ViroRibe®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento VÍRORIBÒ (VIRORIBÒ)

Composición:

Principio activo: ribavirina;

1 cápsula contiene 200 mg de ribavirina;

Excipientes: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro;

cápsula dura de gelatina: gelatina, agua purificada, azul patente V (E 131), carmoisina (E 122), dióxido de titanio (E 171), ponsó 4R (E 124), amarillo FCF del oeste (E 110).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas con cuerpo de color rosa y tapa de color violeta, que contienen un polvo blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales de acción directa. Nucleósidos y nucleótidos, excepto inhibidores de la transcriptasa inversa. Código ATC J05A B04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La ribavirina es un análogo sintético de nucleósidos, activo in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. El mecanismo por el cual la ribavirina en combinación con peginterferón α-2b o interferón α-2b influye sobre el virus de la hepatitis C es desconocido. La monoterapia con ribavirina en la hepatitis C crónica no conduce a la eliminación del virus (ARN del virus de la hepatitis C) ni mejora el cuadro histológico hepático tras 6-12 meses de tratamiento ni durante los 6 meses siguientes de seguimiento. Sin embargo, la combinación de ribavirina con peginterferón α-2b o interferón α-2b en ensayos clínicos condujo a un aumento de la tasa de respuesta al tratamiento en comparación con la monoterapia con peginterferón α-2b o interferón α-2b.

Farmacocinética.

La ribavirina se absorbe fácilmente tras la administración oral de una dosis única (Tmax = 1,5 horas) y se distribuye rápidamente por todo el organismo. La fase de eliminación es bastante prolongada. Los semiperíodos de absorción, distribución y eliminación de una dosis única son de 0,05; 3,73 y 79 horas, respectivamente. La ribavirina se absorbe intensamente; solo aproximadamente el 10 % de la dosis marcada se excreta por las heces. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 45-65 %, lo cual posiblemente se relaciona con el metabolismo de primer paso. Existe una relación lineal entre la dosis y el índice de biodisponibilidad (AUCtf) tras la administración de dosis únicas de ribavirina entre 200 mg y 1.200 mg. El volumen de distribución es de aproximadamente 5.000 L. La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

El transporte de la ribavirina fuera del plasma ha sido estudiado especialmente en detalle en los eritrocitos; se ha demostrado que en general el transporte ocurre mediante un transportador equilibrador de nucleósidos del tipo es. Este tipo de transportador está presente prácticamente en todos los tipos celulares y puede ser un factor que determina el gran volumen de distribución de la ribavirina. La relación de concentración de ribavirina entre sangre total:plasma es aproximadamente de 60:1; el exceso de ribavirina en la sangre total existe en forma de nucleótidos de ribavirina, aislados en los eritrocitos.

La ribavirina se metaboliza por dos vías: fosforilación reversible y transformación degradativa, que incluye derribosilación e hidrólisis amídica, formando un metabolito carboxílico triazólico. Tanto la ribavirina como sus metabolitos —triazolcarboxamida y ácido triazolcarboxílico— se eliminan del organismo por la orina.

Para la ribavirina, tras su administración oral única, se ha demostrado una alta variabilidad farmacocinética tanto intra como interpaciente (la variabilidad de los valores de AUC y Cmax en un mismo paciente es de aproximadamente el 30 %), lo cual puede explicarse por el intenso metabolismo de primer paso y por un transporte significativo dentro y fuera del sistema circulatorio.

Tras la administración repetida, la ribavirina se acumula extensamente en el plasma; la relación entre los índices de biodisponibilidad (AUC12h) tras administración múltiple y única es de 6. Tras la administración oral (600 mg dos veces al día), la concentración estacionaria de ribavirina en plasma se alcanza al final de la cuarta semana, siendo de aproximadamente 2,2 ng/ml. Tras la interrupción del tratamiento, el período de semieliminación fue de aproximadamente 298 horas, lo cual posiblemente indique una eliminación lenta desde estructuras extravasculares.

Capacidad de penetración en el semen. Se ha estudiado la capacidad de la ribavirina para penetrar en el semen. Las concentraciones de ribavirina en el semen son aproximadamente dos veces más altas que en el suero sanguíneo. Sin embargo, la exposición sistémica a la ribavirina en la mujer tras contacto sexual con un hombre en tratamiento sigue siendo extremadamente limitada en comparación con las concentraciones terapéuticas de ribavirina en plasma.

Efecto de los alimentos. La biodisponibilidad de una dosis oral única de ribavirina aumenta cuando se administra junto con una comida rica en grasas (ambos parámetros AUCtf y Cmax aumentan en un 70 %). Este aumento de biodisponibilidad posiblemente se deba a un tránsito más lento o a cambios en el pH.

Función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la farmacocinética de la ribavirina tras una dosis única cambia (los parámetros AUCtf y Cmax aumentan) en comparación con el control (aclaramiento de creatinina > 90 ml/min). Este cambio se debe principalmente a la disminución del aclaramiento real en estos pacientes. Las concentraciones de ribavirina no experimentan cambios significativos durante la hemodiálisis.

Función hepática. La farmacocinética de la ribavirina tras la administración de una dosis única en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C según la clasificación de Child-Pugh) es similar a la farmacocinética de la ribavirina en voluntarios sanos del grupo control.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No se ha realizado un análisis farmacocinético específico en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en los estudios realizados, la edad no fue uno de los factores principales que influyen en la cinética de la ribavirina; el factor principal es la función renal.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la ribavirina en combinación con peginterferón α-2b o interferón α-2b (ajustada por dosis) no difiere entre adultos y niños de 5 a 16 años de edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

Terapia con tres medicamentos.

VIRORIB® en combinación con boceprevir e interferón pegilado α-2b está indicado para el tratamiento del hepatitis crónica C (genotipo 1) en pacientes adultos (a partir de 18 años) con enfermedad hepática compensada que no hayan recibido previamente tratamiento o en quienes el tratamiento previo haya sido ineficaz.

Debe consultarse la información de uso del interferón pegilado α-2b y del boceprevir cuando VIRORIB® se administre en combinación con estos medicamentos.

Terapia con dos medicamentos.

VIRORIB® está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica C en adultos, adolescentes y niños a partir de 3 años; debe administrarse únicamente en combinación con interferón pegilado α-2b o interferón α-2b. No se debe utilizar VIRORIB® como monoterapia.

Debe consultarse la información de uso del interferón pegilado α-2b o del interferón α-2b cuando VIRORIB® se administre en combinación con estos medicamentos.

No existe información sobre la seguridad o eficacia del uso de VIRORIB® con otras formas de interferón (es decir, distintas del α-2b).

Pacientes que no han recibido tratamiento previamente.

Adultos (a partir de 18 años).

VIRORIB® está indicado:

• en régimen de tratamiento con tres medicamentos: en combinación con interferón pegilado α-2b y boceprevir para el tratamiento de la hepatitis crónica C (genotipo 1) en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada;
• en régimen de tratamiento con dos medicamentos: en combinación con interferón α-2b o interferón pegilado α-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes adultos que no hayan recibido tratamiento previamente (en ausencia de descompensación hepática, con aumento de los niveles de ALT y con prueba positiva de ARN del virus de la hepatitis C (ARN-VHC));
• en régimen de tratamiento con dos medicamentos: en combinación con interferón pegilado α-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes con cirrosis compensada y/o infección concomitante estable clínicamente por VIH.

Terapia con dos medicamentos.

Niños a partir de 3 años, adolescentes.

VIRORIB® está indicado en combinación con interferón pegilado α-2b o interferón α-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C en niños a partir de 3 años y adolescentes que no hayan recibido tratamiento previamente, en ausencia de descompensación hepática y con presencia de ARN del virus de la hepatitis C.

Si se considera posponer el tratamiento hasta alcanzar la edad adulta, debe tenerse en cuenta que la terapia combinada puede inducir retraso del crecimiento, que puede ser irreversible en algunos pacientes. La decisión sobre el tratamiento debe tomarse individualmente para cada paciente.

Pacientes que han recibido tratamiento previamente.

Adultos.

VIRORIB® está indicado:

• en régimen de tratamiento con tres medicamentos: en combinación con interferón pegilado α-2b y boceprevir para el tratamiento de la hepatitis crónica C (genotipo 1) en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada;
• en régimen de tratamiento con dos medicamentos: en combinación con interferón pegilado α-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C cuando el tratamiento previo con solo interferón α (pegilado o no pegilado) o su combinación con ribavirina haya sido ineficaz;
• en régimen de tratamiento con dos medicamentos: en combinación con interferón α-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C cuando el tratamiento previo con monoterapia de interferón α fue inicialmente eficaz (normalización de ALT al finalizar el tratamiento), pero posteriormente se produjo una recaída.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la ribavirina o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Embarazo. No debe iniciarse el tratamiento hasta que se obtenga un resultado negativo en la prueba de embarazo inmediatamente antes del inicio del tratamiento.

Hombres cuyas parejas estén embarazadas.

Periodo de lactancia.

Enfermedades cardíacas graves, incluyendo formas inestables y no controladas, observadas durante los 6 meses previos al inicio del tratamiento.

Enfermedades graves y debilitantes.

Insuficiencia renal crónica o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min y/o estados que requieran hemodiálisis.

Alteraciones hepáticas graves (grado B o C según la clasificación de Child-Pugh) o cirrosis descompensada.

Hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia, anemia falciforme).

La administración de interferón pegilado α-2b está contraindicada en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C/VIH con cirrosis hepática y alteración de la función hepática ≥ 6 puntos según la clasificación de Child-Pugh.

Antecedentes o datos clínicos de trastorno psiquiátrico grave, incluyendo depresión grave, pensamientos suicidas o intentos de suicidio en niños y adolescentes.

Hepatitis autoinmune u otras enfermedades autoinmunes en la historia clínica (debido a la combinación con interferón pegilado α-2b o interferón α-2b).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con pacientes adultos.

Según estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos, las enzimas del citocromo P450 no participan en las transformaciones metabólicas de la ribavirina. La ribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P450. Los ensayos toxicológicos no indican que la ribavirina estimule la actividad enzimática hepática. Por lo tanto, existe una probabilidad mínima de interacción con el citocromo P450.

La ribavirina, al inhibir la inosina monofosfato deshidrogenasa, puede afectar el metabolismo de la azatioprina, con posterior acumulación de 6-metiltioinosina monofosfato, que se asocia con mielotoxicidad en pacientes que reciben azatioprina. Debe evitarse la administración simultánea de interferón pegilado α y ribavirina con azatioprina. En casos individuales, cuando el beneficio del uso de ribavirina simultáneamente con azatioprina supere el riesgo potencial, se recomienda realizar controles hematológicos frecuentes durante la administración conjunta para identificar signos de mielotoxicidad, y en caso de detectarlos, debe suspenderse el uso de estos medicamentos.

No se han realizado estudios sobre la interacción de la ribavirina con otros medicamentos, excepto con interferón pegilado α-2b, interferón α-2b y antiácidos.

Interferón α-2b. En estudios farmacocinéticos con dosis múltiples no se observaron interacciones farmacocinéticas entre la ribavirina y el interferón pegilado α-2b o el interferón α-2b.

Antiácidos. La biodisponibilidad de la ribavirina a una dosis de 600 mg se redujo con la administración simultánea de un antiácido que contenía compuestos de magnesio y aluminio o simeticona; el parámetro AUCtf disminuyó en un 14 %. Es posible que la reducción de biodisponibilidad en este estudio haya sido causada por un retraso en el tránsito de la ribavirina o por un cambio en el pH. Se considera que esta interacción no tiene relevancia clínica.

Análogos de nucleósidos. La administración de análogos de nucleósidos por separado o en combinación con otros nucleósidos puede provocar el desarrollo de acidosis láctica. La ribavirina in vitro incrementa los niveles de metabolitos fosforilados de nucleósidos de purina. Este efecto puede potenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abacavir). No se recomienda la administración simultánea de ribavirina y didanosina. Se han registrado casos de toxicidad mitocondrial (acidosis láctica y pancreatitis), algunos de ellos fatales.

Se han notificado empeoramientos de la anemia inducida por ribavirina cuando la zidovudina se utilizó como parte del régimen de tratamiento del VIH, aunque el mecanismo exacto aún no se ha estudiado. Debido al mayor riesgo de anemia, no se recomienda el uso conjunto de ribavirina y zidovudina. Debe revisarse el régimen de administración conjunta de zidovudina y ribavirina en el contexto de la terapia antirretroviral altamente activa (TARV) si se presenta anemia. Esto es especialmente importante en pacientes que ya hayan presentado anemia con zidovudina.

La posibilidad de interacción con ribavirina persiste durante 2 meses (5 períodos de semivida de la ribavirina) tras la suspensión del tratamiento, debido al largo período de semivida.

No se observó interacción entre la ribavirina y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa o los inhibidores de proteasa.

Existen datos publicados contradictorios sobre la administración conjunta de abacavir y ribavirina. Algunos datos indican un riesgo de menor respuesta al tratamiento con interferón pegilado/ribavirina en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis C y VIH que reciben abacavir como parte de la terapia antirretroviral. Deben tomarse precauciones al administrar conjuntamente estos medicamentos.

Características de uso.

Enfermedades y trastornos psiquiátricos del sistema nervioso central (SNC). En algunos pacientes durante la terapia combinada con ribavirina e interferón pegilado α-2b o interferón α-2b, e incluso durante el período de observación de 6 meses tras la finalización del tratamiento, se han observado trastornos graves del SNC, incluyendo depresión, ideas suicidas e intentos de suicidio. En niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con interferón α-2b, las ideas suicidas o intentos de suicidio durante el tratamiento y el período de observación de 6 meses tras el tratamiento fueron más frecuentes que en pacientes adultos (2,4 % frente al 1 %). En niños y adolescentes, al igual que en adultos, también se presentaron otros trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, labilidad emocional y somnolencia). Con el uso de interferones α también se han observado otros trastornos del SNC, incluyendo comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas, por ejemplo, pensamientos de homicidio), trastorno bipolar, manía, confusión mental y alteraciones del estado mental.

Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados para detectar cualquier signo o síntoma de trastornos psiquiátricos. En caso de aparición de tales síntomas, el médico que prescribe el tratamiento debe evaluar la gravedad potencial de estos efectos adversos y la necesidad de tratamiento específico. Si los síntomas psiquiátricos no desaparecen o empeoran, o si aparecen ideas suicidas o pensamientos de homicidio, se recomienda suspender el tratamiento con Virorib® en combinación con interferón pegilado α-2b o interferón α-2b y, si es necesario, proporcionar al paciente la ayuda psiquiátrica adecuada.

Pacientes con antecedentes o manifestaciones clínicas de trastornos psiquiátricos graves. Si se decide que la terapia combinada con Virorib® e interferón pegilado α-2b o interferón α-2b es necesaria para pacientes adultos con datos clínicos o antecedentes de trastornos psiquiátricos graves, debe iniciarse solo tras una evaluación diagnóstica individualizada adecuada y bajo tratamiento para el manejo del estado psiquiátrico.

El uso de Virorib® e interferón pegilado α-2b o interferón α-2b para tratar a niños y adolescentes con datos clínicos o antecedentes de trastorno psiquiátrico grave está contraindicado.

Pacientes que consumen/abusan de sustancias psicoactivas. En pacientes con hepatitis viral C que consumen simultáneamente sustancias psicoactivas (incluyendo alcohol, marihuana), existe un alto riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos o de empeoramiento de un trastorno psiquiátrico existente durante el tratamiento con interferón α. Si el tratamiento con interferón α es necesario para estos pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la presencia de enfermedades psiquiátricas concomitantes y el potencial de consumo de otras sustancias, y tomar las medidas adecuadas antes de iniciar la terapia. Si es necesario (para evaluación, tratamiento y seguimiento), se debe considerar un enfoque multidisciplinario que incluya a un psicólogo o un especialista en adicciones. El estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente durante y después de la finalización del tratamiento. Se recomienda una intervención temprana ante la reaparición o desarrollo de trastornos psiquiátricos y el consumo de sustancias psicoactivas.

Hemólisis. Existen datos clínicos sobre la disminución del nivel de hemoglobina en pacientes adultos (< 10 g/dl) y en niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con interferón pegilado α-2b o interferón α-2b. Aunque la ribavirina no tiene un efecto directo sobre el sistema cardiovascular, la anemia asociada con la ribavirina puede afectar la función cardíaca y/o agravar los síntomas de enfermedad coronaria. Por ello, Virorib® debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardíacas. Se debe evaluar el estado del sistema cardiovascular antes de iniciar el tratamiento y durante la terapia. En caso de cualquier signo de empeoramiento del sistema cardiovascular, el tratamiento debe suspenderse.

Sistema cardiovascular. Los pacientes adultos con insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o arritmia presente o previa deben estar bajo supervisión médica continua. Se recomienda realizar un electrocardiograma a los pacientes con enfermedades cardíacas antes de iniciar y durante el tratamiento. Las arritmias (principalmente supraventriculares) generalmente responden a la terapia convencional, pero pueden requerir la suspensión del tratamiento. No existen datos sobre el uso de la terapia combinada en niños y adolescentes con antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Hipersensibilidad de tipo inmediato. En caso de desarrollar una reacción aguda de hipersensibilidad (por ejemplo, urticaria, edema angioneurótico, broncoespasmo, anafilaxia), el uso de Virorib® debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento adecuado. Las erupciones transitorias no son motivo para suspender el tratamiento.

Cambios oftalmológicos. La ribavirina se debe usar en combinación con interferones α. En casos raros, durante el tratamiento combinado con interferones α, se han observado casos de retinopatía, incluyendo hemorragia retiniana, exudados retinianos, edema papilar, neuropatía del nervio óptico y oclusión de la arteria o vena retiniana, lo que puede conducir a una disminución de la visión. Todos los pacientes deben realizarse un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento. Si un paciente presenta signos de enfermedad ocular o disminución de la visión, debe realizarse inmediatamente un examen oftalmológico completo. Los pacientes con enfermedades oftalmológicas preexistentes (por ejemplo, retinopatía diabética o hipertensiva) deben realizarse exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento combinado con interferones α. En pacientes que presenten nuevas enfermedades oftalmológicas o empeoramiento de las existentes, debe suspenderse el tratamiento combinado con interferones α.

Función hepática. Todos los pacientes que presenten signos de deterioro significativo de la función hepática durante el tratamiento deben estar bajo vigilancia estrecha. El tratamiento debe suspenderse en pacientes en los que se observe un aumento de la coagulación, lo que puede indicar descompensación hepática.

Potencial de inmunosupresión potenciada. Se han publicado casos de pancitopenia y supresión de la médula ósea que ocurrieron entre las 3 y 7 semanas tras la administración conjunta de interferón pegilado, ribavirina y azatioprina. Esta mielotoxicidad desapareció entre las 4 y 6 semanas tras la suspensión de la terapia antiviral para la hepatitis C y la azatioprina simultáneamente, y no volvió a ocurrir tras la reintroducción individual de cualquiera de los medicamentos.

Coinfección por VIH y virus de la hepatitis C.

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica. Se debe tener precaución en pacientes con infección por VIH y coinfección por virus de la hepatitis C que reciben tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (especialmente didanosina y estavudina) junto con la combinación de ribavirina e interferón α-2b. En pacientes infectados por VIH que reciben inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, los médicos deben vigilar cuidadosamente los marcadores de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica durante el tratamiento con ribavirina. En particular, no se recomienda el uso conjunto de ribavirina con didanosina y estavudina debido al riesgo de toxicidad mitocondrial y para limitar el riesgo de duplicación de esta toxicidad.

Descompensación hepática en pacientes con coinfección por VIH y virus de la hepatitis C y cirrosis progresiva. En pacientes con coinfección por VIH y cirrosis progresiva que reciben TARV, puede aumentar el riesgo de descompensación hepática y desenlace letal. La administración adicional de interferones α, ya sea solos o en combinación con ribavirina, incrementa este riesgo en esta categoría de pacientes. Otros factores basales en pacientes con coinfección que pueden aumentar el riesgo de descompensación hepática incluyen el tratamiento con didanosina y el aumento de la concentración de bilirrubina en suero. Los pacientes con coinfección que reciben tanto terapia antirretroviral como tratamiento contra la hepatitis deben vigilarse cuidadosamente, y la gravedad de la disfunción hepática debe evaluarse según la clasificación de Child-Pugh durante el tratamiento. En caso de aparición de descompensación hepática, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento de la hepatitis y reevaluarse el esquema de terapia antirretroviral.

Alteraciones hematológicas en pacientes con coinfección por VIH y virus de la hepatitis C. En pacientes con coinfección por VIH que reciben TARV y tratamiento con ribavirina en combinación con interferón pegilado α-2b, puede aumentar el riesgo de alteraciones hematológicas (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con pacientes con solo virus de la hepatitis C. La mayoría de estas alteraciones desaparecen con la reducción de la dosis, pero es necesario vigilar cuidadosamente los parámetros hematológicos en estos pacientes. En pacientes tratados con ribavirina y zidovudina, aumenta el riesgo de anemia, por lo que no se recomienda el uso conjunto de ribavirina con zidovudina.

Pacientes con recuento reducido de células CD4. Los datos sobre la eficacia y seguridad del tratamiento en pacientes coinfectados por VIH y virus de la hepatitis C con niveles de células CD4 < 200/μl son limitados. El tratamiento en pacientes con niveles bajos de células CD4 debe realizarse con precaución.

Se debe consultar la instrucción para uso médico de los medicamentos antirretrovirales correspondientes que se usan junto con los medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C viral (para obtener información sobre la toxicidad de cada medicamento y el posible aumento de toxicidad con el uso combinado de ribavirina e interferón pegilado α-2b).

Alteraciones dentales y periodontales. Se han notificado alteraciones dentales y periodontales (que pueden provocar pérdida de dientes) en pacientes que recibieron terapia combinada con ribavirina e interferón pegilado α-2b o interferón α-2b. Además, la sequedad bucal puede afectar negativamente los dientes y la mucosa oral durante la terapia combinada prolongada con ribavirina e interferón pegilado α-2b o interferón α-2b. Se debe recomendar a los pacientes cepillarse los dientes cuidadosamente dos veces al día y realizarse exámenes dentales regulares. Además, algunos pacientes pueden presentar vómitos, tras los cuales deben enjuagarse cuidadosamente la boca.

Pruebas de laboratorio. A todos los pacientes se recomienda realizar un análisis completo de sangre (hemograma completo con fórmula leucocitaria) y un análisis bioquímico de sangre (electrolitos, creatinina sérica, pruebas hepáticas, ácido úrico) antes de iniciar el tratamiento. Antes de comenzar la terapia combinada, los valores iniciales aceptables de los parámetros sanguíneos son:

• hemoglobina adultos: ≥ 120 g/l (mujeres) y ≥ 130 g/l (hombres);
  niños y adolescentes: ≥ 110 g/l (niñas) y ≥ 120 g/l (niños);

• plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l;

• neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l.

Las pruebas de laboratorio deben realizarse en la semana 2 y 4 del tratamiento, y posteriormente según indicaciones clínicas. Periódicamente durante el tratamiento, debe determinarse el nivel de ARN-VHC.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres que reciben tratamiento, así como las parejas sexuales de hombres que reciben tratamiento, deben realizarse pruebas de embarazo mensualmente durante todo el período de tratamiento y durante 4 y 7 meses respectivamente tras finalizar el tratamiento, ya que la ribavirina no puede usarse durante el embarazo.

Durante el uso de ribavirina puede aumentar la concentración de ácido úrico debido a la hemólisis de eritrocitos, por lo que es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes predispuestos a esta condición para detectar posibles signos de gota.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene lactosa. En caso de intolerancia establecida a ciertos azúcares, se debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento.

El medicamento contiene ponciano 4R (E 124), amarillo de quinoleína FCF (E 110), carmoisina (E 122), que pueden provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso de Virorib® está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si la ribavirina pasa a la leche materna humana. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante, la lactancia debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres.

Mujeres (pacientes). Virorib® no debe usarse durante el embarazo. Para prevenir el embarazo, las pacientes deben usar métodos anticonceptivos eficaces. El tratamiento no debe iniciarse hasta que se obtenga un resultado negativo en la prueba de embarazo. Las mujeres en edad fértil y sus parejas sexuales deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 9 meses tras finalizarlo; durante este período se debe realizar mensualmente una prueba estándar de embarazo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento o dentro de los 9 meses posteriores a su finalización, debe informársele sobre el alto riesgo de efecto teratogénico de la ribavirina sobre el feto.

Hombres (pacientes) y sus parejas. Se deben usar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo en las parejas de hombres tratados con Virorib®. La ribavirina se acumula en las células y se elimina muy lentamente del organismo. No se conoce el posible efecto teratogénico o genotóxico de la ribavirina presente en el semen sobre el embrión/feto. Aunque un estudio prospectivo de aproximadamente 300 embarazos expuestos a ribavirina a través del padre no mostró un riesgo aumentado de malformaciones congénitas en comparación con la población general ni ningún patrón específico, se recomienda que hombres (pacientes) y sus parejas sexuales en edad reproductiva usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ribavirina y durante 6 meses tras su finalización. Durante este período se debe realizar mensualmente una prueba estándar de embarazo. Los hombres cuyas parejas estén embarazadas deben informarse sobre la necesidad de usar condón para minimizar la exposición de la mujer a la ribavirina.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.

La ribavirina no afecta o afecta solo ligeramente la capacidad para conducir vehículos o manejar otras máquinas, pero su combinación con interferón pegilado α-2b o interferón α-2b puede alterar esta capacidad. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que presenten fatiga, somnolencia o confusión mental durante el tratamiento que eviten conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser realizado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C.

Virotrib® debe administrarse en combinación bien con peginterferón α-2b, bien con interferón α-2b (esquema de tratamiento con dos medicamentos), o bien — en adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) — en combinación con boceprevir y peginterferón α-2b (esquema de tratamiento con tres medicamentos).

Al prescribir la terapia combinada, también se deben seguir las instrucciones de uso médico de boceprevir, peginterferón α-2b o interferón α-2b.

Dosificación.

La dosis del medicamento Virotrib® depende del peso corporal del paciente. Virotrib®, cápsulas, se administra por vía oral, con alimentos, diariamente, en dos tomas (mañana y noche).

Pacientes adultos.

La dosis del medicamento Virotrib® depende del peso corporal del paciente (ver tabla 1).

Virotrib® debe administrarse en combinación bien con peginterferón α-2b (1,5 μg/kg/semana), bien con interferón α-2b (3 millones de UI, tres veces por semana). El régimen de terapia combinada lo determina el médico individualmente, considerando la eficacia esperada y la seguridad de la combinación elegida.

Tabla 1. Dosis del medicamento Virotrib® (según el peso corporal) para pacientes con monoinfección por el virus de la hepatitis C o coinfección por el virus de la hepatitis C y VIH, e independientemente del genotipo.

Duración del tratamiento en pacientes que no han recibido tratamiento previamente.

Esquema de tratamiento con tres medicamentos.

Se debe consultar las instrucciones de uso médico de boceprevir e interferón pegilado α-2b.

Esquema de tratamiento con dos medicamentos (con interferón pegilado α-2b).

Predicción del desarrollo de respuesta virológica sostenida. En pacientes infectados con el virus de la hepatitis C genotipo 1, en los que no se produce una reducción del ARN-VHC por debajo del nivel de detección, o en los que no se alcanza una respuesta virológica adecuada tras 4 o 12 semanas de tratamiento, la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida es muy baja; por lo tanto, se recomienda interrumpir este tratamiento en dichos pacientes.

Genotipo 1.

En los pacientes en los que se logra ausencia de ARN del virus de la hepatitis C tras 12 semanas de tratamiento, se debe continuar la terapia durante los siguientes 9 meses (en total, 48 semanas).

En los pacientes en los que, tras 12 semanas de tratamiento, el nivel de ARN-VHC se reduce en ≥ 2 log respecto al nivel inicial, se debe realizar una nueva evaluación a las 24 semanas de tratamiento; si en ese momento el nivel de ARN-VHC está por debajo del nivel de detección, se debe completar el curso completo de tratamiento (es decir, un total de 48 semanas). Sin embargo, si tras 24 semanas de tratamiento el nivel de ARN-VHC aún supera el nivel de detección, se debe interrumpir el tratamiento.

En el subgrupo de pacientes infectados con genotipo 1 y con baja carga viral (< 600.000 UI/ml), en los que no se detecta ARN-VHC tras 4 semanas de tratamiento y el resultado del análisis para detectar ARN-VHC sigue siendo negativo tras 24 semanas de tratamiento, el tratamiento puede interrumpirse tras esas 24 semanas o continuar durante otras 24 semanas (es decir, una duración total del tratamiento de 48 semanas). No obstante, con una duración total del tratamiento de 24 semanas, el riesgo de recidiva puede aumentar en comparación con una duración de 48 semanas.

Genotipo 2 o 3. La duración recomendada del tratamiento es de 24 semanas para todos los pacientes, excepto para aquellos con infección concomitante por VIH, en los que el tratamiento debe durar 48 semanas.

Genotipo 4. Se considera que los pacientes infectados con el genotipo 4 son más difíciles de tratar; sin embargo, datos clínicos limitados (n = 66) han mostrado similitudes en el tratamiento de estos pacientes con respecto a los pacientes con genotipo 1.

Duración del tratamiento en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C y el VIH que no han recibido tratamiento previamente.

Esquema de tratamiento con dos medicamentos. En pacientes con infección concomitante por VIH, la duración recomendada del tratamiento con Virorib® en dosis ajustada según el peso corporal (véase la tabla 1) es de 48 semanas, independientemente del genotipo.

Predicción del desarrollo o ausencia de respuesta en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C y el VIH que no han recibido tratamiento previamente.

Una respuesta virológica temprana en la semana 12 de tratamiento (reducción de la carga virológica en 2 log o nivel de ARN-VHC por debajo del nivel de detección) es un factor pronóstico para el desarrollo de una respuesta virológica sostenida. En el grupo de mal pronóstico (pacientes que no mostraron respuesta virológica temprana), el 99 % de los pacientes (67 de 68) no alcanzaron una respuesta virológica sostenida con la terapia combinada de ribavirina e interferón pegilado α-2b. En el grupo de buen pronóstico (pacientes que mostraron respuesta virológica temprana), el 50 % de los pacientes (52 de 104) alcanzaron una respuesta virológica sostenida con la terapia combinada.

Duración del tratamiento en el tratamiento de reinducción.

Esquema de tratamiento con tres medicamentos. Se debe consultar las instrucciones de uso médico de boceprevir e interferón pegilado α-2b.

Esquema de tratamiento con dos medicamentos (con interferón pegilado α-2b).

Predicción del desarrollo de respuesta virológica sostenida. A todos los pacientes, independientemente del genotipo viral, en los que tras 12 semanas de tratamiento el ARN-VHC se reduce por debajo del nivel de detección, se les debe administrar un curso completo de tratamiento de 48 semanas. En el tratamiento de reinducción, en pacientes en los que tras 12 semanas de tratamiento no se observa respuesta virológica (es decir, el valor de ARN-VHC no disminuye por debajo del nivel de detección), la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida tras 48 semanas de tratamiento es muy baja.

En pacientes con virus genotipo 1 que no responden al tratamiento, no se ha estudiado la conveniencia de un tratamiento de reinducción de más de 48 semanas con terapia combinada de interferón pegilado α-2b y ribavirina.

Uso del medicamento Virorib®, cápsulas, en combinación con interferón α-2b (solo en el esquema de tratamiento con dos medicamentos).

Duración del tratamiento con interferón α-2b.

Con base en los resultados de estudios clínicos, la duración recomendada del tratamiento es de al menos 6 meses. En estudios clínicos en los que el tratamiento duró 1 año, en pacientes que no alcanzaron respuesta virológica tras 6 meses de tratamiento (ARN del virus de la hepatitis C por debajo del nivel de detección), la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida (ARN del virus de la hepatitis C por debajo del nivel de detección durante 6 meses tras finalizar el tratamiento) fue muy baja.

Genotipo 1. En pacientes en los que tras 6 meses de tratamiento no se detecta ARN-VHC, se debe continuar el tratamiento durante los siguientes 6 meses (es decir, un total de 1 año).

Cualquier otro genotipo. En pacientes en los que tras 6 meses de tratamiento no se detecta ARN-VHC, la decisión de continuar el tratamiento hasta 1 año se basa en otros factores pronósticos (por ejemplo, edad del paciente > 40 años, sexo masculino, fibrosis hepática en puente).

Niños (esquema de tratamiento con dos medicamentos).

El medicamento Virorib® puede administrarse a niños cuyo peso corporal sea de al menos 47 kg y que puedan tragar cápsulas.

La dosis de Virorib® en niños y adolescentes debe determinarse según el peso corporal, y la dosis de interferón pegilado α-2b e interferón α-2b debe determinarse según la superficie corporal.

Dosis para niños en el tratamiento combinado con interferón pegilado α-2b.

Se recomienda administrar Virorib® en una dosis de 15 mg/kg/día en combinación con interferón pegilado α-2b para administración subcutánea en dosis de 60 µg/m²/semana (tabla 2).

Dosis para niños en el tratamiento combinado con interferón α-2b.

En los estudios clínicos realizados en este grupo de pacientes, se administraron ribavirina e interferón α-2b en dosis de 15 mg/kg/día y 3 millones de UI/m² tres veces por semana, respectivamente (tabla 2).

Tabla 2. Dosis del medicamento Virorib® para niños y adolescentes según el peso corporal al administrarse en combinación con interferón α-2b o interferón pegilado α-2b.

Duración del tratamiento en niños y adolescentes.

Genotipo 1. La duración recomendada del tratamiento es de 1 año. Se recomienda interrumpir el tratamiento en niños y adolescentes que reciben interferón α-2b (pegilado o no pegilado) en combinación con Virorib®, si tras 12 semanas de tratamiento los niveles de ARN del virus de la hepatitis C han disminuido en menos de 2 log₁₀ respecto al valor inicial o si tras 24 semanas de tratamiento aún se detecta ARN-VHC.

Genotipo 2 o 3. La duración recomendada del tratamiento es de 24 semanas.

Genotipo 4. La duración recomendada del tratamiento es de 1 año. Se recomienda interrumpir el tratamiento en niños y adolescentes que reciben peginterferón α-2b en combinación con Virorib®, si tras 12 semanas de tratamiento el nivel de ARN-VHC ha disminuido en menos de 2 log₁₀ respecto al valor inicial o si tras 24 semanas de tratamiento aún se detecta ARN-VHC.

Modificación de la dosis para todos los pacientes.

Terapia combinada.

Ante la aparición de reacciones adversas graves o alteraciones patológicas en los parámetros de laboratorio durante la terapia combinada con Virorib® y peginterferón α-2b o interferón α-2b, o con Virorib®, peginterferón α-2b y boceprevir, se debe modificar la dosis (según se indica en la tabla 3) hasta la desaparición de las reacciones adversas. No se recomienda la reducción de la dosis de boceprevir. Dado que la adherencia al régimen de tratamiento puede ser importante para el resultado de la terapia, la dosis debe mantenerse lo más cercana posible a la dosis estándar recomendada. No puede descartarse un posible efecto negativo de la reducción de la dosis de ribavirina sobre los resultados de eficacia.

Tabla 3. Recomendaciones para la ajuste de la dosis según parámetros de laboratorio

* LSN – límite superior normal.

** Se debe seguir las instrucciones de uso para interferón α-2b pegilado o interferón α-2b respecto a las recomendaciones sobre ajuste de dosis y suspensión del tratamiento con interferón α-2b e interferón α-2b pegilado.

Nota 1. Para pacientes adultos, la dosis del medicamento Virorib® debe reducirse inicialmente en 200 mg por día (excepto para pacientes que toman una dosis de 1400 mg; en su caso, la dosis debe reducirse en 400 mg por día). Si fuera necesario, la dosis puede reducirse nuevamente en 200 mg por día. A los pacientes cuya dosis de Virorib® se haya reducido hasta 600 mg por día se les debe administrar 1 cápsula de 200 mg por la mañana y 2 cápsulas de 200 mg por la noche.

Para niños y adolescentes que reciben tratamiento con Virorib® en combinación con interferón α-2b pegilado, la dosis de Virorib® debe reducirse inicialmente a 12 mg/kg por día y posteriormente a 8 mg/kg por día. Para niños y adolescentes que reciben tratamiento con Virorib® en combinación con interferón α-2b, la dosis de Virorib® debe reducirse a 7,5 mg/kg por día.

Nota 2. Para pacientes adultos que reciben tratamiento con Virorib® en combinación con interferón α-2b pegilado, la dosis de interferón α-2b pegilado debe reducirse inicialmente a 1 µg/kg por semana. Si fuera necesario, la dosis de interferón α-2b pegilado puede reducirse posteriormente a 0,5 µg/kg por semana.

Para niños y adolescentes que reciben tratamiento con Virorib® en combinación con interferón α-2b pegilado, la dosis de interferón α-2b pegilado debe reducirse inicialmente a 40 µg/m² por semana y posteriormente a 20 µg/m² por semana.

Para pacientes adultos, así como para niños y adolescentes que reciben tratamiento con Virorib® en combinación con interferón α-2b, la dosis de interferón α-2b debe reducirse a la mitad.

Grupos especiales de pacientes.

Uso en insuficiencia renal. Debido a la disminución del aclaramiento aparente de la creatinina en pacientes con alteración de la función renal, la farmacocinética de la ribavirina en estos pacientes se modifica. Por ello, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Virorib®. No se debe tratar con Virorib® a pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes con alteración de la función renal respecto al desarrollo de anemia. Si la concentración de creatinina en suero aumenta a > 2,0 mg/dl (tabla 3), debe suspenderse el tratamiento con Virorib® y con interferón α-2b pegilado o interferón α-2b.

Uso en insuficiencia hepática. No se ha observado un efecto farmacocinético de la ribavirina sobre la función hepática. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de Virorib® en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de ribavirina está contraindicado en casos de disfunción hepática grave o cirrosis descompensada.

Uso en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No existe una dependencia clara de la farmacocinética de la ribavirina respecto a la edad. Sin embargo, al igual que en pacientes más jóvenes, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con Virorib®.

Uso en pacientes menores de 18 años. Virorib® en combinación con interferón α-2b pegilado o interferón α-2b está indicado para niños a partir de 3 años y adolescentes. La elección del esquema de tratamiento depende de las características individuales del paciente. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Virorib® en combinación con otras formas de interferón (es decir, distintas del α-2b) en esta categoría de pacientes.

Uso en pacientes con infección concomitante por VIH. En pacientes que reciben tratamiento con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa junto con la combinación de ribavirina e interferón α-2b pegilado o interferón α-2b, puede aumentar el riesgo de toxicidad mitocondrial, acidosis láctica e insuficiencia hepática. Al prescribir este tratamiento, también se debe consultar la ficha técnica de los correspondientes medicamentos antirretrovirales.

Pediátricos.

Crecimiento y desarrollo (niños y adolescentes).

Durante el curso de tratamiento combinado con interferón (estándar y pegilado)/ribavirina de 48 semanas, en pacientes de 3 a 17 años se observó frecuentemente pérdida de peso corporal y retraso del crecimiento. Los datos a largo plazo disponibles sobre el tratamiento de niños con la combinación de interferón pegilado/ribavirina indican un retraso significativo del crecimiento, incluso después de más de 5 años desde la finalización del tratamiento.

Evaluación individual beneficio/riesgo en niños.

El beneficio esperado del tratamiento debe evaluarse cuidadosamente frente a los datos de seguridad obtenidos en estudios clínicos con niños y adolescentes.

• Es importante tener en cuenta que la terapia combinada induce retraso del crecimiento, lo que conduce a una reducción del índice de crecimiento en algunos pacientes.
• El riesgo debe evaluarse en función de características de la enfermedad en el niño, como signos de progresión de la enfermedad (especialmente fibrosis), enfermedades concomitantes que puedan afectar negativamente la evolución (por ejemplo, infección concomitante por VIH), así como factores pronósticos relacionados con la respuesta virológica (genotipo del virus de la hepatitis C y carga viral).

Siempre que sea posible, el tratamiento del niño debe realizarse tras el estirón puberal para reducir el riesgo de retraso del crecimiento. Aunque los datos son limitados, no se han observado efectos adversos a largo plazo sobre la maduración sexual durante 5 años de seguimiento.

Monitorización adicional de la función tiroidea en niños y adolescentes.

Existen datos que indican que en algunos niños tratados con ribavirina e interferón α-2b (pegilado y no pegilado) se observó un aumento del nivel de TSH y una disminución transitoria del nivel hormonal (por debajo del límite inferior normal). Antes de iniciar el tratamiento con interferón α-2b, se debe determinar el nivel de TSH. Si se detecta cualquier patología tiroidea, se recomienda un tratamiento estándar. Si el nivel de TSH puede mantenerse dentro de lo normal mediante tratamiento farmacológico, puede iniciarse el tratamiento con interferón α-2b (pegilado y no pegilado). Se han observado alteraciones de la función tiroidea durante el tratamiento con ribavirina e interferón α-2b, así como con ribavirina e interferón α-2b pegilado. En caso de detectarse patología tiroidea, se debe evaluar el estado tiroideo y aplicar el tratamiento adecuado. En niños y adolescentes, la función tiroidea debe controlarse cada 3 meses (incluyendo la determinación del nivel de TSH).

Sobredosis.

Esquema de tratamiento con tres medicamentos. (Véase la instrucción para boceprevir).

Esquema de tratamiento con dos medicamentos. El nivel máximo conocido de sobredosis de ribavirina fue de 10 g (50 cápsulas de 200 mg) junto con 39 millones de UI de interferón α-2b en forma de solución inyectable (13 inyecciones subcutáneas de 3 millones de UI). Esta cantidad fue ingerida intencionalmente por un paciente en un solo día con intención suicida. El paciente fue observado durante 2 días en una unidad de cuidados intensivos; durante este período no se registraron reacciones adversas relacionadas con la sobredosis.

Tratamiento: suspensión del medicamento y terapia sintomática.

Reacciones adversas.

Uso de ribavirina en combinación con medicamentos antivirales de acción directa.

Sobre la base del análisis de los datos de seguridad obtenidos en estudios clínicos con participación de pacientes adultos que recibieron medicamentos antivirales de acción directa en combinación con ribavirina, se ha establecido que las reacciones adversas más frecuentes asociadas con ribavirina fueron anemia, náuseas, vómitos, astenia, fatiga, insomnio, tos, disnea, prurito y erupciones cutáneas. La mayoría de estas reacciones adversas, excepto la anemia, no fueron graves y desaparecieron sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

Adultos.

Infecciones e infestaciones: infección vírica, gripe, herpes simple, infección fúngica, infección bacteriana (incluyendo sepsis), infección de las vías respiratorias, infección de las vías respiratorias inferiores, faringitis, bronquitis, neumonía, rinitis, sinusitis, otitis media, infecciones del tracto urinario.

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos): neoplasia inespecificada.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, anemia hemolítica, anemia aplásica, leucopenia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, aplasia eritroide verdadera, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, linfadenopatía.

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad medicamentosa, reacciones de hipersensibilidad aguda, incluyendo urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia, sarcoidosis, artritis reumatoide (nueva aparición o empeoramiento), síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistémico, vasculitis.

Trastornos del sistema endocrino: hipotiroidismo, hipertiroidismo.

Trastornos metabólicos: anorexia, aumento del apetito, hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperuricemia, hipocalcemia, deshidratación, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos: depresión, apatía, llanto incontrolado, inquietud, labilidad emocional, comportamiento agresivo, agitación, ira, alteración del estado de ánimo, comportamiento inusual, nerviosismo, ataque de pánico, confusión, insomnio, trastornos del sueño, sueños inusuales, pensamientos suicidas, suicidio, pensamientos de homicidio, intento de suicidio, psicosis, alucinaciones, manía, trastorno bipolar, disminución de la libido, alteración del estado mental.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, migraña, mareo, sequedad de boca, pérdida del gusto, disgeusia, disfonía, dificultad para concentrarse, amnesia, trastorno de la memoria, ataxia, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, somnolencia, deterioro de la atención, temblor, neuropatía, neuropatía periférica, convulsiones, hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, encefalopatía, polineuropatía, parálisis facial, mononeuropatía.

Trastornos oculares: disminución de la visión, visión borrosa, alteración de la agudeza visual, disminución de la agudeza visual o estrechamiento del campo visual, conjuntivitis, irritación ocular, dolor ocular, trastornos de las glándulas lagrimales, sequedad ocular, hemorragia retiniana, retinopatías (incluyendo edema macular), oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, neuritis óptica, edema de papila, exudados retinianos, desprendimiento seroso de retina.

Trastornos auditivos y del oído: vértigo, disminución o pérdida de la audición, acúfenos, dolor de oído.

Trastornos cardíacos: palpitaciones, taquicardia, arritmia, infarto de miocardio, miocardiopatía, enfermedad coronaria, derrame pericárdico, pericarditis, hipotensión arterial, hipertensión arterial, sofocos, vasculitis, isquemia periférica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, congestión nasal, rinorrea, epistaxis, dificultad respiratoria, tos, estancamiento en las vías respiratorias, congestión de los senos paranasales, aumento de la secreción de las vías respiratorias superiores, dolor de garganta y faringe, infiltrado pulmonar, neumonitis, neumonitis intersticial.

Trastornos gastrointestinales: estomatitis, estomatitis ulcerosa, úlceras orales, dolor oral, glositis, queilitis, gingivitis, sangrado de encías, pigmentación de la lengua, trastornos dentales, trastornos del periodonto, trastornos odontológicos, náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, reflujo gastroesofágico, distensión abdominal, meteorismo, colitis, diarrea, evacuaciones frecuentes y líquidas, estreñimiento, colitis, colitis isquémica, colitis ulcerosa, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: hepatomegalia, ictericia, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad (incluyendo casos fatales).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, alteraciones patológicas de la estructura del cabello, trastornos de las uñas, prurito, sequedad de la piel, erupciones cutáneas, erupción maculopapular, erupción eritematosa, psoriasis, empeoramiento de la psoriasis, eccema, reacción de fotosensibilidad, sudoración nocturna, sudoración excesiva (hiperhidrosis), dermatitis, acné, furúnculo, eritema, urticaria, trastornos cutáneos, equimosis, sarcoidosis cutánea, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: artralgia, artritis, dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor óseo, dolor musculoesquelético, mialgia, debilidad muscular, rabdomiólisis, miositis, calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios: micción frecuente, poliuria, cambios patológicos en el color de la orina, insuficiencia renal, alteración de la función renal, síndrome nefrótico.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama: mujeres: amenorrea, menorragia, alteración del ciclo menstrual, dismenorrea, dolor de mama, trastornos ováricos, trastornos vaginales; hombres: impotencia, prostatitis, disfunción eréctil, disfunción sexual (no especificada).

Trastornos sistémicos y alteraciones en el lugar de administración: fatiga, escalofríos, pirexia, síntomas similares a los de la gripe, astenia, irritabilidad, dolor en el pecho, molestias en el pecho, edema periférico, malestar general, sensación inusual, sed, edema facial.

Hallazgos en pruebas: pérdida de peso, soplo cardíaco.

Pacientes con infección concomitante por VIH.

En pacientes con infección concomitante por VIH que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón α-2b, otras reacciones adversas (no observadas en pacientes con monoinfección por hepatitis C) fueron: candidiasis oral, lipodistrofia adquirida, disminución del número de linfocitos CD4, pérdida de apetito, aumento de la gamma-glutamil transferasa, dolor de espalda, aumento de la amilasa en sangre, aumento del ácido láctico en sangre, hepatitis citolítica, aumento de la lipasa y dolor en las extremidades.

Toxicidad mitocondrial.

En pacientes infectados por VIH que recibieron terapia antirretroviral de alta actividad y tratamiento combinado con ribavirina para erradicar la infección concomitante por el virus de la hepatitis C, se han descrito casos de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica.

Indicadores de laboratorio en pacientes con infección concomitante por VIH.

En pacientes con infección concomitante por VIH, fueron más frecuentes signos de toxicidad hematológica como neutropenia, trombocitopenia y anemia, aunque en la mayoría de los casos estas alteraciones desaparecieron con el ajuste de la dosis y no requirieron la interrupción prematura del tratamiento. Las alteraciones hematológicas fueron más frecuentes en pacientes que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón α-2b en comparación con aquellos que recibieron ribavirina en combinación con interferón α-2b.

Disminución del número de linfocitos CD4.

El tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón α-2b durante las primeras 4 semanas se asoció con una disminución del número absoluto de células CD4+, aunque el porcentaje de células CD4+ no disminuyó. Esta disminución del número absoluto de células CD4+ fue reversible tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El uso de ribavirina en combinación con peginterferón α-2b no se asoció con un impacto negativo significativo en el control de la viremia por VIH durante el período de tratamiento ni en el seguimiento posterior. Los datos sobre la seguridad en pacientes con infección concomitante por VIH y recuento de CD4 < 200 células/μl son limitados.

Niños.

El perfil de reacciones adversas en niños es principalmente similar al de los pacientes adultos, aunque algunas reacciones adversas son específicas de la edad pediátrica y se relacionan con la disminución de peso y el retraso del crecimiento, cuya reversibilidad es desconocida. El grado de retraso del crecimiento fue mayor en niños en edad prepuberal.

Infecciones e infestaciones: infección vírica, gripe, herpes oral, herpes simple, herpes zóster, infección bacteriana, infección fúngica, infección pulmonar, nasofaringitis, faringitis, faringitis estreptocócica, otitis media, neumonía, sinusitis, absceso dental, infección del tracto urinario, vaginitis, celulitis, ascariasis, enterobiasis.

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos): neoplasia inespecificada.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, neutropenia, trombocitopenia, linfadenopatía.

Trastornos del sistema endocrino: hipotiroidismo, hipertiroidismo, virilización.

Trastornos metabólicos: anorexia, aumento del apetito, disminución del apetito, hipertrigliceridemia, hiperuricemia.

Trastornos psiquiátricos: depresión, insomnio, labilidad emocional, pensamientos suicidas, ideas de suicidio, intentos de suicidio, agresividad, confusión, tendencia al afecto, cambios de comportamiento, agitación, sonambulismo, ansiedad, alteración del estado de ánimo, inquietud, nerviosismo, trastornos del sueño, sueños inusuales, apatía, comportamiento inusual, estado de ánimo depresivo, trastornos emocionales, miedo, pesadillas, ira.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, mareo, hiperquinesia, temblor, disfonía, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, dificultad para concentrarse, somnolencia, deterioro de la atención, mala calidad del sueño, neuralgia, letargo, hiperactividad psicomotora.

Trastornos oculares: conjuntivitis, dolor ocular, alteraciones patológicas de la agudeza visual, trastornos de las glándulas lagrimales, hemorragia conjuntival, prurito ocular, queratitis, visión borrosa, fotofobia, desprendimiento seroso de retina.

Trastornos auditivos: vértigo.

Trastornos cardíacos: taquicardia, palpitaciones, palidez, sofocos, hipotensión arterial.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, taquipnea, epistaxis, tos, congestión nasal, irritación nasal, rinorrea, estornudos, dolor de garganta y faringe, dificultad respiratoria, molestias nasales.

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, vómitos, diarrea, náuseas, úlceras orales, estomatitis ulcerosa, estomatitis, estomatitis aftosa, dispepsia, queilitis, glositis, reflujo gastroesofágico, trastorno rectal, trastorno gastrointestinal, estreñimiento, evacuaciones frecuentes y líquidas, dolor dental, trastornos dentales, molestias gástricas, dolor oral, gingivitis, gastroenteritis.

Trastornos hepatobiliares: alteración de la función hepática, hepatomegalia.

Trastornos de la piel: alopecia, erupciones cutáneas, prurito, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, eccema, hiperhidrosis, acné, trastornos cutáneos, trastornos de las uñas, cambio de color de la piel, sequedad de la piel, eritema, equimosis, pigmentación, dermatitis atópica, exfoliación de la piel.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético, dolor en las extremidades, dolor de espalda, contractura muscular.

Trastornos renales y urinarios: enuresis, alteración de la micción, incontinencia urinaria, proteinuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama: niñas: amenorrea, menorragia, alteración del ciclo menstrual, trastornos vaginales, dismenorrea; niños: dolor testicular.

Trastornos sistémicos y alteraciones en el lugar de administración: fatiga, fatigabilidad aumentada, escalofríos, pirexia, síntomas similares a los de la gripe, astenia, malestar general, irritabilidad, dolor en el pecho, edema, sensación de frío, molestias en el pecho, dolor facial.

Hallazgos en pruebas: disminución de la velocidad de crecimiento (crecimiento y/o peso corporal reducidos para la edad), aumento del nivel de TSH (hormona estimulante de la tiroides) en sangre, aumento del nivel de tiroglobulina, presencia de anticuerpos antitiroideos.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales: contusión, rasguños en la piel.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster o tira; 10 blísteres o tiras por envase de cartón Nº 100 (10 × 10).

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «KUSUM PHARM».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.