych demograficznych wskazuje na brak klinicznie istotnego wpływu wieku, masy ciała, klirensu kreatyniny, rasy, płci ani wyniku według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na farmakokinetykę sunitinibu lub głównego aktywnego metabolitu.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie przewidywano ani nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sunitinibu lub jego aktywnego metabolitu u pacjentów z łagodną (CLcr 50–80 ml/min), umiarkowaną (CLcr 30–50 ml/min) lub ciężką (CLcr < 30 ml/min) niewydolnością nerek, którzy nie byli na dializie, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CLcr > 80 ml/min). Pomimo że sunitinib nie był usuwany przez hemodializę, ekspozycja systemowa na sunitinib była o 47 % niższa u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Niewydolność wątroby

Sunitinib i jego główny metabolit są głównie metabolizowane w wątrobie. Ekspozycje systemowe po pojedynczej dawce sunitinibu były podobne u pacjentów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Stosowanie sunitinibu u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami funkcji wątroby nie było badane.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Nowotwór strumieniowy przewodu pokarmowego (GIST)

Sunitinib jest wskazany w leczeniu nowotworu strumieniowego przewodu pokarmowego po postępie choroby lub w przypadku nietolerancji mesylaniu imatinibu.

Postępujące nowotwory komórkowe nerkowe (RCC)

Sunitinib jest wskazany w leczeniu postępujących nowotworów komórkowych nerkowych.

Terapia adiuwantowa nowotworu komórkowego nerkowego (RCC)

Sunitinib jest wskazany w terapii adiuwantowej dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu RCC po nefrektomii.

Postępujące nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Sunitinib jest wskazany w leczeniu postępujących, dobrze zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u pacjentów z chorobą nierezekowalną, lokalnie zaawansowaną lub przerzutową.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na sunitinib malinian lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Silne inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, mogą zwiększać stężenie sunitinibu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego o brakującym lub minimalnym potencjale hamowania enzymów. Jednoczesne stosowanie sunitinibu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadziło do wzrostu o 49 % i 51 % odpowiednio wartości Cmax i AUC0-¥ dla sumy (sunitinib + główny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce sunitinibu u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie preparatu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itrakonazolem, erytromycyną, klaritromycyną, rytonawirem) może zwiększyć stężenie sunitinibu. Sok grejpfrutowy może również zwiększyć stężenie sunitinibu w osoczu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki preparatu, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Silne induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą obniżać stężenie sunitinibu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego o brakującym lub minimalnym potencjale indukowania enzymów. Jednoczesne stosowanie sunitinibu z silnym induktorem CYP3A4 – ryfampicyną – prowadziło do zmniejszenia o 23 % i 46 % odpowiednio wartości Cmax i AUC0-¥ dla sumy (sunitinib + główny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce sunitinibu u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie preparatu z induktorami CYP3A4 (np. z dexametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalą, preparatami z wierzbą lekarską) może obniżyć stężenie sunitinibu. Należy rozważyć zwiększenie dawki preparatu, gdy konieczne jest jego jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Badania in vitro dotyczące inhibicji i indukcji CYP

Badania in vitro wykazały, że sunitinib nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów CYP. Badania in vitro aktywności izoform CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oraz CYP4A9/11 w mikrosomach wątrobowych i hepatocytach wykazały, że sunitinib i jego główny aktywny metabolit nie powodują klinicznie istotnych interakcji lekowych z lekami, które mogą być metabolizowane przez te enzymy.

Leki wydłużające odcinek QT

Sunitinib może wydłużać odcinek QT. U pacjentów wymagających leczenia lekami wydłużającymi odcinek QT, należy częściej kontrolować odcinek QT za pomocą EKG.

Szczególne zagadnienia stosowania

Hepatotoksyczność

Sunitinib może powodować ciężką hepatotoksyczność, prowadzącą do niewydolności wątroby lub skutku śmiertelnego. W badaniach klinicznych w ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u < 1 % pacjentów obserwowano niewydolność wątroby. Do niewydolności wątroby należą żółtaczka, podwyższenie stężenia transaminaz i/lub hiperbilirubinemia w połączeniu z encefalopatią, koagulopatią i/lub niewydolnością nerek.

Należy monitorować parametry funkcji wątroby (alaninotransaminazę (ALT), asparaginianotransaminazę (AST) oraz bilirubinę) na początku leczenia, w każdym cyklu leczenia oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia hepatotoksyczności stopnia 3 do czasu normalizacji stanu do poziomu ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego oraz wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce.

Należy zaprzestać stosowania leku u pacjentów z hepatotoksycznością stopnia 4, u których nie doszło do normalizacji stanu przy hepatotoksyczności stopnia 3, u pacjentów, u których występują poważne zmiany w badaniach funkcji wątroby, oraz u pacjentów, którzy mają inne objawy i objawy niewydolności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów ze stężeniem ALT lub AST > 2,5 razy przekraczającym górny limit normy (GLN) lub ze stężeniem przekraczającym GLN > 5 razy w przypadku obecności przerzutów do wątroby nie zostało ustalone.

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi nowotworami litymi przyjmujących sunitinib obserwowano podwyższenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Podwyższenie aktywności lipazy było tymczasowe i zazwyczaj nie towarzyszyło objawom zapalenia trzustki u osób z różnymi nowotworami litymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgłaszano poważne działania niepożądane ze strony trzustki, niektóre z nich prowadziły do skutku śmiertelnego. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy odstawić lek i rozpocząć odpowiednie leczenie wspierające.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Biegunka, nudności/wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej/ból w ustach były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego, zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Leczenie wspierające w przypadku działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego wymagających leczenia może obejmować leki o właściwościach przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub przeciwwskazowych.

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej, którzy otrzymywali sunitinib, zgłaszano poważne, czasem śmiertelne powikłania przewodu pokarmowego, w tym perforację przewodu pokarmowego.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Zgłaszano przypadki chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, niektóre z nich miały śmiertelny skutek.

W ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u 3 % pacjentów obserwowano niewydolność serca, u 71 % pacjentów z niewydolnością serca zgłoszono wyzdrowienie. Śmiertelna niewydolność serca wystąpiła u < 1 % pacjentów.

W badaniu adjuwantowym terapii RCC u jedenaściu pacjentów zaobserwowano obniżenie frakcji wyrzutowej stopnia 2 (frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosiła 40–50 %, obniżenie o 10–19 % w porównaniu z poziomem wyjściowym). U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano obniżenia frakcji wyrzutowej stopnia 3–4. U trzech z tych jedenaściu pacjentów frakcje wyrzutowe nie powróciły do ≥ 50 % lub do poziomu wyjściowego w momencie ostatniego pomiaru. U żadnego pacjenta otrzymującego sunitinib nie zdiagnozowano niewydolności serca zastoinowej (CHF).

Pacjenci, u których w ciągu 12 miesięcy przed zastosowaniem sunitinibu obserwowano choroby serca, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężką/niestabilną dławicę piersiową), wszczepienie mostka aorto-wieńcowego/obwodowego, objawową CHF, ostry zespół niedokrwienny mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny, lub zakrzepica tętnicy płucnej, zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitinibu. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antybiotykami lub promieniowaniem serca, również zostali wykluczeni z niektórych badań. Nie wiadomo, czy pacjenci z tymi chorobami współistniejącymi mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory.

Należy rozważyć możliwość monitorowania LVEF na początku leczenia i okresowo w dalszym ciągu zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów klinicznych i objawów CHF. Należy zaprzestać stosowania leku u pacjentów, u których występują objawy kliniczne CHF. Należy przerwać stosowanie leku i/lub zmniejszyć dawkę u pacjentów bez objawów klinicznych CHF, u których frakcja wyrzutowa jest o więcej niż 20 %, ale mniej niż o 50 % niższa niż poziom wyjściowy lub niższa niż dolny limit normy, jeśli wartość wyjściowa frakcji wyrzutowej nie została uzyskana.

Wydłużenie interwału QT i paroksysmalne tachykardie komorowe typu torsade de pointes

Sunitinib może powodować zależne od dawki wydłużenie interwału QT, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych, w tym paroksysmalnych tachykardii komorowych typu torsade de pointes. Paroksysmalne tachykardie komorowe typu torsade de pointes obserwowano u < 0,1 % pacjentów.

Należy monitorować stan pacjentów z zwiększonym ryzykiem wydłużenia interwału QT, w tym pacjentów z wywiadem wydłużenia interwału QT, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub pacjentów z odpowiednią poprzednią niewydolnością serca, bradykardią lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej. Należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania EKG i elektrolitów (np. magnezu, potasu) w trakcie leczenia lekiem. Należy również częściej monitorować interwał QT przy jednoczesnym stosowaniu sunitinibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub lekami, które mają znany efekt wydłużania interwału QT. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki sunitinibu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Choroby układu sercowo-naczyniowego

W ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u 29 % pacjentów obserwowano nadciśnienie tętnicze. U 7 % pacjentów obserwowano nadciśnienie tętnicze stopnia 3, a u 0,2 % — nadciśnienie tętnicze stopnia 4.

Należy monitorować ciśnienie tętnicze na początku leczenia i dalej zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W razie potrzeby rozpocząć i/lub dostosować leczenie przeciwnadciśnieniowe. W przypadku nadciśnienia tętniczego stopnia 3 zaleca się zawieszenie stosowania sunitinibu do czasu złagodzenia do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego oraz wznowienie stosowania sunitinibu w zmniejszonej dawce. Zaprzestać stosowania sunitinibu u pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze stopnia 4.

Zaburzenia hematologiczne

Zgłaszano obniżenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi w związku ze stosowaniem sunitinibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Powyższe zjawiska nie były kumulatywne, zazwyczaj były odwracalne i zazwyczaj nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Żadna z tych zdarzeń w badaniach fazy 3 nie była śmiertelna, ale rzadkie śmiertelne zdarzenia hematologiczne, w tym krwawienia związane z trombocytopenią i infekcje neutropeniczne, zgłaszano w okresie po marketingowym.

Anemia występowała zarówno na wczesnych, jak i późnych etapach leczenia sunitinibem.

Na początku każdego cyklu leczenia pacjentom otrzymującym sunitinib należy przeprowadzić rozwinięty analizę krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przypadki zakrzepicy żylnej

Zgłaszano przypadki zakrzepicy żylnej związane z leczeniem u pacjentów otrzymujących sunitinib, w tym zakrzepicę żył głębokich i zakrzepicę płucną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W okresie po marketingowym zaobserwowano przypadki zakrzepicy płucnej z końcem śmiertelnym.

Zdarzenia tromboemboliczne tętnicze

Zgłaszano przypadki tromboembolii tętniczej (ATE), czasem z końcem śmiertelnym, u pacjentów otrzymujących sunitinib. Najczęstsze zjawiska to zaburzenia krążenia mózgowego, przejściowy atak niedokrwienny i udar mózgu. Czynniki ryzyka związane z ATE, oprócz podstawowego nowotworu złośliwego i wieku ≥ 65 lat, obejmują nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i poprzednie choroby zakrzepowo-zatorowe.

Wrażliwość / obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego w wyniku podwyższonej wrażliwości należy przerwać leczenie sunitinibem i podać pacjentowi standardową pomoc medyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Udar

W badaniach klinicznych sunitinibu i w okresie po rejestracyjnym zgłaszano napady drgawkowe. Pacjenci z napadami drgawkowymi i objawami zespołu odwrotnej tylnej leukoencefalopatii, takimi jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszenie aktywności, zaburzenia funkcji poznawczych, utrata wzroku, w tym ślepotę korową, wymagają monitorowania i leczenia medycznego, w tym kontroli nadciśnienia tętniczego. Zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania sunitinibu; po ustąpieniu napadu leczenie sunitinibem może być wznowione na decyzję lekarza (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy krwawienia i perforacja narządów wewnętrznych

Objawy krwawienia, niektóre z nich śmiertelne, obejmowały krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, guzów, dróg moczowych i krwotoki mózgowe. W ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u 30 % pacjentów obserwowano objawy krwawienia, w tym objawy stopnia 3 lub 4 u 4,2 % pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym krwotocznym była krwawica z nosa, a krwawienia przewodu pokarmowego były najczęstszym objawem stopni 3–5.

U pacjentów otrzymujących sunitinib obserwowano krwawienia związane z guzem. Te zdarzenia mogą występować nagle, a w przypadku obecności guzów płuc mogą objawiać się jako ciężkie i zagrażające życiu kaszel krwisty lub krwotok płucny. W badaniach klinicznych obserwowano krwotoki płucne, niektóre z nich były śmiertelne; występowały u pacjentów otrzymujących sunitinib w przypadku przerzutowego RCC, GIST i przerzutowego raka płuc. Sunitinib nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

U pacjentów z wewnątrzbrzusznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali sunitinib, odnotowano poważne, czasem śmiertelne powikłania przewodu pokarmowego, w tym perforację przewodu pokarmowego.

Należy uwzględnić serię badań klinicznych krwi i badań fizykalnych w ocenie klinicznej przypadków krwawienia. Należy przerwać stosowanie sunitinibu w przypadku krwawienia stopnia 3 lub 4 do czasu złagodzenia do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego, a następnie wznowić stosowanie sunitinibu w zmniejszonej dawce.

Zaprzestać leczenia lekiem sunitinib u pacjentów, u których nie doszło do złagodzenia przypadków krwawienia stopnia 3 lub 4.

Zespół lizy guza (TLS)

Przypadki TLS, czasem śmiertelne, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracyjnym, głównie u pacjentów z RCC lub GIST. Ogólnie ryzyko TLS istnieje dla pacjentów z dużym obciążeniem guzem przed rozpoczęciem leczenia. Należy monitorować tych pacjentów pod kątem TLS i przeprowadzać odpowiednie leczenie.

Przypuszczenia tętniaków i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego pacjentom z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może prowadzić do powstawania tętniaków i/lub rozwarstwienia tętnic. Przed rozpoczęciem przyjmowania leku należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa (TMA), w tym zakrzepowe zakrzepiowe zespół zgrzytowy i hemolityczny zespół uremiczny, czasem prowadzący do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracyjnym stosowania sunitinibu jako monoterapii i w połączeniu z bevacizumabem. Sunitinib nie jest zatwierdzony do stosowania w połączeniu z bevacizumabem. Należy zaprzestać stosowania sunitinibu u pacjentów, u których rozwinęła się TMA. Obserwowano ustępowanie objawów TMA po zaprzestaniu stosowania sunitinibu.

Proteinuria

Obserwowano proteinurię i zespół nerczny. Niektóre z tych przypadków prowadziły do niewydolności nerek i skutku śmiertelnego. Należy obserwować pacjentów pod kątem rozwoju lub pogorszenia proteinurii. Należy przeprowadzić badanie wyjściowe i okresowe analizy moczu podczas leczenia, a następnie zmierzyć poziom białka w dobowej porcji moczu zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie sunitinibu i zmniejszyć dawkę przy osiągnięciu poziomu białka w dobowej porcji moczu 3 g lub więcej. Należy zaprzestać stosowania sunitinibu u pacjentów z zespołem nercznym lub powtarzającymi się epizodami poziomu białka w dobowej porcji moczu 3 g lub więcej, mimo zmniejszenia dawki. Bezpieczeństwo kontynuacji leczenia lekiem u pacjentów z umiarkowaną i ciężką proteinurią nie zostało ocenione.

Toxyczność skórna

Zgłoszono poważne działania niepożądane skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy, niektóre z nich były śmiertelne. Należy całkowicie zaprzestać stosowania sunitinibu przy tych poważnych działaniach niepożądanych skórnych.

Zespół nekrotyczny, w tym z końcem śmiertelnym, został zarejestrowany u pacjentów otrzymujących sunitinib, w tym obszar przestrzeni międzyłonowej i powstawanie przetok. Należy zaprzestać stosowania sunitinibu u pacjentów, u których rozwija się zespół nekrotyczny.

Zespół odwrotnej tylnej leukoencefalopatii (PRES)

Zgłaszano przypadki PRES u < 1 % pacjentów, niektóre z nich były śmiertelne. U pacjentów może występować nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszenie aktywności, zaburzenia myślenia i utrata wzroku, w tym ślepotę korową. Aby potwierdzić diagnozę, konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego. Należy zaprzestać stosowania sunitinibu u pacjentów, u których wystąpił PRES.

Dysfunkcja tarczycy

Przypadki hiperthyreozy, czasem z późniejszym hipothyreoza, zostały zarejestrowane w badaniach klinicznych i po rejestracji sunitinibu.

Należy monitorować funkcję tarczycy na początku leczenia, okresowo podczas leczenia i zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy dokładnie monitorować wszystkich pacjentów pod kątem objawów dysfunkcji tarczycy, w tym hipothyreozy, hiperthyreozy i zapalenia tarczycy, w trakcie leczenia sunitinibem. W razie potrzeby rozpocząć i/lub dostosować leczenie przy dysfunkcji tarczycy.

Hipoglikemia

Sunitinib może powodować objawową hipoglikemię, która może prowadzić do utraty przytomności lub wymagać hospitalizacji. W połączonej populacji oceny bezpieczeństwa hipoglikemia występowała u 2 % pacjentów otrzymujących sunitinib. Hipoglikemia występowała w badaniach klinicznych u 2 % pacjentów otrzymujących sunitinib w leczeniu zaawansowanego RCC (badanie 3) i GIST (badanie 1) (N = 577) oraz u około 10 % pacjentów otrzymujących sunitinib w leczeniu RCC (badanie 6) (N = 83). Nie u wszystkich pacjentów otrzymujących sunitinib w leczeniu RCC i doświadczających hipoglikemii występowały wcześniejsze zaburzenia homeostazy glukozy. Obniżenie stężenia glukozy we krwi może być gorsze u pacjentów z cukrzycą.

Należy sprawdzać poziom glukozy we krwi na początku leczenia, regularnie podczas leczenia, zgodnie z wskazaniami klinicznymi i po zaprzestaniu stosowania sunitinibu. Pacjentom z cukrzycą należy ocenić potrzebę dostosowania leczenia przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.

Necroza żuchwy (ONJ)

Necroza żuchwy występowała u pacjentów otrzymujących sunitinib. Jednoczesne działanie innych czynników ryzyka, takich jak stosowanie bisfosfonianów lub choroby stomatologiczne / inwazyjne procedury stomatologiczne, może zwiększyć ryzyko ONJ. Należy przeprowadzić badanie jamy ustnej przed rozpoczęciem leczenia lekiem i okresowo podczas terapii. Pacjentom należy udzielić zaleceń dotyczących odpowiedniej higieny jamy ustnej. W miarę możliwości należy zawiesić leczenie lekiem co najmniej 3 tygodnie przed zaplanowaną operacją stomatologiczną lub inwazyjnymi procedurami stomatologicznymi. Zaprzestać lecenia lekiem w przypadku rozwoju ONJ do czasu pełnego gojenia. Bezpieczeństwo wznowienia stosowania sunitinibu po gojeniu się necrozy żuchwy nie zostało ustalone.

Utrudnione gojenie ran

U pacjentów otrzymujących leczenie sunitinibem obserwowano utrudnione gojenie ran (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy co najmniej 3 tygodnie przed zawiesić terapię sunitinibem. Nie należy stosować leku co najmniej przez 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego gojenia rany. Bezpieczeństwo wznowienia leczenia lekiem sunitinib po usunięciu powikłań gojenia rany nie zostało ustalone.

Toxyczność dla płodu i zarodka

Z uwagi na wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania sunitinib może powodować szkodę płodowi przy stosowaniu u ciężarnych kobiet. Podanie sunitinibu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy prowadziło do teratogenności, odpowiednio około 5,5 i 0,3 razy większej niż przy skojarzonej ekspozycji systemowej [AUC sunitinibu i jego aktywnego metabolitu] u pacjentów stosujących zalecaną dawkę dzienną 50 mg.

Należy ostrzec ciężarne kobiety o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia sunitinibem przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Encefalopatia hiperamonemiczna

Przy stosowaniu sunitinibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów, u których rozwija się osłabienie nieznanego pochodzenia lub zmienia się stan psychiczny, należy zmierzyć poziom amoniaku i rozpocząć odpowiednie leczenie wspierające.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sunitinibu u dzieci nie zostały ustalone.

Stosowanie u pacjentów starszych

Spośród 7527 pacjentów z GIST, RCC (postępujące i w terapii adjuwantowej) lub RCC, którzy otrzymywali sunitinib, 32 % miało 65 lat lub więcej, a 7 % — 75 lat lub więcej. U pacjentów w wieku 65 lat lub więcej częstość działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 była wyższa (67 %) niż u młodszych pacjentów (60 %).

W badaniu GIST 73 pacjentów (30 %), którzy otrzymywali sunitinib, miało 65 lat lub więcej. W badaniu RCC 152 pacjentów (41 %), którzy otrzymywali lek, miało 65 lat lub więcej. Ogólnie nie obserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami młodszej grupy wiekowej.

W badaniu RCC 22 pacjentów (27 %), którzy otrzymywali sunitinib, miało 65 lat lub więcej. Badania kliniczne sunitinibu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów z RCC, aby określić, czy pacjenci w wieku 65 lat lub więcej mają inną odpowiedź na leczenie niż młodsze pacjentki.

Niewydolność wątroby

Przy stosowaniu sunitinibu pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Stosowanie sunitinibu pacjentom z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane.

Niewydolność nerek

Przy stosowaniu sunitinibu pacjentom bez dializy z lekkim (CLcr 50 – 80 ml/min), umiarkowanym (CLcr 30 – < 50 ml/min) lub ciężkim (CLcr < 30 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanym hemodializie nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, w niektórych przypadkach z końcem śmiertelnym (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniem funkcji nerek/niewydolnością u pacjentów otrzymujących sunitinib obejmują, oprócz podstawowego schorzenia raka komórkowego nerek, wiek starszy, cukrzycę, podstawowe zaburzenia funkcji nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsę, odwodnienie/hipowolemie i rabdomiolizę.

Bezpieczeństwo kontynuacji leczenia sunitinibem u pacjentów z umiarkowaną i ciężką proteinurią nie zostało systematycznie ocenione.

Zgłaszano przypadki proteinurii i rzadkie przypadki zespołu nercznego. Zaleca się badanie wyjściowe moczu, należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju lub nasilenia proteinurii. Należy zaprzestać stosowania sunitinibu u pacjentów z zespołem nercznym.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Przegląd informacji o ryzyku

Z uwagi na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach i mechanizm działania sunitinibu lek może powodować szkodę płodowi przy stosowaniu u ciężarnych kobiet (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie ma żadnych danych dotyczących ciężarnych kobiet informujących o ryzyku związanym z lekiem. W badaniu rozwoju i toksyczności rozrodczej na zwierzętach doustne podanie sunitinibu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy prowadziło do efektów teratogennych (wad rozwojowych zarodków, twarzowo-czaszkowych i szkieletowych), które były odpowiednio 5,5 i 0,3 razy większe niż przy skojarzonym AUC (skojarzonej ekspozycji systemowej sunitinibu plus jego aktywnego metabolitu) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dzienną 50 mg. Należy ostrzec kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Oczekiwane tło ryzyka wystąpienia głównych wad wrodzonych i poronień dla wskazanych grup jest nieznane. Wszystkie ciążę mają tło ryzyka wystąpienia wad wrodzonych, poronień lub innych niekorzystnych skutków. W populacji ogólnej USA prognozowane tło ryzyka głównych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonej ciąży wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Laktacja

Brak informacji o obecności sunitinibu i jego metabolitów w mleku matki człowieka. Sunitinib i jego metabolity wydzielane były do mleka szczurów w stężeniach do 12 razy wyższych niż w osoczu krwi. Ze względu na potencjalną możliwość poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmiących piersią kobietom karmiącym piersią nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia lekiem sunitinib i co najmniej przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym

Sunitinib może powodować szkodę płodowi przy stosowaniu u ciężarnych kobiet (patrz sekcja „Ciąża”).

Testowanie w czasie ciąży

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy sprawdzić kobiety w wieku rozrodczym pod kątem obecności ciąży.

Antykoncepcja

Kobiety. Należy poradzić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia lekiem i co najmniej przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Mężczyźni. Z uwagi na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach należy poradzić pacjentom płci męskiej i ich partnerkom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia lekiem i przez 7 tygodni po ostatniej dawce.

Niepłodność

Z uwagi na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach sunitinib może pogarszać płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Lek ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy podczas stosowania leku.

Sposób stosowania i dawki

Zalecana dawka sunitinibu w przypadku GIST i postępującego RCC

Zalecana dawka sunitinibu w przypadku GIST i postępującego RCC wynosi 50 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, po których następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Sunitinib można przyjmować niezależnie od posiłków.

Zalecana dawka sunitinibu w leczeniu adiuwantowym RCC

Zalecana dawka sunitinibu w leczeniu adiuwantowym RCC wynosi 50 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, po których następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), przez dziewięć cykli trwających po 6 tygodni. Sunitinib można przyjmować niezależnie od posiłków.

Zalecana dawka sunitinibu w przypadku PFR

Zalecana dawka sunitinibu w przypadku PFR wynosi 37,5 mg doustnie raz dziennie aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Sunitinib można przyjmować niezależnie od posiłków.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane zmniejszenie dawki sunitinibu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1. W tabeli 2 przedstawiono zalecane modyfikacje dawkowania sunitinibu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Modyfikacja dawki w interakcji z lekami

Silne inhibitory CYP3A4

Należy rozważyć wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale hamowania enzymów. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania sunitinibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki sunitinibu do minimalnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”): 37,5 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, a następnie przerwa 2 tygodnie (schemat 4/2) w przypadku GIST i RCC lub 25 mg doustnie raz dziennie w przypadku PDZP.

Silne induktory CYP3A4

Należy rozważyć wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale indukcji enzymów. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania sunitinibu z silnym induktorem CYP3A4, należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki sunitinibu do maksymalnej: 87,5 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, a następnie przerwa 2 tygodnie (schemat 4/2) w przypadku GIST i RCC lub 62,5 mg raz dziennie w przypadku PDZP. W przypadku zwiększenia dawki należy dokładnie monitorować występowanie objawów działań niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie

U pacjentów z NNSN poddawanych hemodializie nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Jednakże, ze względu na zmniejszoną ekspozycję na lek u pacjentów z NNSN w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek, kolejne dawki mogą być stopniowo zwiększane do maksymalnie 2-krotnie, na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sunitinibu u dzieci.

Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania leku powinno polegać na ogólnych środkach wspierających. Nie istnieje specyficzny antydotum na przedawkowanie leku. Jeśli występują wskazania, należy usunąć niezaabsorbowany lek poprzez wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przypadkowego przedawkowania; przypadki te były związane z działaniami niepożądanymi zgodnymi z znanym profilem bezpieczeństwa sunitinibu lub bez działań niepożądanych. W badaniach przedklinicznych śmiertelność obserwowano już po podaniu 5 dawek dobowych 500 mg/kg (3000 mg/m²) u szczurów. Przy tej dawce objawy toksyczności obejmowały zaburzenia koordynacji mięśni, drżenie głowy, hipouczynność, wydzielanie z oczu, piloerekcję oraz zaburzenia przewodu pokarmowego. Śmiertelność i podobne objawy toksyczności obserwowano przy mniejszych dawkach podawanych przez dłuższy okres czasu.

Efekty uboczne

Najważniejsze poważne efekty uboczne (w tym zakończone śmiercią), związane z zastosowaniem sunitinibu, to niewydolność nerek, niewydolność serca, zakrzepica płucna, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwawienia (np. krwawienie przewodu pokarmowego, krwawienie dróg oddechowych, krwawienie z guza, z dróg moczowych lub mózgu). Do najczęstszych efektów ubocznych dowolnego stopnia (obserwowanych w badaniach klinicznych u pacjentów z GIST, mRCC i progresywnymi neuroendokrynnymi guzami trzustki) należą: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, stomatyt, wzdęcia, wymioty), przebarwienie skóry oraz zespół czerwonej erytrodyzestezji dłoni i stóp. Intensywność tych objawów może zmniejszać się w trakcie dalszego leczenia. W trakcie terapii może rozwinąć się hipotyreozę. Do częstych działań niepożądanych leku należą zaburzenia układu krwionośnego (np. neutropenia, trombocytopenia i anemia).

Do zdarzeń zakończonych śmiercią, które uznano za możliwe powiązane z sunitinibem, należą: niewydolność wielu narządów, rozsiane wewnątrzustrojowe krzepnięcie, krwawienie do otrzewnej, niewydolność nadnerczy, napięcie, wstrząs i nagła śmierć.

Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z gastrointestynalnymi guzami strumieniowymi, przerzutowym rakiem komórek nerkowych i progresywnymi neuroendokrynnymi guzami trzustki. Informacje o tych efektach ubocznych pochodzą ze zintegrowanych danych 7115 pacjentów. Działania niepożądane są podane według układów narządów, częstości i stopnia nasilenia (zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE). Lista obejmuje również działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych w okresie po rejestracji. W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane są uporządkowane według malejącego nasilenia. Częstość określa się jako bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji).

Efekty uboczne zarejestrowane w trakcie badań klinicznych

Infekcje i inwazje

Często: infekcje wirusowe^a, choroby infekcyjne dróg oddechowych^b*, ropień^c, infekcje grzybicze^d, infekcje dróg moczowych, infekcje skóry^e (i flegmona), sepsa^f*.

Nieczęsto: faszcyt gangrenozny*, infekcje bakteryjne^g.

Ze strony układu krwionośnego i limfatycznego

Bardzo często: neutropenia, trombocytopenia, anemia, leukopenia.

Często: limfopenia.

Nieczęsto: pancytopenia.

Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa^h*.

Ze strony układu odpornościowego

Nieczęsto: nadwrażliwość.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynnego

Bardzo często: hipotyreozę.

Nieczęsto: hipertręzność.

Rzadko: zapalenie tarczycy.

Ze strony metabolizmu i trawienia

Bardzo często: zmniejszenie apetytuⁱ.

Często: odwodnienie, hipoglikemia.

Rzadko: zespół lizy guza*.

Ze strony psychiki

Bardzo często: bezsenność.

Często: depresja.

Ze strony układu nerwowego

Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku^j.

Często: neuropatia obwodowa, parestezja, hipestezja, hiperestezja.

Nieczęsto: krwawienie do wnętrza czaszki*, udar*, przejściowe ataki niedokrwienne.

Rzadko: zespół odwracalnej encefalopatii tylnej*.

Nieznane: encefalopatia hiperamonemiczna.

Ze strony narządów wzroku

Często: obrzęk okolicy oczodołowej, obrzęk powiek, nadmierne wydzielanie łez.

Ze strony serca

Często: niedokrwienie mięśnia sercowego^k*, zmniejszenie frakcji wyrzutowej^l.

Nieczęsto: niewydolność serca zastoinowa, zawał mięśnia sercowego^m*, niewydolność serca*, kardiomiopatia*, wypływ do worka osierdziowego, wydłużenie interwału QT w EKG.

Rzadko: niewydolność lewej komory*, tachykardia komorowa typu torsade de pointes.

Ze strony układu naczyniowego

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze.

Często: zakrzepica żył głębokich, napływy gorąca, hiperemia.

Nieczęsto: krwawienie z guza*.

Nieznane: aneurizmy i rozwarstwienie tętnicy*.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często: duszność, krwawienie z nosa, kaszel.

Często: zakrzepica płucna*, wypływ do opłucnej*, hemoptiza, duszność podczas wysiłku, ból w jamie ustnej i gardleⁿ (oraz w gardle i krtani), zatkany nos, suchość błony śluzowej nosa.

Nieczęsto: krwawienie płucne*, niewydolność oddechowa*.

Ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: stomatyt^o, ból brzucha^p, wymioty, biegunka, wzdęcia, nudności, zaparcia.

Często: choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwawienie przewodu pokarmowego*, zapalenie przełyku*, wzdęcia, dyskomfort w brzuchu, krwawienie z odbytu, krwawienie z dziąseł, owrzodzenia jamy ustnej, ból odbytu, zapalenie warg, hemoroidy, ból języka, suchość w ustach, wzdęcia, dyskomfort w jamie ustnej, odbijanie.

Nieczęsto: perforacja przewodu pokarmowego (i jelitowa)^q*, zapalenie trzustki, przetoka odbytu, zapalenie okrężnicy^r.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych

Nieczęsto: niewydolność wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego^s*, zaburzenia funkcji wątroby.

Rzadko: zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: zmiana koloru skóry^t, zespół czerwonej erytrodyzestezji dłoni i stóp, wysypka^u, zmiana koloru włosów, suchość skóry.

Często: łuszczenie się skóry, reakcje skórne^v, egzema, pęcherze, rumień, łysienie, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, uszkodzenia skóry, hiperkeratoza, zapalenie skóry, uszkodzenia paznokci^w.

Rzadko: erytema wielopostaciowe*, zespół Stevensa-Johnsona*, gangrenozna piodermia, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych

Bardzo często: ból kończyn, artalgia, ból pleców.

Często: ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, mialgia, osłabienie mięśni.

Nieczęsto: martwica żuchwy, przetoka*.

Rzadko: rabdomioliza*, miopatia.

Ze strony nerek i dróg moczowych

Często: niewydolność nerek*, ostra niewydolność nerek*, hematuria, białkomocz.

Nieczęsto: krwawienie z dróg moczowych.

Rzadko: zespół nerczny.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania leku

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej, zwiększona zmęczalność^x (i osłabienie ogólne), obrzęk^y (obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy), gorączka.

Często: ból w klatce piersiowej, ból, choroba grypowego typu, dreszcze.

Nieczęsto: zaburzenia gojenia.

Badania laboratoryjne

Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby leukocytów, podwyższenie poziomu lipazy, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie poziomu hemoglobiny, podwyższenie poziomu amylazy^z, podwyższenie poziomu ALT, podwyższenie poziomu AST, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi, podwyższenie ciśnienia tętniczego, podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi.

Nieczęsto: podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi, podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego we krwi.

*W tym przypadki śmiertelne.

Połączone są następujące terminy:

a Zapalenie gardła i nosa oraz opryszczka jamy ustnej.

b Zapalenie oskrzeli, infekcje dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i infekcje dróg oddechowych.

c Ropień, ropień kończyn, ropień odbytu, ropień dziąseł, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okołoodbytniczy, ropień odbytu, ropień podskórny i ropień zęba.

d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej.

e Celulit i infekcje skóry.

f Sepsa i szok septyczny.

g Ropień jamy brzusznej, sepsa brzuszna, zapalenie zatok i osteomyelitis.

h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowe zakrzepowe zespół purpurowy i hemolityczno-mocznicowy zespół.

i Zmniejszenie apetytu i anoreksja.

j Zmiany wrażliwości smaku, utrata wrażliwości smaku i zaburzenia wrażliwości smaku.

k Ostry zespół wieńcowy, dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa, zamknięcie tętnicy wieńcowej i niedokrwienie mięśnia sercowego.

l Zmniejszenie/odchylenie od normy frakcji wyrzutowej.

m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i bezobjawowy zawał mięśnia sercowego.

n Ból w jamie ustnej i gardle, ból w gardle i krtani.

o Stomatyt i aftowy stomatyt.

p Ból brzucha, ból w dolnej i górnej części brzucha.

q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelit.

r Zapalenie okrężnicy i niedokrwienne zapalenie okrężnicy.

s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamieni.

t Żółtaczka skóry, zmiana koloru skóry i zaburzenia pigmentacji.

u Dermatyt podobny do łuszczycy, wyprysk odspajający, wyprysk, wyprysk rumieniowy, wyprysk folikularny, wyprysk ogólny, wyprysk plamisty, wyprysk plamisto-płateczkowy, wyprysk płytkowy i wyprysk z świądem.

v Reakcje skórne i choroby skóry.

w Uszkodzenia paznokci i zmiana koloru paznokci.

x Zmęczenie i osłabienie.

y Obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy.

z Podwyższenie poziomu amylazy.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Infekcje i inwazje. Otrzymano doniesienia o przypadkach poważnych infekcji (na tle neutropenii i bez niej), w tym zakończonych śmiercią. Zarejestrowano przypadki faszcytu gangrenoznego, w tym otrzewnej, które w niektórych przypadkach prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego. O zmniejszeniu bezwzględnej liczby neutrofilów stopnia ciężkości 3 i 4 zgłaszano odpowiednio u 10 % i 1,7 % pacjentów w badaniu fazy 3 GIST, u 16 % i 1,6 % pacjentów w badaniu fazy 3 mRCC oraz u 13 % i 2,4 % pacjentów w badaniu fazy 3 NPPZ. Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia ciężkości 3 i 4 obserwowano odpowiednio u 3,7 % i 0,4 % pacjentów w badaniu fazy 3 GIST, u 8,2 % i 1,1 % pacjentów w badaniu fazy 3 mRCC oraz u 3,7 % i 1,2 % pacjentów w badaniu fazy 3 NPPZ (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłoszono krwawienia u 18 % pacjentów przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 GIST, w porównaniu do 17 % pacjentów przyjmujących placebo. U 39 % pacjentów przyjmujących sunitinib w leczeniu wcześniej nieleczonych mRCC obserwowano krwawienia w porównaniu do 11 % pacjentów przyjmujących interferon-α (IFN-α). U 17 (4,5 %) pacjentów przyjmujących sunitinib, w porównaniu do 5 (1,7 %) pacjentów przyjmujących IFN-α, obserwowano krwawienia stopnia 3 lub wyższego. U 26 % pacjentów przyjmujących sunitinib w leczeniu opornej na cytokiny mRCC obserwowano krwawienia. O krwawieniach, z wyjątkiem epistaksji, zgłaszano u 21,7 % pacjentów przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 NPPZ, w porównaniu do 9,85 % pacjentów przyjmujących placebo (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W badaniach klinicznych u około 2 % pacjentów z GIST obserwowano krwawienia z guza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony układu endokrynnego. Zgłoszono działanie niepożądane w postaci hipotyreozę u 7 pacjentów (4 %) przyjmujących sunitinib w dwóch badaniach mRCC opornej na cytokiny; u 61 pacjentów (16 %) przyjmujących sunitinib oraz u 3 pacjentów (<1 %) w grupie IFN-α w badaniu wcześniej nieleczonych mRCC.

Dodatkowo, podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) zarejestrowano u 4 pacjentów z mRCC opornej na cytokiny (2 %). Ogólnie rzecz biorąc, 7 % pacjentów z mRCC miało kliniczne lub laboratoryjne dane świadczące o hipotyreozę rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabyta hipotyreozę obserwowano u 6,2 % pacjentów z GIST przyjmujących sunitinib, w porównaniu do 1 % w grupie placebo. W badaniu fazy 3 NPPZ hipotyreozę zarejestrowano u 6 pacjentów (7,2 %) przyjmujących sunitinib i u 1 pacjenta (1,2 %) przyjmującego placebo.

W dwóch badaniach u pacjentek z rakiem piersi prowadzono prospektywne monitorowanie funkcji tarczycy; sunitinib nie jest zatwierdzony do leczenia raka piersi. W jednym badaniu hipotyreozę zarejestrowano u 15 pacjentek (13,6 %) przyjmujących sunitinib i u 3 (2,9 %) pacjentek przyjmujących standardowe leczenie. Zwiększenie poziomu TSH we krwi zarejestrowano u 1 (0,9 %) pacjentki przyjmującej sunitinib i nie obserwowano u pacjentek przyjmujących standardowe leczenie. Nie zgłaszano hipertręzności u pacjentek przyjmujących sunitinib i u 1 (1,0 %) pacjentki przyjmującej standardowe leczenie. W innym badaniu hipotyreozę obserwowano u 31 (13 %) pacjentek przyjmujących sunitinib i u 2 (0,8 %) pacjentek przyjmujących kapacytabin. Zwiększenie TSH we krwi zarejestrowano u 12 (5 %) pacjentek przyjmujących sunitinib i nie obserwowano u pacjentek przyjmujących kapacytabin.

Hipertręzność obserwowano u 4 (1,7 %) pacjentek przyjmujących sunitinib i nie obserwowano u pacjentek przyjmujących kapacytabin. Zmniejszenie poziomu TSH we krwi obserwowano u 3 (1,3 %) pacjentek przyjmujących sunitinib i nie obserwowano u pacjentek grupy kapacytabinu. Podwyższony poziom T4 obserwowano u 2 (0,8 %) pacjentek przyjmujących sunitinib i u 1 (0,4 %) pacjentki grupy kapacytabinu. Podwyższony poziom T3 obserwowano u 1 (0,8 %) pacjentki przyjmującej sunitinib i nie obserwowano u pacjentek grupy kapacytabinu. Wszystkie reakcje ze strony tarczycy miały stopień ciężkości 1–2 (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia metabolizmu i trawienia. U pacjentów z NPPZ obserwowano wyższą częstość występowania hipoglikemii w porównaniu z pacjentami z mRCC i GIST. Jednak większość tych działań niepożądanych obserwowanych w trakcie badań klinicznych uznano za niezwiązane z badanym leczeniem.

Zaburzenia układu nerwowego. W badaniach klinicznych sunitinibu oraz w okresie po rejestracji otrzymano niewiele doniesień (<1 %), niektóre zakończone śmiercią, o pacjentach z napadami drgawkowymi i danymi radiologicznymi wskazującymi na zespół odwracalnej encefalopatii tylnej. Napady drgawkowe obserwowano u pacjentów z obecnością lub brakiem danych radiologicznych o przerzutach do mózgu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia funkcji serca. W badaniach klinicznych zgłaszano zmniejszenie FWSL ≥20 % i poniżej dolnej granicy normy u około 2 % pacjentów z GIST przyjmających sunitinib, u 4 % pacjentów z mRCC opornej na cytokiny i u 2 % pacjentów z GIST przyjmujących placebo. Te odchylenia FWSL nie są postępujące i często poprawiają się w trakcie kontynuacji leczenia. W badaniu wcześniej nieleczonych mRCC u 27 % pacjentów przyjmujących sunitinib i u 15 % pacjentów przyjmujących IFN-α obserwowano zmniejszenie poziomu FWSL poniżej dolnej granicy normy. U dwóch pacjentów (<1 %) przyjmujących sunitinib zdiagnozowano CHF.

U pacjentów z GIST zgłaszano niewydolność serca, CHF lub niewydolność lewej komory: u 1,2 % w grupie stosowania sunitinibu, u 1 % w grupie placebo. W głównym badaniu fazy 3 GIST (N = 312) zaburzenia funkcji serca zakończone śmiercią, związane z lekiem, obserwowano u 1 % pacjentów w każdej grupie badawczej (w grupach sunitinibu i placebo). W badaniu fazy 2 u pacjentów z mRCC opornej na cytokiny u 0,9 % chorych obserwowano śmiertelny zawał mięśnia sercowego związany z lekiem, a w badaniu fazy 3 u chorych z wcześniej nieleczonym mRCC 0,6 % w grupie IFN-α i 0 % w grupie sunitinibu miało zaburzenia funkcji serca zakończone śmiercią. W badaniu fazy 3 NPPZ 1 (1 %) pacjent przyjmujący sunitinib miał śmiertelną niewydolność serca związaną z lekiem.

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nadciśnienie tętnicze. Dawkę sunitinibu zmniejszano lub tymczasowo przerywano u około 2,7 % pacjentów, u których obserwowano nadciśnienie tętnicze. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano całkowicie stosowania sunitinibu. Poważne nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg) obserwowano u 4,7 % pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9 % pacjentów przyjmujących sunitinib w leczeniu wcześniej nieleczonych mRCC, w porównaniu do 3,6 % pacjentów przyjmujących IFN-α. Poważne nadciśnienie tętnicze obserwowano u 12 % pacjentów wcześniej nieleczonych i u <1 % pacjentów przyjmujących IFN-α. Nadciśnienie tętnicze zarejestrowano u 26,5 % pacjentów przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 NPPZ, w porównaniu do 4,9 % pacjentów przyjmujących placebo. O poważnym nadciśnieniu tętniczym zgłaszano u 10 % pacjentów z NPPZ przyjmujących sunitinib i u 3 % pacjentów z grupy placebo.

Zakrzepica żylna

W badaniach klinicznych GIST i mRCC zgłaszano reakcje w postaci zakrzepicy żył głębokich związane z lekiem u około 1,0 % pacjentów z guzami litymi przyjmujących sunitinib.

W badaniu fazy 3 GIST przypadki zakrzepicy żył głębokich obserwowano u 7 pacjentów (3 %) przyjmujących sunitinib i u żadnego pacjenta z grupy placebo; 5 z 7 miało zakrzepicę żył głębokich (TGH) stopnia 3, a 2 – stopnia 1 lub 2. Czterech z tych 7 pacjentów z GIST przerwało leczenie po pierwszym przypadku TGH.

Trzynaście pacjentów (3 %) przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 wcześniej nieleczonych mRCC i 4 pacjentów (2 %) z 2 badań mRCC opornej na cytokiny zgłaszało zakrzepicę żylną. Dziewięć z tych pacjentów miało zakrzepicę płucną stopnia 1–2 i 8–4 stopnia. Ośmiu z tych pacjentów miało TGH: 1–1 stopnia, 2–2 stopnia, 4–3 stopnia i 1–4 stopnia. Jeden pacjent z zakrzepicą płucną w badaniu mRCC opornej na cytokiny przerwał terapię.

U pacjentów z wcześniej nieleczonym mRCC przyjmujących IFN-α zarejestrowano 6 (2 %) przypadków zakrzepicy żylnych; u 1 pacjenta (<1 %) obserwowano TGH stopnia 3, a u 5 pacjentów (1 %) – zakrzepicę płucną stopnia 4.

Zgłoszono zakrzepicę żylną u 1 (1,2 %) pacjenta z grupy sunitinibu i u 5 (6,1 %) pacjentów z grupy placebo w badaniu fazy 3 NPPZ. Dwóch pacjentów z grupy placebo miało TGH: 1–2 stopnia i 1–3 stopnia.

W rejestracyjnych badaniach GIST, mRCC, NPPZ nie zgłaszano przypadków zakończonych śmiercią. Przypadki zakończone śmiercią obserwowano w okresie po rejestracji.

Przypadki zakrzepicy płucnej obserwowano u około 3,1 % pacjentów z GIST i około 1,2 % pacjentów z mRCC przyjmujących sunitinib w badaniach fazy 3. U pacjentów z NPPZ przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 nie zgłaszano zakrzepicy płucnej. Rzadkie przypadki zakończone śmiercią obserwowano w okresie po rejestracji.

Pacjenci z zakrzepicą płucną w ciągu ostatnich 12 miesięcy byli wykluczeni z badań klinicznych sunitinibu.

U chorych przyjmujących sunitinib w rejestracyjnych badaniach fazy 3 zaburzenia ze strony płuc (duszność, wypływ do opłucnej, zakrzepica płucna lub obrzęk płuc) zarejestrowano u około 17,8 % pacjentów z GIST, około 26,7 % pacjentów z mRCC i 12 % pacjentów z NPPZ.

U około 22,2 % pacjentów z guzami litymi, w tym GIST i mRCC, przyjmujących sunitinib w badaniach klinicznych obserwowano zaburzenia ze strony płuc.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Zapalenie trzustki obserwowano rzadko (<1 %) u pacjentów przyjmujących sunitinib w leczeniu GIST lub mRCC. W badaniu fazy 3 NPPZ nie zgłaszano zapalenia trzustki związanego z lekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłoszono krwawienia przewodu pokarmowego zakończone śmiercią u 0,98 % pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy 3 GIST.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji wątroby, które mogą obejmować odchylenia wyników badań funkcji wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych. Zarejestrowano przypadki gangrenoznej piodermii, które zazwyczaj były odwracalne po przerwaniu leczenia sunitinibem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych. Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niektóre z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentom z objawami toksyczności mięśni należy udzielać pomocy zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej.

Zgłaszano przypadki powstawania przetok (fistul), czasem związanych z martwicą i regresją guza, które w niektórych przypadkach prowadziły do śmierci.

U pacjentów przyjmujących sunitinib opisano przypadki rozwoju martwicy żuchwy, głównie w przypadku obecności czynników ryzyka rozwoju martwicy żuchwy (w tym wpływ leków dożylnych bisfosfonianów i/lub obecność w wywiadzie chorób zębów wymagających inwazyjnego zabiegu stomatologicznego) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Badania laboratoryjne. Dane pochodzące z badań przedklinicznych (in vitro i in vivo) leku w dawkach przekraczających zalecaną dawkę dla człowieka wykazały, że sunitinib może hamować proces repolaryzacji potencjału serca (np. wydłużenie interwału QT).

Wydłużenie interwału QTc powyżej 500 ms obserwowano u 0,5 %, a zmiany w stosunku do wartości początkowych większe niż 60 ms obserwowano u 1,1 % z 450 pacjentów z guzami litymi; oba te parametry uznano za potencjalnie istotne zmiany. Sunitinib w stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne wydłuża interwał QTcF (interwał QT skorygowany wg wzoru Fridericia).

Wydłużenie interwału QTc badano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium. Wyniki tego badania wykazały, że sunitinib wpływał na interwał QTc (określany jako średnia zmiana skorygowana za pomocą placebo, >10 ms z 90 % przedziałem ufności [PU], górna granica >15 ms) przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3) z wykorzystaniem metody korekty zerowej linii w ciągu doby i przy stężeniu przekraczającym terapeutyczne (dzień 9), z wykorzystaniem obu metod korekty zerowej linii. Żaden pacjent nie miał interwału QTc >500 ms. Choć wpływ na interwał QTcF obserwowano w dniu 3 po 24 godzinach od podania dawki (czyli przy stężeniu terapeutycznym w osoczu, oczekiwanym po zalecanej dawce początkowej 50 mg) z wykorzystaniem metody korekty zerowej linii w ciągu doby, kliniczne znaczenie tego wniosku jest niejasne.

Na podstawie kompleksowej oceny serii EKG w okresach odpowiadających stężeniom terapeutycznym lub wyższym niż terapeutyczne, u żadnego pacjenta w populacji podlegającej ocenie ani u pacjentów randomizowanych (ITT) nie obserwowano wydłużenia interwału QTc uznawanego za „ciężkie” (czyli ≥ stopień 3 według Ogólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych [CTCAE], wersja 3.0).

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej interwału QTcF (skorygowanego wg wzoru Fridericia) wynosiła 9 ms (90 % PU: 15,1 ms). Przy stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne, maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej interwału QTcF wynosiła 15,4 ms (90 % PU: 22,4 ms). Moksifloksacyna (400 mg), używana jako kontrola pozytywna, wykazała maksymalną średnią różnicę w stosunku do wartości początkowej interwału QTcF wynoszącą 5,6 ms. Żaden podmiot nie doświadczył wpływu na interwał QTc większego niż 2 stopnie (CTCAE, wersja 3.0) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Długoterminowa bezpieczeństwo w leczeniu mRCC

Długoterminową bezpieczeństwo sunitinibu u pacjentów z mRCC analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych przeprowadzonych w trybach terapii pierwszej linii, leczenia opornego na bevacizumab i leczenia opornego na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14 %) przyjmowało leczenie od 2 do 6 lat. U 807 pacjentów przyjmujących długotrwałe leczenie sunitinibem większość działań niepożądanych związanych z lekiem rozwijała się początkowo w pierwszych 6 miesiącach – 1 roku, a następnie pozostawała stabilna lub jej częstość zmniejszała się z czasem, z wyjątkiem hipotyreozę, która stopniowo postępowała z czasem, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu 6-letniego okresu. Długotrwałe leczenie sunitinibem nie było związane z nowymi typami działań niepożądanych związanych z lekiem.

Dzieci

Przeprowadzono badanie fazy I dotyczące doustnego stosowania sunitinibu z zwiększaniem dawki z udziałem 35 pacjentów, z których 30 to dzieci (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 to młodzi dorośli (w wieku od 18 do 21 lat) z opornymi guzami litymi, z których większość miała pierwotne rozpoznanie guza mózgu. Wszyscy uczestnicy badania odnotowali niepożądane reakcje, większość reakcji była ciężka (stopień toksyczności ≥3) i obejmowała kardiotoksyczność. Najczęstsze działania niepożądane to toksyczność przewodu pokarmowego, neutropenia, zwiększona zmęczalność, podwyższenie poziomu ALT. Ryzyko niepożądanych reakcji leku ze strony serca okazało się wyższe u dzieci, które wcześniej otrzymywały napromienienie obszaru serca i stosowały antracykliny, w porównaniu z dziećmi, które nie otrzymywały takiego leczenia. Dla grupy pacjentów, którym wcześniej nie stosowano antracyklin ani nie otrzymywały napromienienia obszaru serca, ustalono maksymalną dawkę tolerowaną.

Leczenie adiuwantowe mRCC

Bezpieczeństwo sunitinibu oceniano w badaniu S-TRAC, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, w którym pacjenci po nefrektomii z powodu mRCC przyjmowali sunitinib 50 mg/dobę według schematu 4/2 (N = 306) lub placebo (N = 304). Średnia długość leczenia wynosiła 12,4 miesiąca (zakres: 0,13–14,9) dla sunitinibu i 12,4 miesiąca (zakres: 0,03–13,7) dla placebo. Przestanie stosowania leku z powodu działania niepożądanego miało miejsce u 28 % pacjentów przyjmujących sunitinib. Działania niepożądane prowadzące do odstawienia leku u >2 % pacjentów to zespół dłoni i stóp oraz zmęczenie/osłabienie. Przerwa w stosowaniu leku wystąpiła u 54 %, a zmniejszenie dawki u 46 % pacjentów przyjmujących sunitinib. W tabeli 3 podsumowano działania niepożądane w trakcie S-TRAC.

Doświadczenie pozwolnowe

Poniższe działania niepożądane zostały wykryte podczas stosowania sunitinibu po rejestracji. Ponieważ doniesienia o tych reakcjach są dobrowolne i pochodzą z populacji o nieokreślonej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na lek.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: krwawienie związane z trombocytopenią*.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: przełykowica.

Zaburzenia czynności układu wątrobowo-pęcherzykowego: zapalenie pęcherzyka żółciowego, w tym niekamicyca.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwościowe, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Infekcje i inwazje: ciężka infekcja (z towarzyszącą lub bez towarzyszącą neutropenią)*. Infekcje najczęściej obserwowane podczas stosowania sunitinibu obejmują infekcje dróg oddechowych, dróg moczowych, skóry oraz sepsę/septyczny wstrząs.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: powstawanie przetok, czasem związane z martwicą i/lub regresją guza*; miopatia i/lub rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej*.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek i/lub niewydolność nerek*.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: zakrzepica tętnicy płucnej*, wypływ do opłucnej*.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: piodynięcie gangrenozne, w tym z pozytywną reakcją na odstawienie leku.

Zaburzenia naczyniowe: tętniaki tętnic (w tym aorty), rozwarstwienia* i pęknięcia*; zjawiska tromboemboliczne tętnicze*. Najczęstsze zjawiska obejmowały ostry zaburzenie krążenia mózgowego, przejściowy atak niedokrwienny oraz udar niedokrwienny.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania leku: zaburzenia gojenia ran.

*W tym niektóre przypadki śmiertelne.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

28 kapsułek w pojemniku plastikowym. Jeden pojemnik plastikowy w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent

Judzia-sunitinib.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Jednostka-1, Nr działki 550, 551 i 552, Koltur Village, Mandal Shamirpet, Medchal – Malkajgiri, Rejon Medchal, Telangana 500101 – Indie.