Вирориб

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВІРОРІБÒ (VIRORIBÒ)

Состав:

действующее вещество: рибавірин;

1 капсула содержит рибавірина 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный;

твердая желатиновая капсула: желатин, вода очищенная, патентованный синий V (E 131), кармуазин (Е 122), диоксид титана (Е 171), понсо 4R (E 124), желтый «Западный FCF» (E 110).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы с корпусом розового цвета и колпачком фиолетового цвета, содержащие порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код АТХ J05А В04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активным in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм действия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b в отношении вируса гепатита С неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6–12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b в клинических исследованиях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b.

Фармакокинетика.

Рибавирин хорошо всасывается после однократного приёма внутрь (Tmax = 1,5 часа) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма является достаточно продолжительной. Периоды полувыведения при всасывании, распределении и выведении однократной дозы составляют соответственно 0,05; 3,73 и 79 часов. Рибавирин интенсивно всасывается; лишь около 10 % меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65 %, что, возможно, связано с метаболизмом при первом прохождении. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приёме однократных доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1 200 мг. Объём распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Перенос рибавирина неплазменным путём был особенно подробно изучен в отношении эритроцитов; было показано, что транспорт в целом осуществляется с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа еs. Этот тип переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объём распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина целая кровь:плазма составляет приблизительно 60:1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимое фосфорилирование и деградационное превращение, включающее дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой.

Для рибавирина после его однократного перорального применения была продемонстрирована высокая фармакокинетическая изменчивость как у одного пациента, так и между разными пациентами (вариабельность величин AUC и Сmax у одного пациента составляет приблизительно 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом при первом прохождении и значительным транспортом в кровеносном русле и за его пределами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многократном и однократном приёме составляет 6. При пероральном приёме (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла приблизительно 2,2 нг/мл. После прекращения приёма период полувыведения составлял приблизительно 298 часов, что, возможно, свидетельствует о медленном выведении из внеплазменных структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, получающим лечение, остаётся чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Влияние пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном приёме пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности происходит за счёт медленного транзита или изменённого рН.

Функция почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приёме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Это изменение обусловлено в первую очередь снижением истинного клиренса у таких пациентов. Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика рибавирина при применении однократной дозы у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью (типы А, В или С по классификации Чайлда–Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в проведённых исследованиях возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; основным таким фактором является функция почек.

Дети.

Фармакокинетика рибавирина в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b (нормированных по дозе) не отличалась у взрослых и детей в возрасте от 5 до 16 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Терапия тремя препаратами.

Вирориб® в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном α-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали лечения, либо при неэффективности предыдущего лечения.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона α-2b и боцепревира, если препарат Вирориб® применяется в комбинации с этими препаратами.

Терапия двумя препаратами.

Вирориб® показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте от 3 лет; препарат следует применять только в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b. Препарат Вирориб® нельзя применять в качестве монотерапии.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b, если препарат Вирориб® применяется в комбинации с этими препаратами.

Информация о безопасности или эффективности применения препарата Вирориб® с другими формами интерферона (то есть кроме α-2b) отсутствует.

Пациенты, ранее не получавшие лечения.

Взрослые (в возрасте от 18 лет).

Вирориб® показан:

• по схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном α-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
• по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном α-2b или пегинтерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения (при отсутствии декомпенсации функции печени, при повышении уровня АЛТ и при положительном тесте на РНК вируса гепатита С (РНК-ВГС);
• по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Терапия двумя препаратами.

Дети в возрасте от 3 лет, подростки.

Вирориб® показан в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте от 3 лет, а также у подростков, ранее не получавших лечения, при отсутствии декомпенсации функции печени и наличии РНК вируса гепатита С.

Если рассматривается вопрос о推迟ении лечения до достижения взрослого возраста, следует помнить, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста, которая может быть необратимой у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.

Пациенты, ранее получавшие лечение.

Взрослые.

Вирориб® показан:

• по схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном α-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
• по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С, если предыдущее лечение только α-интерфероном (пегилированным или непегилированным) или его комбинацией с рибавирином оказалось неэффективным;
• по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном α-2b для лечения хронического гепатита С, если предыдущая монотерапия α-интерфероном сначала была эффективной (нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но затем возник рецидив.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к рибавирину или к любому другому компоненту препарата.

Беременность. Лечение не следует начинать, пока непосредственно перед началом терапии не будут получены данные о отрицательном результате теста на беременность.

Мужчины, женщины которых беременны.

Период грудного вскармливания.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев до начала лечения.

Тяжелые истощающие заболевания.

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/мин и/или состояния, требующие проведения гемодиализа.

Тяжелые нарушения функции печени (стадия В или С по классификации Чайлда-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.

Гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидноклеточная анемия).

Применение пегинтерферона α-2b противопоказано пациентам, коинфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени ≥ 6 баллов по классификации Чайлда-Пью.

Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, включая тяжелую депрессию, суицидальные мысли или попытки самоубийства у детей и подростков.

Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают оснований полагать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому минимальна вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.

Рибавирин, ингибируя инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна с последующим накоплением 6-метилтиоинозинмонофосфата, что ассоциировано с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном. Следует избегать одновременного применения пегилированного α-интерферона и рибавирина с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы выявить признаки миелотоксичности, а при их наличии — прекратить применение этих препаратов.

Не проводились исследования взаимодействия рибавирина с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона α-2b, интерферона α-2b и антацидов.

Интерферон α-2b. В фармакокинетических исследованиях с применением многократных доз не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между рибавирином и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b.

Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf снижался на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было обусловлено задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактоацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск развития лактоацидоза, вызванного аналогами пуриновых нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактоацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.

Сообщалось об усугублении анемии, вызванной рибавирином, при применении зидовудина как части схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще не изучен. Из-за повышенного риска развития анемии рибавирин не рекомендуется применять одновременно с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместного применения зидовудина и рибавирина на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), если наблюдается анемия. Это особенно важно для пациентов, у которых ранее возникала анемия при применении зидовудина.

Возможность взаимодействия с рибавирином сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения в связи с длительным периодом полувыведения.

Не наблюдалось взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы.

Опубликованы противоречивые данные относительно одновременного применения абакавира и рибавирина. Некоторые данные указывают на риск меньшего ответа на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих абакавир в рамках антиретровирусной терапии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов.

Особенности применения.

Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы (ЦНС). У некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b, а также в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения отмечались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. У детей и подростков, получавших лечение рибавирином в комбинации с интерфероном α-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства во время лечения и в течение 6-месячного периода наблюдения после лечения наблюдались чаще, чем у взрослых пациентов (2,4 % по сравнению с 1 %). У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, возникали и другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении α-интерферонов также отмечались другие расстройства со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, например, мысли об убийстве), биполярное расстройство, манию, спутанность сознания и нарушения ментального статуса.

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления любых признаков или симптомов психических расстройств. При появлении таких симптомов врач, назначивший лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и необходимость проведения соответствующей терапии. Если психические симптомы не исчезают или усиливаются, а также если появляются суицидальные мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом Вирориб® в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b и, при необходимости, оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний. Если принято решение, что комбинированная терапия препаратом Вирориб® и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b необходима для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических состояниях, её следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

Применение препарата Вирориб® и пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано.

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, одновременно употребляющих психоактивные вещества (включая алкоголь, марихуану), существует высокий риск развития расстройств психики или обострения существующего психического расстройства при лечении α-интерфероном. Если для таких пациентов лечение α-интерфероном необходимо, следует тщательно оценить наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ и принять соответствующие меры до начала терапии. При необходимости (для оценки состояния, лечения и дальнейшего наблюдения) следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендуется раннее вмешательство при повторном возникновении или развитии психических расстройств и употребления психоактивных веществ.

Гемолиз. Имеются клинические данные о снижении уровня гемоглобина у взрослых пациентов (< 10 г/дл) и у детей и подростков, получавших лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом рибавирина, может влиять на функцию сердца и/или усугублять симптомы коронарного заболевания. Поэтому Вирориб® следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Перед началом лечения и во время терапии следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы. При любых признаках ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, имеющие или имевшие хроническую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут требовать прекращения лечения. Данных о применении комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе нет.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Вирориб® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические изменения. Рибавирин следует применять в комбинации с α-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью α-интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровоизлияния в сетчатку, экссудаты сетчатки, отек диска зрительного нерва, нейропатию зрительного нерва и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Пациенту, у которого появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, необходимо срочно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с существующими офтальмологическими заболеваниями (например, диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью α-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Пациентам, у которых появятся новые или усугубятся существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с α-интерферонами.

Функция печени. Все пациенты, у которых во время лечения выявлены признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Следует прекратить терапию пациентам, у которых выявлено повышение показателей коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.

Потенциал усиления иммуносупрессии. Опубликованы сообщения о панцитопении и подавлении костного мозга, возникавших через 3–7 недель после одновременного применения пегинтерферона и рибавирина с азатиоприном. Такая миелотоксичность исчезала через 4–6 недель после отмены противовирусной терапии гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала вновь после повторного индивидуального применения любого из препаратов.

Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С.

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Необходима осторожность у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, получающих лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона α-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, применяющих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, врачи при лечении рибавирином должны тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидоза. В частности, рибавирин не рекомендуется принимать одновременно с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и во избежание дублирования митохондриальной токсичности соответственно.

Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих ВААРТ, может увеличиваться риск развития декомпенсации функции печени и летального исхода. Дополнительное применение α-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает вышеуказанный риск у данной категории пациентов. Другие исходные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, которые могут увеличивать риск развития декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. За состоянием пациентов с сопутствующей инфекцией, получающих как антиретровирусную терапию, так и лечение против гепатита, следует проводить тщательное наблюдение и оценивать степень нарушений функции печени по классификации Чайлда-Пью. При возникновении печеночной декомпенсации необходимо немедленно прекратить лечение гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Гематологические нарушения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ и лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном α-2b, может увеличиваться риск развития гематологических нарушений (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациентами с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезают при снижении дозы, однако необходимо проводить тщательное наблюдение за гематологическими параметрами у таких пациентов. У пациентов, получающих рибавирин и зидовудин, увеличивается риск развития анемии, поэтому рибавирин не рекомендуется применять одновременно с зидовудином.

Пациенты со сниженным количеством CD4-клеток. Данные об эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4-клеток < 200/мкл ограничены. Лечение пациентов с низким уровнем CD4-клеток необходимо проводить с осторожностью.

Следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются одновременно с препаратами для лечения вирусного гепатита С (для получения информации о токсичности каждого препарата и возможном усилении токсичности при совместном применении рибавирина и пегинтерферона α-2b).

Дентальные и пародонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и пародонтальных нарушений (которые могут привести к выпадению зубов) у пациентов, получавших комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b. Кроме того, сухость во рту может негативно влиять на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после которой они должны тщательно полоскать ротовую полость.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). До начала комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови:

• гемоглобин взрослые: ≥ 120 г/л (женщины) и ≥ 130 г/л (мужчины);

дети и подростки: ≥ 110 г/л (девочки) и ≥ 120 г/л (мальчики);

• тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л;
• нейтрофилы ≥ 1,5 × 10⁹/л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а далее — по клиническим показаниям. Периодически в течение лечения необходимо определять уровень РНК-ВГС.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие лечение, и женщины — половые партнерши мужчин, получающих лечение, должны ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, поскольку рибавирин нельзя применять беременным.

При применении рибавирина возможно увеличение концентрации мочевой кислоты вследствие гемолиза эритроцитов, поэтому необходимо тщательно наблюдать за склонными к этому заболеваниям пациентами для выявления возможных признаков подагры.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Препарат содержит понсо 4R (Е 124), жёлтый «Западный FCF» (Е 110), кармуазин (Е 122), которые могут вызвать возникновение аллергических реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Применение препарата Вирориб® противопоказано в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли рибавирин в грудное молоко человека. Из-за возможного развития побочных реакций у ребёнка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины (пациентки). Вирориб® нельзя применять беременным. Для предотвращения беременности пациентки должны применять эффективные средства контрацепции. Терапию не следует начинать, пока не будет получено отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 9 месяцев после завершения лечения; в течение этого периода необходимо ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 9 месяцев после завершения лечения, ей необходимо предоставить информацию о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод.

Мужчины (пациенты) и их партнерши. Следует использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности у партнерш мужчин, получающих препарат Вирориб®. Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остается неизвестным возможный тератогенный или генотоксический эффект рибавирина, содержащегося в сперме, на эмбрион/плод. Хотя проспективное наблюдение приблизительно 300 беременностей с воздействием рибавирина со стороны отца не выявило ни повышенного риска возникновения пороков развития по сравнению с общей популяцией, ни какой-либо конкретной закономерности, мужчинам (пациентам) и их половым партнершам репродуктивного возраста во время лечения рибавирином и в течение 6 месяцев после его завершения следует применять эффективный метод контрацепции. В течение этого периода необходимо ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Мужчинам, чьи партнерши беременны, следует информировать о необходимости использования презерватива для минимизации попадания рибавирина в организм женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рибавирин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, но при его комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b может изменяться такая способность. Поэтому пациентам, у которых во время лечения появились усталость, сонливость или спутанность сознания, рекомендуется избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гепатитом С.

Вирориб® необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном α-2b, либо с интерфероном α-2b (схема лечения двумя препаратами), либо — взрослым пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) — в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном α-2b (схема лечения тремя препаратами).

При назначении комбинированной терапии следует также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению боцепревира, пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b.

Дозировка.

Доза препарата Вирориб® зависит от массы тела пациента. Вирориб®, капсулы, принимать внутрь, во время еды, ежедневно, в 2 приёма (утром и вечером).

Пациенты взрослые.

Доза препарата Вирориб® зависит от массы тела пациента (см. таблицу 1).

Вирориб® необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном α-2b (1,5 мкг/кг/неделю), либо с интерфероном α-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Режим комбинированной терапии врач определяет индивидуально с учётом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 1. Доза препарата Вирориб® (в зависимости от массы тела) для пациентов с моноинфекцией вирусом гепатита С или коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, а также независимо от генотипа.

Продолжительность терапии у пациентов, ранее не получавших лечения.

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона α-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном α-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не наблюдалось снижение РНК-ВГС до уровня ниже предела определения или у которых не достигался адекватный вирусологический ответ через 4 или 12 недель лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низка, поэтому таким пациентам рекомендуется прекратить данное лечение.

Генотип 1.

Пациентам, у которых после 12 недель лечения достигнуто отсутствие РНК вируса гепатита С, терапию следует продолжать в течение следующих 9 месяцев (в общей сложности 48 недель).

Для пациентов, у которых уровень РНК-ВГС снизился на ≥ 2 log по сравнению с исходным уровнем через 12 недель лечения, необходимо провести повторную оценку на 24-й неделе лечения, и если уровень РНК-ВГС будет ниже предела определения, необходимо завершить полный курс лечения (то есть в общей сложности 48 недель). Однако если через 24 недели лечения уровень РНК-ВГС по-прежнему превышает предел определения, лечение следует прекратить.

Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (< 600000 МЕ/мл), у которых РНК-ВГС не обнаруживается через 4 недели лечения и результат анализа на РНК-ВГС остаётся отрицательным через 24 недели лечения, лечение можно либо прекратить после этих 24 недель, либо продолжить ещё на 24 недели (то есть общая продолжительность лечения — 48 недель). Однако при общей продолжительности лечения 24 недели риск рецидива может быть выше по сравнению с 48-недельным курсом лечения.

Генотип 2 или 3. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели для всех пациентов, за исключением пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых следует проводить в течение 48 недель.

Генотип 4. Считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, труднее поддаются лечению; однако ограниченные клинические данные (n = 66) показали сходство в лечении этих пациентов с пациентами с генотипом 1.

Продолжительность терапии у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения.

Схема лечения двумя препаратами. Для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Вирориб® в дозе, зависящей от массы тела (см. таблицу 1), составляет 48 недель независимо от генотипа.

Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения.

Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусной нагрузки на 2 log или уровень РНК-ВГС ниже предела определения) является прогностическим фактором развития стойкого вирусологического ответа. В группе неблагоприятного прогноза (пациенты, не продемонстрировавшие раннего вирусологического ответа) 99 % пациентов (67 из 68) не достигли стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии рибавирином с пегинтерфероном α-2b. В группе благоприятного прогноза (пациенты, продемонстрировавшие ранний вирусологический ответ) 50 % пациентов (52 из 104) достигли стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии.

Продолжительность лечения при повторном лечении.

Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона α-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном α-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. Всем пациентам независимо от генотипа вируса, у которых через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС снизился до уровня ниже предела определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При повторном лечении у пациентов, у которых через 12 недель лечения отсутствует вирусологический ответ (то есть уровень РНК-ВГС не снизился до уровня ниже предела определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недель лечения очень низка.

Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует ответ на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью более 48 недель не изучалась при проведении комбинированной терапии пегилированным интерфероном α-2b и рибавирином.

Применение препарата Вирориб®, капсулы, в комбинации с интерфероном α-2b (только по схеме лечения двумя препаратами).

Продолжительность терапии при применении интерферона α-2b.

На основании результатов клинических исследований рекомендуемая продолжительность лечения составляет не менее 6 месяцев. В ходе клинических исследований, в которых лечение продолжалось в течение 1 года, у пациентов, у которых не достигался вирусологический ответ после 6 месяцев лечения (РНК вируса гепатита С ниже предела обнаружения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (РНК вируса гепатита С ниже предела обнаружения в течение 6 месяцев после окончания курса терапии) была очень низкой.

Генотип 1. Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается РНК-ВГС, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцев (то есть в общей сложности в течение 1 года).

Любой другой генотип. Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается РНК-ВГС, решение о продолжении лечения до 1 года основывается на других прогностических факторах (например, возраст пациента > 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).

Дети (схема лечения двумя препаратами).

Препарат Вирориб® можно применять детям, масса тела которых не менее 47 кг и которые могут глотать капсулы.

Дозу препарата Вирориб® для детей и подростков следует определять по массе тела, а дозу пегинтерферона α-2b и интерферона α-2b — по площади поверхности тела.

Дозирование для детей при комбинированном лечении с пегинтерфероном α-2b.

Вирориб® в дозе 15 мг/кг в сутки рекомендуется применять в комбинации с пегинтерфероном α-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м² в неделю (таблица 2).

Дозирование для детей при комбинированном лечении с интерфероном α-2b.

В клинических исследованиях, проведённых для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон α-2b применяли в дозах 15 мг/кг в сутки и 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю соответственно (таблица 2).

Таблица 2. Доза препарата Вирориб® для детей и подростков в зависимости от массы тела при его применении в комбинации с интерфероном α-2b или пегинтерфероном α-2b

Продолжительность лечения детей и подростков.

Генотип 1. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, получающим лечение интерфероном α-2b (пегилированным или непегилированным) в комбинации с препаратом Вирориб®, рекомендуется прекратить такое лечение, если через 12 недель терапии уровни РНК вируса гепатита С снизились менее чем на < 2 log₁₀ по сравнению с исходным уровнем или если через 24 недели лечения все еще определяется РНК-ВГС.

Генотип 2 или 3. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, получающим лечение пегинтерфероном α-2b в комбинации с препаратом Вирориб®, рекомендуется прекратить такое лечение, если через 12 недель терапии уровень РНК-ВГС снизился менее чем на < 2 log₁₀ по сравнению с исходным уровнем или если через 24 недели лечения все еще определяется РНК-ВГС.

Коррекция дозы для всех пациентов.

Комбинированная терапия.

При возникновении тяжелых побочных реакций или патологических отклонений в лабораторных показателях во время проведения комбинированной терапии препаратом Вирориб® и пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b, либо препаратом Вирориб®, пегинтерфероном α-2b и боцепревиром, следует скорректировать дозу (как указано в таблице 3) до исчезновения побочных реакций. Снижение дозы боцепревира не рекомендуется. Поскольку соблюдение режима лечения может быть важным для терапевтического результата, доза должна сохраняться максимально близкой к рекомендованной стандартной дозе. Не исключено потенциальное негативное влияние снижения дозы рибавирина на эффективность терапии.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от лабораторных показателей

* ВГН – верхняя граница нормы.

** Следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению для пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b в отношении рекомендаций по изменению дозы и прекращению применения интерферона α-2b и пегилированного интерферона α-2b.

Примечание 1. Для взрослых пациентов в первый раз дозу препарата Вирориб® уменьшать на 200 мг в сутки (за исключением пациентов, принимающих дозу 1400 мг; для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг в сутки). При необходимости дозу следует уменьшить еще на 200 мг в сутки. Пациентам, которым дозу препарата Вирориб® уменьшили до 600 мг в сутки, следует принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

Для детей и подростков, получающих лечение препаратом Вирориб® в комбинации с пегинтерфероном α-2b, в первый раз дозу препарата Вирориб® следует уменьшить до 12 мг/кг в сутки, а во второй раз — до 8 мг/кг в сутки. Для детей и подростков, получающих лечение препаратом Вирориб® в комбинации с интерфероном α-2b, дозу препарата Вирориб® уменьшать до 7,5 мг/кг в сутки.

Примечание 2. Для взрослых пациентов, получающих лечение препаратом Вирориб® в комбинации с пегинтерфероном α-2b, в первый раз дозу пегинтерферона α-2b уменьшать до 1 мкг/кг в неделю. При необходимости дозу пегинтерферона α-2b уменьшать до 0,5 мкг/кг в неделю.

Для детей и подростков, получающих лечение препаратом Вирориб® в комбинации с пегинтерфероном α-2b, в первый раз дозу пегинтерферона α-2b уменьшать до 40 мкг/м² в неделю, а во второй раз — до 20 мкг/м² в неделю.

Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, получающих лечение препаратом Вирориб® в комбинации с интерфероном α-2b, дозу интерферона α-2b уменьшать вдвое.

Отдельные группы пациентов.

Применение при нарушении функции почек. В связи со снижением клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина у таких пациентов изменяется. Поэтому рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом Вирориб®. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не следует проводить лечение препаратом Вирориб®. Пациентам с нарушением функции почек следует проводить тщательный контроль на предмет развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови увеличится до > 2,0 мг/дл (таблица 3), необходимо прекратить применение препарата Вирориб® и пегинтерферона α-2b или интерферона α-2b.

Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы препарата Вирориб® не требуется. Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или декомпенсированном циррозе печени.

Применение у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у более молодых пациентов, рекомендуется оценивать функцию почек до начала терапии препаратом Вирориб®.

Применение у пациентов в возрасте до 18 лет. Вирориб® в комбинации с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b назначать детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность препарата Вирориб® в комбинации с другими формами интерферона (то есть кроме α-2b) для данной категории пациентов не оценивались.

Применение у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов, получающих терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном α-2b или интерфероном α-2b, может возрастать риск митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

Дети.

Рост и развитие (дети и подростки).

В течение курса комбинированного лечения интерфероном (стандартным и пегилированным)/рибавирином продолжительностью 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались снижение массы тела и замедление роста. Данные длительного наблюдения по лечению детей комбинацией пегилированного интерферона/рибавирина свидетельствуют о существенном замедлении роста, несмотря на то, что с момента прекращения лечения прошло 5 и более лет.

Индивидуальная оценка пользы/риска у детей.

Ожидаемую пользу от лечения следует тщательно сопоставить с данными о безопасности, полученными в клинических исследованиях с участием детей и подростков.

• Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, что приводит к снижению показателя роста у некоторых пациентов.
• Риск следует сопоставить с такими характеристиками заболевания у ребенка, как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут негативно влиять на прогрессирование заболевания (например, сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также с прогностическими факторами в отношении вирусологического ответа (генотип вируса гепатита С и вирусная нагрузка).

По возможности, лечение ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста, чтобы уменьшить риск задержки роста. Хотя данные ограничены, в течение 5 лет последующего наблюдения не было выявлено признаков отдаленных последствий в отношении полового созревания.

Дополнительный мониторинг функции щитовидной железы у детей и подростков.

Имеются данные, что у части детей, получавших лечение рибавирином и интерфероном α-2b (пегилированным и непегилированным), наблюдалось повышение уровня ТТГ и транзиторное снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения интерферона α-2b следует определить уровни ТТГ. При выявлении любой патологии со стороны щитовидной железы рекомендуется провести стандартное лечение. Если уровень ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, можно начать лечение интерфероном α-2b (пегилированным и непегилированным). Наблюдались нарушения функции щитовидной железы в ходе лечения рибавирином и интерфероном α-2b, а также рибавирином и пегинтерфероном α-2b. При выявлении патологии со стороны щитовидной железы следует определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (в частности, определять уровень ТТГ).

Передозировка.

Схема лечения тремя препаратами. (См. инструкцию по применению бозепревира).

Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки рибавирином составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) одновременно с 39 млн МЕ интерферона α-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество пациент принял с целью суицида в течение одного дня. Пациент находился под наблюдением 2 дня в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, выявлено не было.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Применение рибавиринa в комбинации с противовирусными лекарственными средствами прямого действия.

На основании анализа данных о безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, получавших противовирусные лекарственные средства прямого действия в комбинации с рибавирином, установлено, что наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с рибавирином, были анемия, тошнота, рвота, астения, утомляемость, бессонница, кашель, одышка, зуд и кожные высыпания. Большинство этих побочных реакций, кроме анемии, не были серьезными и исчезали без прекращения терапии.

Взрослые.

Инфекции и инвазии: вирусная инфекция, грипп, простой герпес, грибковая инфекция, бактериальная инфекция (включая сепсис), инфекция дыхательных путей, инфекция нижних дыхательных путей, фарингит, бронхит, пневмония, ринит, синусит, средний отит, инфекции мочевыводящих путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): новообразование неопределенное.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, гемолитическая анемия, апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: лекарственная гиперчувствительность, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию, саркоидоз, ревматоидный артрит (впервые или обострение), синдром Фогта–Коянаги–Харада, системная красная волчанка, васкулит.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.

Метаболические нарушения: анорексия, усиление аппетита, гипергликемия, сахарный диабет, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Психические нарушения: депрессия, апатия, слезливость, беспокойство, эмоциональная лабильность, агрессивное поведение, ажитация, гнев, изменение настроения, необычное поведение, нервозность, приступ паники, спутанность сознания, бессонница, нарушение сна, необычные сновидения, суицидальные мысли, суицид, мысли об убийстве, попытка самоубийства, психоз, галлюцинации, мании, биполярное расстройство, снижение либидо, изменение психического статуса.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, головокружение, сухость во рту, потеря вкусовых ощущений, дисгевзия, дисфония, снижение концентрации внимания, амнезия, нарушение памяти, атаксия, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сонливость, ухудшение внимания, тремор, нейропатия, периферическая нейропатия, судороги, цереброваскулярное кровоизлияние, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия, паралич лица, мононейропатия.

Со стороны органов зрения: ухудшение зрения, нечеткость зрения, нарушение остроты зрения, снижение остроты зрения или сужение поля зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушения со стороны слезных желез, сухость глаз, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатии (включая макулярный отек), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, экссудаты сетчатки, серозное отслоение сетчатки.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, аритмия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, перикардиальный выпот, перикардит, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны органов дыхания: одышка, заложенность носа, ринорея, носовое кровотечение, нарушение дыхания, кашель, застой в дыхательных путях, застой в пазухах, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и в глотке, легочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит, язвенный стоматит, язвы во рту, боль во рту, глоссит, хейлит, гингивит, кровотечение десен, пигментация языка, зубные нарушения, нарушения со стороны периодонта, стоматологические нарушения, тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе, боль в правом верхнем квадранте живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, метеоризм, колит, диарея, частые жидкие испражнения, запор, колит, ишемический колит, язвенный колит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, гепатотоксичность (включая летальные случаи).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: облысение, патологические изменения структуры волос, нарушения со стороны ногтей, зуд, сухость кожи, высыпания, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, псориаз, усиление псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, ночная потливость, повышенная потливость (гипергидроз), дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, синяк, кожный саркоидоз, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, костно-мышечная боль, миалгия, слабость мышц, рабдомиолиз, миозит, судороги мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения цвета мочи, почечная недостаточность, нарушение функции почек, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения со стороны яичников, вагинальные нарушения; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция (без уточнения).

Системные нарушения: утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность, боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферический отек, недомогание, необычное самочувствие, жажда, отек лица.

Результаты обследований: снижение массы тела, сердечный шум.

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном α-2b, другими побочными реакциями (которые не наблюдались у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С) были: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4, снижение аппетита, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, боль в спине, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, повышение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводили высокоактивную антиретровирусную терапию и комбинированное лечение рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечались случаи митохондриальной токсичности и лактоацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникали такие признаки гематологической токсичности, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезали при изменении дозы и не требовали преждевременного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникали у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном α-2b, по сравнению с пациентами, принимавшими рибавирин в комбинации с интерфероном α-2b.

Снижение количества лимфоцитов CD4.

Лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном α-2b в течение первых 4 недель сопровождалось снижением абсолютного количества клеток CD4+, однако процентная доля клеток CD4+ не снижалась. Такое снижение абсолютного количества клеток CD4+ было обратимым после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном α-2b не сопровождалось заметным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или последующего наблюдения. Данные о безопасности для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией с показателем CD4 < 200 клеток/мкл ограничены.

Дети.

Профиль побочных реакций у детей в основном схож с таковым у взрослых пациентов, однако некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста и касаются снижения массы тела и задержки роста, обратимость которых неизвестна. Степень снижения роста была наибольшей у детей препубертатного возраста.

Инфекции и инвазии: вирусная инфекция, грипп, оральный герпес, простой герпес, опоясывающий лишай, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, легочная инфекция, назофарингит, фарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, пневмония, синусит, абсцесс зуба, инфекция мочевыводящих путей, вагинит, целлюлит, аскаридоз, энтеробиоз.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): новообразование неопределенное.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Психические нарушения: депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, суицидальные мысли, мысли о самоубийстве, попытки самоубийства, агрессия, спутанность сознания, склонность к аффекту, изменение поведения, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменение настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, необычные сновидения, апатия, необычное поведение, депрессивное настроение, эмоциональные расстройства, страх, ночные кошмары, гнев.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, снижение концентрации внимания, сонливость, ухудшение внимания, плохое качество сна, невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, боль в глазах, патологические изменения остроты зрения, нарушения со стороны слезных желез, кровоизлияние в конъюнктиву, зуд глаз, кератит, нечеткость зрения, фотофобия, серозное отслоение сетчатки.

Со стороны органов слуха: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, бледность, приливы, артериальная гипотензия.

Со стороны системы дыхания: одышка, тахипноэ, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, чихание, боль в горле и глотке, тяжелое дыхание, дискомфорт в носу.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, боль в верхней части живота, рвота, диарея, тошнота, язвы во рту, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальные нарушения, желудочно-кишечное расстройство, запор, частые жидкие испражнения, боль в зубах, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в желудке, боль во рту, гингивит, гастроэнтерит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, гепатомегалия.

Со стороны кожи: облысение, высыпания, зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, нарушения со стороны кожи, нарушения со стороны ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, синяк, пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, костно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, контрактура мышцы.

Со стороны мочевыделительной системы: энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: девочки: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, вагинальные нарушения, дисменорея; мальчики: боль в яичках (тестикулах).

Системные нарушения: утомляемость, повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность, боль в грудной клетке, отек, ощущение холода, дискомфорт в грудной клетке, боль в лице.

Результаты обследований: снижение скорости роста (сниженный рост и/или масса тела для данного возраста), повышение уровня ТТГ (тиреотропного гормона) в крови, повышение уровня тиреоглобулина, наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: ушиб, царапины на коже.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере или стрипе; по 10 блистеров или стрипов в картонной упаковке № 100 (10 × 10).

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.