VIRORIB®

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku WIRORIB® (VIRORIB®)

Skład:

substancja czynna: rybawiryna;

1 kapsułka zawiera 200 mg rybawiryny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, sodowa sól kroskarbokselozowa, powidon, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

twarda kapsułka żelatynowa: żelatyna, woda oczyszczona, błękicie patentowane V (E 131), karmin (E 122), dwutlenek tytanu (E 171), czerwień Ponceau 4R (E 124), żółć zachodnia FCF (E 110).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: kapsułki z czerwonawym korpusem i fioletową kapselką, zawierające proszek biały.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Nukleozydy i nukleotydy, z wyłączeniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Kod ATC J05A B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Ribawiryna jest syntetycznym analogiem nukleozydów, aktywnym in vitro w stosunku do niektórych wirusów RNA i DNA. Mechanizm działania ribawiryny w połączeniu z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b wobec wirusa zapalenia wątroby typu C nie jest znany. Monoterapia ribawiryną przewlekłego zapalenia wątroby typu C nie prowadzi do eliminacji wirusa (RNA wirusa zapalenia wątroby typu C) ani poprawy obrazu histologicznego wątroby po 6–12 miesiącach leczenia oraz w ciągu 6 miesięcy okresu dalszej obserwacji. Jednak połączenie ribawiryny z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b w badaniach klinicznych prowadziło do zwiększenia częstości odpowiedzi na leczenie w porównaniu z monoterapią peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b.

Farmakokinetyka .

Ribawiryna jest łatwo wchłaniana po doustnym podaniu pojedynczej dawki (Tmax = 1,5 godziny) i szybko rozprowadzana po organizmie. Faza eliminacji jest dość długotrwała. Okresy półtrwania wchłaniania, rozdziału i eliminacji pojedynczej dawki wynoszą odpowiednio 0,05; 3,73 oraz 79 godzin. Ribawiryna jest intensywnie wchłaniana; tylko około 10% znakowanej dawki wydala się z kałem. Jednak absolutna biodostępność wynosi około 45–65%, co może być związane z metabolizmem pierwszego przejścia. Istnieje zależność liniowa między dawką a parametrem biodostępności (AUCtf) przy podawaniu pojedynczych dawek ribawiryny w ilości od 200 mg do 1200 mg. Objętość rozdziału wynosi około 5000 l. Ribawiryna nie wiąże się z białkami osocza krwi.

Przenoszenie ribawiryny poza osoczem zostało szczegółowo zbadane w odniesieniu do erytrocytów; wykazano, że ogólnie transport odbywa się za pośrednictwem równoważnego przenośnika nukleozydowego typu es. Ten typ przenośnika występuje praktycznie we wszystkich typach komórek i może być czynnikiem warunkującym dużą objętość rozdziału ribawiryny. Stosunek stężenia ribawiryny w krwi całkowitej do osocza wynosi około 60:1; nadmiar ribawiryny w krwi całkowitej istnieje w postaci nukleotydów ribawiryny izolowanych w erytrocytach.

Ribawiryna ulega metabolizmowi dwiema drogami: odwracalnemu fosforylowaniu oraz przemianie degradacyjnej, do której należą derybozylowanie i hydroliza amidowa, prowadzące do powstania metabolitu karboksylowego triazolowego. Samą ribawirynę oraz jej metabolity – karboksamid triazolowy i kwas triazolokarboksylowy – wydala się z moczem.

U ribawiryny po jednorazowym doustnym podaniu stwierdzono dużą zmienność farmakokinetyczną zarówno u jednego pacjenta, jak i między różnymi pacjentami (zmienność parametrów AUC i Cmax u jednego pacjenta wynosi około 30%), co może wynikać z intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia oraz znaczącego transportu w obrębie i poza naczyniami krwionośnymi.

Przy wielokrotnym podawaniu ribawiryna ekstensywnie kumuluje się w osoczu krwi; stosunek parametrów biodostępności (AUC12h) przy wielokrotnym i jednorazowym podaniu wynosi 6. Po przyjmowaniu doustnym (600 mg 2 razy na dobę) stężenie ustalone ribawiryny w osoczu krwi osiągane jest do końca 4. tygodnia; wynosi ono około 2,2 ng/ml. Po zakończeniu przyjmowania okres półtrwania wynosił około 298 godzin, co może wskazywać na powolne wydalenie z tkanek pozapłazmatycznych.

Sposób przenikania do płynu ejakulacyjnego. Badano zdolność ribawiryny do przenikania do płynu ejakulacyjnego. Stężenia ribawiryny w płynie ejakulacyjnym są około 2 razy wyższe niż w surowicy krwi. Jednak ekspozycja systemowa na ribawirynę u kobiety po stosunku płciowym z mężczyzną otrzymującym leczenie pozostaje bardzo ograniczona w porównaniu z terapeutycznymi stężeniami ribawiryny w osoczu krwi.

Wpływ pokarmu. Biodostępność jednorazowej dawki doustnej ribawiryny zwiększa się przy jednoczesnym spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu (zarówno parametry AUCtf, jak i Cmax zwiększają się o 70%). Możliwe, że zwiększenie biodostępności następuje dzięki wolniejszemu transportowi lub zmianie pH.

Funkcja nerek. U chorych z niewydolnością nerek farmakokinetyka ribawiryny po jednorazowym podaniu zmienia się (parametry AUCtf i Cmax zwiększają się) w porównaniu z grupą kontrolną (klirens kreatyniny > 90 ml/min). Ta zmiana wynika głównie ze zmniejszonego rzeczywistego klirensu u tych pacjentów. Stężenia ribawiryny nie ulegają istotnym zmianom podczas hemodializy.

Funkcja wątroby. Farmakokinetyka ribawiryny po podaniu jednorazowej dawki u chorych z niewydolnością wątroby o niewielkim, umiarkowanym lub znacznym stopniu nasilenia (typy A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh) jest podobna do farmakokinetyki ribawiryny u zdrowych ochotników w grupie kontrolnej.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Nie przeprowadzono specjalnego analizy farmakokinetycznej u pacjentów w wieku podeszłym. Jednak w przeprowadzonych badaniach wiek nie był jednym z głównych czynników wpływających na kinetykę ribawiryny; głównym czynnikiem jest funkcja nerek.

Dzieci.

Farmakokinetyka ribawiryny w połączeniu z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b (znormalizowana względem dawki) nie różniła się u dorosłych i dzieci w wieku od 5 do 16 lat.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Terapia trzema lekami.

VIRORIB® w kombinacji z boceprevirem i peginterferonem α-2b jest wskazany w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (genotyp 1) u dorosłych pacjentów (od 18. roku życia) z kompensowaną chorobą wątroby, którzy wcześniej nie byli leczeni lub u których poprzednie leczenie nie było skuteczne.

Należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania peginterferonu α-2b i bocepreviru, jeśli lek VIRORIB® jest stosowany w połączeniu z tymi lekami.

Terapia dwoma lekami.

VIRORIB® jest wskazany w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dorosłych, nastolatków oraz dzieci od 3. roku życia; lek należy stosować wyłącznie w połączeniu z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b. Lek VIRORIB® nie może być stosowany jako monoterapia.

Należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania peginterferonu α-2b lub interferonu α-2b, jeśli lek VIRORIB® jest stosowany w połączeniu z tymi lekami.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności stosowania leku VIRORIB® w połączeniu z innymi formami interferonu (czyli innymi niż α-2b).

Pacjenci, którzy wcześniej nie byli leczeni.

Dorośli (od 18. roku życia).

VIRORIB® jest wskazany:

• w tryplecie: w połączeniu z peginterferonem α-2b i boceprevirem w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (genotyp 1) u dorosłych pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby;
• w duplecie: w połączeniu z interferonem α-2b lub peginterferonem α-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni (w przypadku braku dekompensacji funkcji wątroby, podwyższenia poziomu ALT oraz dodatniego wyniku testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA-WZC);
• w duplecie: w połączeniu z peginterferonem α-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u pacjentów z kompensowanym marskością wątroby i/lub klinicznie stabilną współistniejącą infekcją HIV.

Terapia dwoma lekami.

Dzieci od 3. roku życia, nastolatkowie.

VIRORIB® jest wskazany w połączeniu z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dzieci od 3. roku życia oraz u nastolatków, którzy wcześniej nie byli leczeni, przy braku dekompensacji funkcji wątroby i obecności RNA wirusa zapalenia wątroby typu C.

Jeśli rozważa się odroczenie leczenia do osiągnięcia pełnoletniości, należy pamiętać, że terapia kombinowana może powodować opóźnienie wzrostu, które może mieć nieodwracalny charakter u niektórych pacjentów. Decyzję o leczeniu należy podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta.

Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni.

Dorośli.

VIRORIB® jest wskazany:

• w tryplecie: w połączeniu z peginterferonem α-2b i boceprevirem w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (genotyp 1) u dorosłych pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby;
• w duplecie: w połączeniu z peginterferonem α-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C, jeśli poprzednie leczenie wyłącznie α-interferonem (pegilowanym lub niepegilowanym) lub jego kombinacją z rybawiryną nie było skuteczne;
• w duplecie: w połączeniu z interferonem α-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C, jeśli poprzednia monoterapia α-interferonem była początkowo skuteczna (normalizacja ALT do końca leczenia), ale następnie wystąpił nawrót.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na rybawirynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Ciąża. Leczenia nie należy rozpoczynać, dopóki bezpośrednio przed jego rozpoczęciem nie uzyskano wyniku testu ciążowego potwierdzającego jej brak.

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży.

Okres karmienia piersią.

Ciężkie choroby serca, w tym niestabilne i niekontrolowane formy obserwowane w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.

Ciężkie choroby wykańczające.

Przewlekła niewydolność nerek lub klirens kreatyniny < 50 ml/min i/lub stany wymagające przeprowadzenia dializy.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji Childa-Puga) lub dekompensowana marskość wątroby.

Hemoglobinopatie (np. talasemia, anemia sierpowata).

Stosowanie peginterferonu α-2b jest przeciwwskazane u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C/HIV z marskością wątroby i zaburzeniem funkcji wątroby ≥ 6 punktów wg klasyfikacji Childa-Puga.

Obecność danych anamnestycznych lub klinicznych wskazujących na ciężkie zaburzenia psychiczne, w szczególności ciężką depresję, myśli samobójcze lub próbę samobójczą u dzieci i nastolatków.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub inne choroby autoimmunologiczne w wywiadzie (w związku z połączeniem z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem mikrosomalnych preparatów wątroby człowieka, enzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w przemianach metabolicznych rybawiryny. Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450. Badania toksykologiczne nie dostarczają podstaw do stwierdzenia, że rybawiryna stymuluje aktywność enzymatyczną wątroby. Dlatego ryzyko interakcji z cytochromem P450 jest minimalne.

Rybawiryna, hamując dehydrogenazę monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prowadząc do gromadzenia się 6-metylotioinozyno-5'-monofosforanu, co wiąże się z mielotoksycznością u pacjentów leczonych azatiopryną. Należy unikać jednoczesnego stosowania pegilowanego α-interferonu i rybawiryny z azatiopryną. W indywidualnych przypadkach, gdy korzyści z jednoczesnego stosowania rybawiryny i azatiopryny przewyższają potencjalne ryzyko, zaleca się częste monitorowanie parametrów hematologicznych w czasie jednoczesnego stosowania azatiopryny w celu wykrycia objawów mielotoksyczności, a w przypadku ich wystąpienia – należy przerwać stosowanie tych leków.

Nie przeprowadzono badań interakcji rybawiryny z innymi lekami poza peginterferonem α-2b, interferonem α-2b i lekami przeciwwstrząsowymi.

Interferon α-2b. W badaniach farmakokinetycznych z wielokrotną dawką nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między rybawiryną a peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b.

Leki przeciwwstrząsowe. Biodostępność rybawiryny w dawce 600 mg była obniżona przy jednoczesnym przyjmowaniu leku przeciwwstrząsowego zawierającego związki magnezu i glinu lub simetykon; wskaźnik AUCtf zmniejszył się o 14%. Prawdopodobnie obniżenie biodostępności w tym badaniu było spowodowane opóźnieniem transporu rybawiryny lub zmianą pH. Uważa się, że ta interakcja nie ma znaczenia klinicznego.

Analogi nukleozydów. Stosowanie analogów nukleozydów oddzielnie lub w połączeniu z innymi nukleozydami może prowadzić do rozwoju kwasicy mlekowej. Rybawiryna in vitro zwiększa stężenie fosforylowanych metabolitów nukleozydów purynowych. Ten efekt może nasilać ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej wywołanej analogami purynowych nukleozydów (np. didanozyną lub abakawirem). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i didanozyny. Zarejestrowano przypadki toksyczności mitochondrialnej (kwasica mlekowa i zapalenie trzustki), niektóre z nich miały charakter śmiertelny.

Zgłaszano nasilenie anemii spowodowanej rybawiryną, gdy zydowudyna była stosowana jako część schematu leczenia HIV, choć dokładny mechanizm nie został jeszcze poznany. Z uwagi na zwiększony ryzyko rozwoju anemii rybawiryna nie powinna być stosowana razem z zydowudyną. Należy przeanalizować schemat jednoczesnego przyjmowania zydowudyny i rybawiryny w kontekście intensywnej terapii przeciwwirusowej (HAART), jeśli wystąpi anemia. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła anemia podczas stosowania zydowudyny.

Możliwość interakcji z rybawiryną utrzymuje się przez 2 miesiące (5 okresów półtrwania rybawiryny) po zakończeniu jej stosowania ze względu na długi okres półtrwania.

Nie zaobserwowano interakcji rybawiryny z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy ani inhibitorami proteazy.

Opublikowano sprzeczne dane dotyczące jednoczesnego stosowania abakawiru i rybawiryny. Niektóre dane wskazują na ryzyko mniejszej odpowiedzi na leczenie pegilowanym interferonem/rybawiryną u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C/HIV, którzy otrzymują abakawir w ramach terapii przeciwwirusowej. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Szczególne środki ostrożności.

Zaburzenia psychiczne i choroby układu nerwowego środkowego (UKŚ). U niektórych pacjentów podczas terapii skojarzonej rybawiryną i peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b, a także w okresie 6-miesięcznej obserwacji po zakończeniu leczenia, obserwowano ciężkie zaburzenia ze strony UKŚ, w tym depresję, myśli samobójcze i próby samobójstwa. U dzieci i młodzieży leczonych rybawiryną w połączeniu z interferonem α-2b, myśli samobójcze lub próby samobójstwa występowały częściej w trakcie leczenia oraz w 6-miesięcznym okresie obserwacji po leczeniu niż u dorosłych pacjentów (2,4% w porównaniu do 1%). U dzieci i młodzieży, tak jak u dorosłych, pojawiały się inne zaburzenia psychiczne (np. depresja, niestabilność emocjonalna i senność). Podczas stosowania α-interferonów obserwowano również inne zaburzenia ze strony UKŚ, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane przeciwko innym osobom, np. myśli o zabójstwie), zaburzenia dwubiegunowe, manię, dezorientację i zaburzenia stanu psychicznego.

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów lub oznak zaburzeń psychicznych. W przypadku pojawienia się takich objawów lekarz przepisujący leczenie powinien ocenić potencjalną powagę tych niepożądanych skutków oraz potrzebę podjęcia odpowiedniego leczenia. Jeśli objawy psychiczne nie ustępują lub nasilają się, a także jeśli pojawiają się myśli samobójcze lub myśli o zabójstwie, zaleca się przerwanie leczenia preparatem VIRORIB® w połączeniu z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b oraz, w razie potrzeby, zapewnienie pacjentowi odpowiedniej pomocy psychiatrycznej.

Pacjenci z wywiadem lub objawami ciężkich zaburzeń psychicznych. Jeśli u dorosłych pacjentów z wywiadem lub objawami ciężkich zaburzeń psychicznych uznano za konieczne leczenie skojarzone preparatem VIRORIB® i peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b, należy je rozpocząć dopiero po przeprowadzeniu odpowiedniej indywidualnej diagnostyki i w warunkach terapeutycznego nadzoru nad stanem psychicznym.

Stosowanie preparatu VIRORIB® oraz peginterferonu α-2b lub interferonu α-2b w leczeniu dzieci i młodzieży z wywiadem lub objawami ciężkich zaburzeń psychicznych jest przeciwwskazane.

Pacjenci używający/uzależnieni od substancji psychoaktywnych. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy jednocześnie używają substancji psychoaktywnych (w tym alkoholu, marihuany), istnieje wysokie ryzyko rozwoju zaburzeń psychicznych lub nasilenia istniejących zaburzeń psychicznych podczas leczenia α-interferonem. Jeśli leczenie α-interferonem jest konieczne dla takich pacjentów, należy dokładnie ocenić istnienie współistniejących zaburzeń psychicznych i potencjalne ryzyko stosowania innych substancji oraz podjąć odpowiednie działania przed rozpoczęciem terapii. W razie potrzeby (do oceny stanu, leczenia i dalszej obserwacji) należy rozważyć podejście interdyscyplinarne, w tym udział psychologa lub toksykologa. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować podczas terapii, a także po jej zakończeniu. Zaleca się wcześniejsze interwencje w przypadku nawrotu lub rozwoju zaburzeń psychicznych i stosowania substancji psychoaktywnych.

Hemoliza. Istnieją dane kliniczne dotyczące obniżenia poziomu hemoglobiny u dorosłych pacjentów (< 10 g/dl) oraz u dzieci i młodzieży leczonych rybawiryną w połączeniu z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b. Choć rybawiryna nie ma bezpośredniego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, anemia związana z przyjmowaniem rybawiryny może wpływać na funkcję serca i/lub nasilać objawy choroby wieńcowej. Dlatego preparat VIRORIB® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca. Stan układu sercowo-naczyniowego należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie terapii. W przypadku jakichkolwiek objawów pogorszenia się stanu układu sercowo-naczyniowego należy przerwać terapię.

Układ sercowo-naczyniowy. Dorosłych pacjentów z niewydolnością serca, zawałem mięśnia sercowego i/lub zaburzeniami rytmu serca należy stale monitorować. Pacjentom z chorobami serca przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia zaleca się wykonanie elektrokardiografii. Zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe) zazwyczaj poddają się standardowemu leczeniu, ale mogą wymagać przerwania terapii. Brak danych dotyczących stosowania terapii skojarzonej u dzieci i młodzieży z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych.

Natychmiastowa reakcja nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia ostrej reakcji nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja) należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu VIRORIB® i rozpocząć odpowiednie leczenie. Przejściowe wysypki nie stanowią powodu do przerwania leczenia.

Zmiany oczne. Rybawirynę należy stosować w połączeniu z α-interferonami. W rzadkich przypadkach podczas terapii skojarzonej z użyciem α-interferonów obserwowano przypadki retinopatii, w tym krwawienia do siatkówki, egzudaty siatkówki, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, neuropatię nerwu wzrokowego oraz zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówki, co może prowadzić do pogorszenia wzroku. Wszyscy pacjenci powinni zostać poddani badaniu okulistycznemu przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentom, u których pojawiają się objawy choroby oczu lub pogarsza się wzrok, należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. Pacjentom z istniejącymi chorobami oczu (np. retinopatia cukrzycowa lub nadciśnieniowa) należy przeprowadzać okresowe badania okulistyczne podczas terapii skojarzonej z α-interferonami. Pacjentom, u których pojawiają się nowe lub nasilają się istniejące choroby oczu, należy przerwać terapię skojarzoną z α-interferonami.

Funkcja wątroby. Wszyscy pacjenci, u których w trakcie leczenia stwierdzono objawy istotnego pogorszenia funkcji wątroby, powinni być dokładnie monitorowani. Należy przerwać terapię pacjentom, u których stwierdzono podwyższenie wskaźników krzepnięcia, co może wskazywać na dekompensację wątroby.

Potencjalne nasilenie immunosupresji. Opisano przypadki pancytopenii i supresji szpiku kostnego, które pojawiały się 3–7 tygodni po jednoczesnym stosowaniu peginterferonu i rybawiryny z aza tiopryną. Toksyczność szpiku ustępowała po 4–6 tygodniach od przerwania terapii przeciwwirusowej przeciwko zapaleniu wątroby typu C i jednoczesnego odstawienia aza tiopryny, a nie powtarzała się po ponownym indywidualnym stosowaniu któregokolwiek z leków.

Zakażenie współistniejące HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C.

Toksykoz mitochondrialna i kwasica mleczanowa. Należy zachować ostrożność u pacjentów zakażonych HIV i współistniejącym wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy są leczeni nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (szczególnie didanosyną i stavudyną) w połączeniu z kombinacją rybawiryny i interferonu α-2b. U pacjentów zakażonych HIV, którzy stosują nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, lekarze prowadzący leczenie rybawiryną powinni dokładnie monitorować markery toksyczności mitochondrialnej i kwasicy mleczanowej. W szczególności rybawiryna nie powinna być stosowana razem z didanosyną i stavudyną ze względu na ryzyko toksyczności mitochondrialnej i ograniczenia ryzyka podwójnej toksyczności mitochondrialnej.

Dekompensacja funkcji wątroby u pacjentów z zakażeniem współistniejącym HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C i postępującym marskością wątroby. U pacjentów z zakażeniem współistniejącym HIV i postępującą marskością wątroby, którzy otrzymują terapię ART, może wzrastać ryzyko rozwoju dekompensacji funkcji wątroby i śmiertelnych skutków. Dodatkowe stosowanie α-interferonów, samodzielnie lub w połączeniu z rybawiryną, zwiększa powyższe ryzyko u tej grupy pacjentów. Inne czynniki wyjściowe u pacjentów z zakażeniem współistniejącym, które mogą zwiększać ryzyko dekompensacji funkcji wątroby, obejmują leczenie didanosyną i podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjentów z zakażeniem współistniejącym, którzy otrzymują zarówno terapię przeciwwirusową, jak i leczenie przeciwko zapaleniu wątroby, należy dokładnie monitorować i oceniać stopień zaburzeń funkcji wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha. W przypadku wystąpienia dekompensacji wątroby należy natychmiast przerwać leczenie zapalenia wątroby i ponownie ocenić schemat terapii przeciwwirusowej.

Zaburzenia hematologiczne u pacjentów z zakażeniem współistniejącym HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C. U pacjentów z zakażeniem współistniejącym HIV, którzy otrzymują terapię ART i leczenie rybawiryną w połączeniu z peginterferonem α-2b, może wzrastać ryzyko rozwoju zaburzeń hematologicznych (np. neutropenia, trombocytopenia i anemia) w porównaniu z pacjentami z wirusem zapalenia wątroby typu C. Większość takich zaburzeń ustępuje po zmniejszeniu dawki, jednak należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne u tych pacjentów. U pacjentów leczonych rybawiryną i zidowudyną zwiększa się ryzyko rozwoju anemii, dlatego rybawiryna nie powinna być stosowana razem z zidowudyną.

Pacjenci z obniżoną liczbą komórek CD4. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leczenia pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C z poziomem komórek CD4 < 200/μl są ograniczone. Leczenie pacjentów z niskim poziomem komórek CD4 należy prowadzić z ostrożnością.

Należy kierować się instrukcją do stosowania medycznego odpowiednich leków przeciwwirusowych, które stosowane są razem z lekami do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C (w celu uzyskania informacji o toksyczności każdego leku i możliwym nasileniu toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu rybawiryny i peginterferonu α-2b).

Zaburzenia stomatologiczne i periodontalne. Opisywano przypadki rozwoju zaburzeń stomatologicznych i periodontalnych (mogących prowadzić do utraty zębów) u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rybawiryną i peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b. Ponadto suchość w ustach może negatywnie wpływać na zęby i błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałej terapii skojarzonej rybawiryną i peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b. Pacjentom należy zalecić staranne szczotkowanie zębów dwa razy dziennie oraz regularne badania stomatologiczne. Ponadto u niektórych pacjentów może występować wymioty, po których należy dokładnie płukać jamę ustną.

Badania laboratoryjne. Wszystkim chorym przed rozpoczęciem terapii zaleca się wykonanie ogólnego badania krwi (rozszerzone z morfologią leukocytów) oraz biochemicznego badania krwi (elektrolity, kreatynina osocza, testy wątrobowe, kwas moczowy). Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej dopuszczalne są następujące wartości wyjściowe:

• hemoglobina – dorośli: ≥ 120 g/l (kobiety) i ≥ 130 g/l (mężczyźni);

dzieci i młodzież: ≥ 110 g/l (dziewczynki) i ≥ 120 g/l (chłopcy);

• trombocyty ≥ 100 × 10⁹/l;
• neutrofile ≥ 1,5 × 10⁹/l.

Badania laboratoryjne należy wykonać w 2. i 4. tygodniu leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W trakcie leczenia należy okresowo oznaczać poziom RNA WZW C.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety otrzymujące leczenie oraz kobiety będące partnerkami seksualnymi mężczyzn otrzymujących leczenie powinny co miesiąc przeprowadzać testy ciążowe przez cały okres leczenia oraz odpowiednio przez 4 miesiące i 7 miesięcy po zakończeniu leczenia, ponieważ rybawiryna nie może być stosowana u kobiet w ciąży.

Podczas stosowania rybawiryny może dochodzić do wzrostu stężenia kwasu moczowego z powodu hemolizy erytrocytów, dlatego należy dokładnie monitorować pacjentów skłonnych do tego stanu w celu wykrycia możliwych objawów podagry.

Składniki pomocnicze.

Preparat zawiera laktozę. W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Preparat zawiera ponso 4R (E 124), żółć zachodnią FCF (E 110), karminazynę (E 122), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie preparatu VIRORIB® jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy rybawiryna przenika do mleka matki. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dziecka należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja u mężczyzn i kobiet.

Kobiety (pacjentki). Preparatu VIRORIB® nie można stosować kobietom w ciąży. W celu zapobiegania ciąży pacjentki powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Terapii nie należy rozpoczynać, dopóki nie uzyska się negatywnego wyniku testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy seksualni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 9 miesięcy po jego zakończeniu; w tym okresie należy co miesiąc wykonywać standardowy test ciążowy. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 9 miesięcy po jego zakończeniu, należy poinformować ją o znacznym ryzyku działania teratogennego rybawiryny na płód.

Mężczyźni (pacjenci) i ich partnerki. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży partnerkom mężczyzn leczonych preparatem VIRORIB®. Rybawiryna gromadzi się w komórkach i bardzo powoli jest wydalana z organizmu. Nieznany jest potencjalny wpływ teratogenny lub genotoksyczny rybawiryny obecnej w nasieniu na zarodek/płód. Choć prospektywne obserwacje około 300 ciąż z narażeniem na rybawirynę pochodzące z ojca nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z populacją ogólną ani żadnego konkretnego wzorca, mężczyźni (pacjenci) i ich partnerzy płci żeńskiej w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczny środek antykoncepcyjny w trakcie leczenia rybawiryną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. W tym okresie należy co miesiąc wykonywać standardowy test ciążowy. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania prezerwatywy w celu zminimalizowania ryzyka przeniknięcia rybawiryny do organizmu kobiety.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Rybawiryna nie wpływa lub wpływa jedynie nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych maszyn, jednak w połączeniu z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b może wpływać na tę zdolność. Dlatego pacjentom, u których podczas leczenia pojawiają się zmęczenie, senność lub dezorientacja, zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu chorych na zapalenie wątroby typu C.

VIRORIB® należy stosować w połączeniu albo z peginterferonem α-2b, albo z interferonem α-2b (schemat leczenia dwoma lekami), albo – u dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (genotyp 1) – w połączeniu z boceprevirem i peginterferonem α-2b (schemat leczenia trzema lekami).

Przy przepisywaniu terapii skojarzonej należy również kierować się instrukcjami dotyczącymi stosowania bocepreviru, peginterferonu α-2b lub interferonu α-2b.

Dawki.

Dawkowanie leku VIRORIB® zależy od masy ciała pacjenta. VIRORIB®, jako kapsułki, należy przyjmować doustnie, podczas posiłku, codziennie, w dwóch dawkach (rano i wieczorem).

Pacjenci dorośli.

Dawkowanie leku VIRORIB® zależy od masy ciała pacjenta (patrz tabela 1).

VIRORIB® należy stosować w połączeniu z peginterferonem α-2b (1,5 μg/kg/tydzień) lub z interferonem α-2b (3 mln MI 3 razy w tygodniu). Tryb terapii skojarzonej lekarz ustala indywidualnie, biorąc pod uwagę oczekiwaną skuteczność i bezpieczeństwo wybranej kombinacji.

Tabela 1. Dawkowanie leku VIRORIB® (w zależności od masy ciała) u pacjentów z monoinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu C lub ko-infekcją wirusem zapalenia wątroby typu C i HIV, niezależnie od genotypu.

Okres leczenia u pacjentów wcześniej nie leczonych.

Regimen trzech leków.

Należy zapoznać się z instrukcjami medycznego stosowania bocepreviru i peginterferonu α-2b.

Regimen dwóch leków (z peginterferonem α-2b).

Prognozowanie rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu 1, u których po 4 lub 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono obniżenia RNA WZW do poziomu poniżej granicy wykrywalności lub nie osiągnięto adekwatnej odpowiedzi wirusologicznej, prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej jest bardzo niskie, dlatego u tych pacjentów zaleca się przerwanie terapii.

Genotyp 1.

Pacjentom, u których po 12 tygodniach leczenia osiągnięto brak RNA wirusa zapalenia wątroby C, terapię należy kontynuować przez kolejne 9 miesięcy (łącznie 48 tygodni).

U pacjentów, u których po 12 tygodniach leczenia stężenie RNA WZW zmniejszyło się o ≥ 2 log w porównaniu z wartością wyjściową, należy przeprowadzić ponowną ocenę po 24 tygodniach leczenia, a jeśli poziom RNA WZW będzie poniżej granicy wykrywalności, należy dokończyć pełny cykl leczenia (czyli łącznie 48 tygodni). Jeśli jednak po 24 tygodniach leczenia poziom RNA WZW nadal przekracza granicę wykrywalności, należy przerwać leczenie.

U podgrupy pacjentów zakażonych genotypem 1 o niskim obciążeniu wirusowym (< 600000 J/ml), u których po 4 tygodniach leczenia nie wykryto RNA WZW i u których po 24 tygodniach leczenia wynik testu RNA WZW pozostaje negatywny, leczenie można zakończyć po tych 24 tygodniach lub kontynuować przez kolejne 24 tygodnie (czyli łącznie 48 tygodni). Jednak przy 24-tygodniowej całkowitej długości leczenia ryzyko nawrotu może być większe w porównaniu z 48-tygodniowym cyklem leczenia.

Genotyp 2 lub 3. Zalecana długość leczenia wynosi 24 tygodnie dla wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów zakażonych jednocześnie HIV, u których leczenie należy prowadzić przez 48 tygodni.

Genotyp 4. Uważa się, że pacjenci zakażeni genotypem 4 są trudniejsi w leczeniu; jednak ograniczone dane kliniczne (n = 66) wskazują na podobieństwo odpowiedzi tych pacjentów do pacjentów z genotypem 1.

Okres leczenia u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby C i HIV, wcześniej nie leczonych.

Regimen dwóch leków. U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV zalecana długość leczenia lekiem Virorib® w dawce zależnej od masy ciała (patrz tabela 1) wynosi 48 tygodni niezależnie od genotypu.

Prognozowanie rozwoju lub braku odpowiedzi u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby C i HIV, wcześniej nie leczonych.

Wczesna odpowiedź wirusologiczna po 12 tygodniach leczenia (obniżenie obciążenia wirusowego o 2 log lub poziom RNA WZW poniżej granicy wykrywalności) jest czynnikiem prognostycznym rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej. W grupie o złej prognozie (pacjenci, którzy nie wykazali wczesnej odpowiedzi wirusologicznej) 99% pacjentów (67 z 68) nie osiągnęło trwałej odpowiedzi wirusologicznej przy zastosowaniu terapii skojarzonej rybawiryną i peginterferonem α-2b. W grupie o dobrej prognozie (pacjenci, którzy wykazali wczesną odpowiedź wirusologiczną) 50% pacjentów (52 z 104) osiągnęło trwałą odpowiedź wirusologiczną przy zastosowaniu terapii skojarzonej.

Okres leczenia przy ponownym leczeniu.

Regimen trzech leków. Należy zapoznać się z instrukcjami medycznego stosowania bocepreviru i peginterferonu α-2b.

Regimen dwóch leków (z peginterferonem α-2b).

Prognozowanie rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Wszystkim pacjentom niezależnie od genotypu wirusa, u których po 12 tygodniach leczenia stężenie RNA WZW spadło poniżej granicy wykrywalności, należy przeprowadzić 48-tygodniowy cykl leczenia. Przy ponownym leczeniu u pacjentów, u których po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi wirusologicznej (czyli poziom RNA WZW nie spadł poniżej granicy wykrywalności), prawdopodobieństwo rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej po 48 tygodniach leczenia jest bardzo niskie.

U pacjentów z wirusem genotypu 1, którzy nie odpowiadają na leczenie, celowość ponownego leczenia dłuższego niż 48 tygodni nie była badana w ramach terapii skojarzonej peginterferonem α-2b i rybawiryną.

Stosowanie leku Virorib®, kapsułki, w kombinacji z interferonem α-2b (wyłącznie w schemacie dwóch leków).

Okres leczenia przy stosowaniu interferonu α-2b.

Na podstawie wyników badań klinicznych zalecana długość leczenia wynosi co najmniej 6 miesięcy. W badaniach klinicznych, w których leczenie trwało rok, u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedzi wirusologicznej po 6 miesiącach leczenia (RNA wirusa zapalenia wątroby C poniżej granicy wykrywalności), prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (RNA wirusa zapalenia wątroby C poniżej granicy wykrywalności przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia) było bardzo niskie.

Genotyp 1. U pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia nie wykrywa się RNA WZW, należy kontynuować leczenie przez kolejne 6 miesięcy (czyli łącznie przez 1 rok).

Dowolny inny genotyp. U pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia nie wykrywa się RNA WZW, decyzja o kontynuowaniu leczenia do 1 roku opiera się na innych czynnikach prognostycznych (np. wiek pacjenta > 40 lat, płeć męska, mostkowy fibroz wątroby).

Dzieci (schemat dwóch leków).

Lek Virorib® można stosować u dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 47 kg, które potrafią połykać kapsułki.

Dawkę leku Virorib® dla dzieci i młodzieży należy ustalać na podstawie masy ciała, a dawkę peginterferonu α-2b i interferonu α-2b na podstawie powierzchni ciała.

Dawkowanie dla dzieci przy leczeniu skojarzonym z peginterferonem α-2b.

Virorib® w dawce 15 mg/kg na dobę zaleca się stosować w połączeniu z peginterferonem α-2b do podania podskórnie w dawce 60 μg/m² raz w tygodniu (tabela 2).

Dawkowanie dla dzieci przy leczeniu skojarzonym z interferonem α-2b.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych dla tej grupy pacjentów rybawirynę i interferon α-2b stosowano odpowiednio w dawkach 15 mg/kg na dobę i 3 mln J/m² trzy razy w tygodniu (tabela 2).

Tabela 2. Dawkowanie leku Virorib® dla dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała przy stosowaniu w połączeniu z interferonem α-2b lub peginterferonem α-2b

Trwania leczenia dzieci i nastolatków.

Genotyp 1. Zalecana trwania leczenia wynosi 1 rok. Dzieciom i nastolatkom, u których prowadzone jest leczenie interferonem α-2b (peglowanym lub niepeglowanym) w kombinacji z lekiem VIRORIB®, zaleca się przerwanie takiego leczenia, jeśli po 12 tygodniach leczenia poziom RNA wirusa zapalenia wątroby C zmniejszył się o < 2 log10 w porównaniu z wartością wyjściową lub jeśli po 24 tygodniach leczenia RNA WZW C nadal wykrywalne.

Genotyp 2 lub 3. Zalecana trwania leczenia wynosi 24 tygodnie.

Genotyp 4. Zalecana trwania leczenia wynosi 1 rok. Dzieciom i nastolatkom, u których prowadzone jest leczenie peginterferonem α-2b w kombinacji z lekiem VIRORIB®, zaleca się przerwanie takiego leczenia, jeśli po 12 tygodniach leczenia poziom RNA WZW C zmniejszył się o < 2 log10 w porównaniu z wartością wyjściową lub jeśli po 24 tygodniach leczenia RNA WZW C nadal wykrywalne.

Zmiana dawki u wszystkich pacjentów.

Kombinowana terapia.

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych lub patologicznych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych podczas prowadzenia terapii kombinowanej lekiem VIRORIB® i peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b, lub lekiem VIRORIB®, peginterferonem α-2b i boceprevirem, należy dostosować dawkę (zgodnie z tabelą 3) do czasu ustąpienia reakcji niepożądanych. Zaleca się nie zmniejszać dawki bocepreviru. Ponieważ przestrzeganie zalecanego schematu dawkowania może mieć istotne znaczenie dla wyniku terapii, dawkę należy utrzymywać jak najbliżej zalecanej dawki standardowej. Nie można wykluczyć potencjalnego negatywnego wpływu zmniejszenia dawki rybawiryny na skuteczność leczenia.

Tabela 3. Zalecenia dotyczące korekty dawki w zależności od parametrów laboratoryjnych

* GGN – górny limit normy.

** Należy kierować się instrukcjami do leków peginterferon α-2b lub interferon α-2b w odniesieniu do zaleceń dotyczących zmiany dawki oraz zaprzestania stosowania interferonu α-2b i pegylowanego interferonu α-2b.

Uwaga 1. Dla dorosłych pacjentów dawkę leku VIRORIB® po raz pierwszy należy zmniejszyć o 200 mg na dobę (z wyjątkiem pacjentów przyjmujących dawkę 1400 mg; u nich dawkę należy zmniejszyć o 400 mg na dobę). W razie potrzeby dawkę można dalej zmniejszyć o kolejne 200 mg na dobę. Pacjentom, u których dawkę leku VIRORIB® zmniejszono do 600 mg na dobę, należy przyjmować 1 kapsułkę 200 mg rano oraz 2 kapsułki po 200 mg wieczorem.

Dla dzieci i młodzieży, leczonych lekiem VIRORIB® w połączeniu z peginterferonem α-2b, po raz pierwszy dawkę leku VIRORIB® należy zmniejszyć do 12 mg/kg na dobę, a po raz drugi – do 8 mg/kg na dobę. Dla dzieci i młodzieży leczonych lekiem VIRORIB® w połączeniu z interferonem α-2b dawkę leku VIRORIB® należy zmniejszyć do 7,5 mg/kg na dobę.

Uwaga 2. Dla dorosłych pacjentów, leczonych lekiem VIRORIB® w połączeniu z peginterferonem α-2b, po raz pierwszy dawkę peginterferonu α-2b należy zmniejszyć do 1 μg/kg na tydzień. W razie potrzeby dawkę peginterferonu α-2b można zmniejszyć do 0,5 μg/kg na tydzień.

Dla dzieci i młodzieży, leczonych lekiem VIRORIB® w połączeniu z peginterferonem α-2b, po raz pierwszy dawkę peginterferonu α-2b należy zmniejszyć do 40 μg/m² na tydzień, a po raz drugi – do 20 μg/m² na tydzień.

Dla dorosłych pacjentów oraz dla dzieci i młodzieży leczonych lekiem VIRORIB® w połączeniu z interferonem α-2b dawkę interferonu α-2b należy zmniejszyć o połowę.

Osobne grupy pacjentów.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.
Z uwagi na obniżenie pozornego klirensu kreatyniny u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek farmakokinetyka rybawiryny u tych pacjentów ulega zmianie. Dlatego zaleca się ocenę funkcji nerek u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii lekiem VIRORIB®. Pacjentom z klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min nie należy leczyć lekiem VIRORIB®. Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek należy dokładnie monitorować rozwój anemii. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wzrośnie do > 2,0 mg/dl (tabela 3), należy zaprzestać stosowania leku VIRORIB® oraz peginterferonu α-2b lub interferonu α-2b.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.
Nie wykazano wpływu farmakokinetycznego rybawiryny na funkcję wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawki leku VIRORIB®. Stosowanie rybawiryny jest przeciwwskazane w przypadku ciężkiej dysfunkcji wątroby lub dekompensowanego marskości wątroby.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat).
Nie stwierdzono wyraźnej zależności farmakokinetyki rybawiryny od wieku. Jednakże, podobnie jak u młodszych pacjentów, zaleca się ocenę funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii lekiem VIRORIB®.

Stosowanie u pacjentów w wieku do 18 lat.
Lek VIRORIB® w połączeniu z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b można przepisywać dzieciom od 3. roku życia i młodzieży. Wybór schematu leczenia zależy od indywidualnych cech pacjenta. Bezpieczeństwo i skuteczność leku VIRORIB® w połączeniu z innymi formami interferonu (czyli innymi niż α-2b) u tej grupy pacjentów nie były oceniane.

Stosowanie u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV.
U pacjentów otrzymujących terapię nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy w połączeniu z kombinacją rybawiryny z peginterferonem α-2b lub interferonem α-2b może wzrosnąć ryzyko toksyczności mitochondrialnej, kwasicy mlecznej i niewydolności wątroby. Przy przepisywaniu takiej terapii należy również kierować się instrukcją do stosowania odpowiednich leków przeciwwirusowych.

Dzieci.

Wzrost i rozwój (dzieci i młodzież).

W trakcie 48-tygodniowego leczenia skojarzonego interferonem (standardowym i pegylowanym)/rybawiryną u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat często obserwowano spadek masy ciała i spowolnienie wzrostu. Dostępne długoterminowe dane dotyczące leczenia dzieci kombinacją pegylowanego interferonu/rybawiryny wskazują na istotne spowolnienie wzrostu, pomimo upływu 5 i więcej lat od zakończenia leczenia.

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka u dzieci.

Oczekiwaną korzyść z leczenia należy starannie porównać z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży.

• Należy pamiętać, że leczenie skojarzone może powodować opóźnienie wzrostu, co prowadzi do obniżonego wskaźnika wzrostu u niektórych pacjentów.
• Ryzyko należy porównać z takimi cechami choroby u dziecka jak objawy postępu choroby (szczególnie fibroza), choroby współistniejące, które mogą negatywnie wpływać na postęp choroby (np. współistniejące zakażenie HIV), a także z czynnikami prognostycznymi dotyczącymi odpowiedzi wirusologicznej (genotyp wirusa zapalenia wątroby C i obciążenie wirusowe).

Jeśli to możliwe, leczenie dziecka należy przeprowadzić po skoku wzrostowym w okresie dojrzewania, aby zmniejszyć ryzyko opóźnienia wzrostu. Pomimo ograniczonych danych, w ciągu 5 lat dalszej obserwacji nie zaobserwowano oznak oddalonych skutków na dojrzewanie seksualne.

Dodatkowy monitoring funkcji tarczycy u dzieci i młodzieży.

Dostępne dane wskazują, że u części dzieci leczonych rybawiryną i interferonem α-2b (pegylowanym i niepegylowanym) obserwowano wzrost stężenia TSH oraz przejściowe obniżenie stężenia hormonu (poniżej dolnego limitu normy). Przed rozpoczęciem stosowania interferonu α-2b należy oznaczyć poziom TSH. W przypadku wykrycia jakiejkolwiek patologii tarczycy zaleca się standardowe leczenie. Jeśli poziom TSH można utrzymać na normalnym poziomie dzięki leczeniu farmakologicznemu, można rozpocząć leczenie interferonem α-2b (pegylowanym i niepegylowanym). Obserwowano zaburzenia funkcji tarczycy podczas leczenia rybawiryną i interferonem α-2b, jak również rybawiryną i peginterferonem α-2b. W przypadku wykrycia patologii tarczycy należy określić stan tarczycy i przeprowadzić odpowiednie leczenie. U dzieci i młodzieży funkcję tarczycy należy kontrolować co 3 miesiące (w tym określać poziom TSH).

Przedawkowanie.

Schemat leczenia trzema lekami. (Zob. instrukcję do bocepreviru).

Schemat leczenia dwoma lekami.
Znany maksymalny przypadek przedawkowania rybawiryny wyniósł 10 g (50 kapsułek po 200 mg) w połączeniu z 39 mln IU interferonu α-2b w postaci roztworu do wstrzykiwań (13 podskórnych wstrzyknięć po 3 mln IU). Taką ilość pacjent przyjął celowo w celu samobójstwa w ciągu jednego dnia. Pacjent był obserwowany przez 2 dni w oddziale intensywnej terapii; w tym czasie nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem.

Leczenie: odstawienie leku, leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Stosowanie rybawiryny w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim.

Na podstawie analizy danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim w połączeniu z rybawiryną ustalono, że najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi związanymi z rybawiryną były: anemia, nudności, wymioty, osłabienie, zmęczenie, bezsenność, kaszel, duszność, świąd oraz wysypka skórna. Większość tych reakcji niepożądanych, z wyjątkiem anemii, nie była poważna i ustępowała bez przerywania terapii.

Dorośli.

Zakażenia i inwazje: zakażenie wirusowe, grypa, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze, zakażenie bakteryjne (w tym sepsa), zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie nosa, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, zakażenie dróg moczowych.

Nowotwory łagodne, złowrogie i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): nowotwór nieokreślony.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: anemia, anemia hemolityczna, anemia aplastyczna, leukopenia, limfopenia, neutropenia, trombocytopenia, prawdziwa aplazja czerwonych krwinek, idiopatyczna trombocytopenia małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, limfadenopatia.

Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość na lek, reakcje nadwrażliwości ostre, w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna, gruźlica, reumatoidalne zapalenie stawów (pierwsze wystąpienie lub nasilenie), zespół Vogta–Koyanagiego–Harady, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu endokrynnego: niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy.

Zaburzenia metaboliczne: anoreksja, zwiększone poczucie głodu, hiperglikemia, cukrzyca, hiperurykemia, hipokalcemia, odwodnienie, hipertrójglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: depresja, apatia, skłonność do płaczu, niepokój, niestabilność emocjonalna, zachowanie agresywne, pobudzenie psychoruchowe, gniew, zaburzenia nastroju, nietypowe zachowanie, nerwowość, atak paniki, dezorientacja, bezsenność, zaburzenia snu, nietypowe sny, myśli samobójcze, samobójstwo, myśli o zabójstwie, próba samobójstwa, psychoza, halucynacje, mania, zaburzenie dwubiegunowe, obniżone libido, zaburzenia stanu psychicznego.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, migrena, zawroty głowy, suchość w ustach, utrata wrażliwości smakowej, dysgezja, dysfonia, obniżona koncentracja uwagi, amnezja, zaburzenia pamięci, ataksja, parestezja, hipozestezja, hiperestezja, senność, pogorszenie uwagi, drżenie, neuropatia, neuropatia obwodowa, drgawki, krwawienie mózgowe, niedokrwienie mózgu, encefalopatia, polineuropatia, porażenie nerwu twarzowego, mononeuropatia.

Zaburzenia narządu wzroku: pogorszenie wzroku, nieostre widzenie, zaburzenia ostrości wzroku, obniżenie ostrości wzroku lub zawężenie pola widzenia, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu, ból oczu, zaburzenia gruczołów łzowych, suchość oczu, krwawienie do siatkówki, retinopatie (w tym obrzęk plamki), zamknięcie tętnicy siatkówki, zamknięcie żyły siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, wybroczyny siatkówki, odwarstwienie siatkówki.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: zawroty głowy, osłabienie/utrata słuchu, szumy w uszach, ból w uszach.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: kołatanie serca, tachykardia, arytmia, zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatia, choroba wieńcowa serca, wypływ płynu do worka osierdziowego, zapalenie osierdzia, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, napoty, zapalenie naczyń, niedokrwienie obwodowe.

Zaburzenia układu oddechowego: duszność, zatkany nos, rzężenie nosa, krwawienie z nosa, zaburzenia oddychania, kaszel, stasis w drogach oddechowych, stasis w zatokach, zwiększone wydzielanie z górnych dróg oddechowych, ból w gardle i gardle, infiltrat płucny, zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: zapalenie jamy ustnej, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia w jamie ustnej, ból w jamie ustnej, zapalenie języka, zapalenie warg, zapalenie dziąseł, krwawienie z dziąseł, przebarwienie języka, zaburzenia zębów, zaburzenia periodontalne, zaburzenia stomatologiczne, nudności, wymioty, dyspepsja, ból brzucha, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcia, meteorizm, zapalenie okrężnicy, biegunka, częste rzadkie stolce, zaparcia, zapalenie okrężnicy, zapalenie okrężnicy niedokrwienne, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: powiększenie wątroby, żółtaczka, hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność (w tym przypadki śmiertelne).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, patologiczne zmiany struktury włosów, zaburzenia paznokci, świąd, suchość skóry, wysypka, wysypka makularna i grudkowa, wysypka rumieniowa, łuszczycy, nasilenie łuszczycy, egzema, reakcja nadwrażliwości na światło, nocne pocenie się, zwiększone pocenie się (hiperhidroza), zapalenie skóry, trądzik, furunkul, rumień, pokrzywka, zaburzenia skóry, siniaki, skórny sarkoidoza, zespół Stevensa–Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie nabłonka, wielopostaciowy rumień.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, zapalenie stawów, ból pleców, ból kończyn, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgia, osłabienie mięśni, rabdomioliza, zapalenie mięśni, skurcze mięśni.

Zaburzenia układu moczowego: częste oddawanie moczu, poliuria, patologiczne zmiany barwy moczu, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, zespół nerczynny.

Zaburzenia układu rozrodczego: kobiety: amenorrea, menorrhagia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, algomenoree, ból piersi, zaburzenia jajników, zaburzenia pochwy; mężczyźni: impotencja, zapalenie prostaty, dysfunkcja erektilna, zaburzenia seksualne (nieokreślone).

Zaburzenia ogólne: zmęczenie, dreszcze, gorączka, objawy grypopodobne, osłabienie, drażliwość, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobytu, niepokój, pragnienie, obrzęk twarzy.

Wyniki badań: zmniejszenie masy ciała, szum serca.

Pacjenci z współistniejącym zakażeniem HIV.

U pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV, którzy przyjmowali rybawirynę w połączeniu z peginterferonem α-2b, dodatkowymi reakcjami niepożądanymi (nie obserwowanymi u pacjentów z monoinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu C) były: kandydoza jamy ustnej, nabyta lipodystrofia, obniżenie liczby limfocytów CD4, obniżenie apetytu, wzrost stężenia γ-glutamylotransferazy, ból pleców, wzrost stężenia amylazy we krwi, wzrost stężenia kwasu mlekowego we krwi, zapalenie wątroby cytolityczne, wzrost stężenia lipazy oraz ból kończyn.

Toksykość mitochondrialna.

U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali intensywną terapię przeciwwirusową oraz leczenie skojarzone rybawiryną w celu wyeliminowania współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, obserwowano przypadki toksyczności mitochondrialnej i kwasicy mleczanowej.

Wskaźniki laboratoryjne u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV.

U pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV częściej występowały objawy toksyczności hematologicznej, takie jak neutropenia, trombocytopenia i anemia, jednak w większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zmianie dawki i nie wymagały przedwczesnego zakończenia leczenia. Zaburzenia hematologiczne występowały częściej u pacjentów przyjmujących rybawirynę w połączeniu z peginterferonem α-2b w porównaniu do pacjentów przyjmujących rybawirynę w połączeniu z interferonem α-2b.

Obniżenie liczby limfocytów CD4.

Leczenie rybawiryną w połączeniu z peginterferonem α-2b w pierwszych 4 tygodniach było związane z obniżeniem bezwzględnej liczby komórek CD4+, ale odsetek komórek CD4+ nie zmniejszał się. Obniżenie bezwzględnej liczby komórek CD4+ było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub zakończeniu leczenia. Stosowanie rybawiryny w połączeniu z peginterferonem α-2b nie wiązało się z istotnym negatywnym wpływem na kontrolę wiremii HIV w trakcie leczenia ani w okresie obserwacji po jego zakończeniu. Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i liczbą komórek CD4 < 200 komórek/μl są ograniczone.

Dzieci.

Profil reakcji niepożądanych u dzieci jest ogólnie podobny do profilu u dorosłych, jednak niektóre reakcje niepożądane są specyficzne dla dzieci i dotyczą obniżenia masy ciała oraz opóźnienia wzrostu, których odwracalność jest nieznana. Stopień opóźnienia wzrostu był największy u dzieci w wieku przedpłciowym.

Zakażenia i inwazje: zakażenie wirusowe, grypa, opryszczka ustna, opryszczka zwykła, ospy wąglikowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie grzybicze, zakażenie płucne, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła, zapalenie gardła streptokokowe, zapalenie ucha środkowego, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zatkanie zęba, zakażenie dróg moczowych, zapalenie pochwy, cellulit, ostraśnica, wszawica.

Nowotwory łagodne, złowrogie i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): nowotwór nieokreślony.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: anemia, neutropenia, trombocytopenia, limfadenopatia.

Zaburzenia układu endokrynnego: niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, wirylizm.

Zaburzenia metaboliczne: anoreksja, zwiększone poczucie głodu, obniżone poczucie głodu, hipertrójglicerydemia, hiperurykemia.

Zaburzenia psychiczne: depresja, bezsenność, niestabilność emocjonalna, myśli samobójcze, myśli o samobójstwie, próby samobójstwa, agresja, dezorientacja, skłonność do afektu, zmiany zachowania, pobudzenie psychoruchowe, chodzenie we śnie, lęk, zmiany nastroju, niepokój, nerwowość, zaburzenia snu, nietypowe sny, apatia, nietypowe zachowanie, nastrój depresyjny, zaburzenia emocjonalne, strach, koszmary nocne, gniew.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, hiperkineza, drżenie, dysfonia, parestezja, hipozestezja, hiperestezja, obniżona koncentracja uwagi, senność, pogorszenie uwagi, niska jakość snu, neuralgia, letargia, nadmierna aktywność psychoruchowa.

Zaburzenia narządu wzroku: zapalenie spojówek, ból oczu, patologiczne zmiany ostrości wzroku, zaburzenia gruczołów łzowych, krwawienie do spojówek, świąd oczu, zapalenie rogówki, nieostre widzenie, fotofobia, odwarstwienie siatkówki.

Zaburzenia narządu słuchu: zawroty głowy.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: tachykardia, kołatanie serca, bladość, napoty, hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu oddechowego: duszność, tachypnea, krwawienie z nosa, kaszel, zatkany nos, podrażnienie w nosie, rzężenie nosa, kichanie, ból w gardle i gardle, ciężkie oddychanie, dyskomfort w nosie.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha, ból w górnej części brzucha, wymioty, biegunka, nudności, owrzodzenia w jamie ustnej, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, dyspepsja, zapalenie warg, zapalenie języka, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia odbytu, zaburzenia przewodu pokarmowego, zaparcia, częste rzadkie stolce, ból zęba, zaburzenia zębów, dyskomfort w żołądku, ból w jamie ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenie żołądka i jelit.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: zaburzenia funkcji wątroby, powiększenie wątroby.

Zaburzenia skóry: łysienie, wysypka, świąd, reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka makularna i grudkowa, egzema, hiperhidroza, trądzik, zaburzenia skóry, zaburzenia paznokci, zmiana barwy skóry, suchość skóry, rumień, siniaki, przebarwienie, zapalenie atopowe, eksfoliacja skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, mialgia, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból pleców, kurcze mięśni.

Zaburzenia układu moczowego: enureza, zaburzenia oddawania moczu, nietrzymanie moczu, białkomocz.

Zaburzenia układu rozrodczego: dziewczynki: amenorrea, menorrhagia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, zaburzenia pochwy, algomenoree; chłopcy: ból jąder (testes).

Zaburzenia ogólne: zmęczenie, zwiększona podatność na zmęczenie, dreszcze, gorączka, objawy grypopodobne, osłabienie, niedobytu, drażliwość, ból w klatce piersiowej, obrzęk, uczucie zimna, dyskomfort w klatce piersiowej, ból twarzy.

Wyniki badań: zmniejszenie tempa wzrostu (obniżony wzrost i/lub masa ciała dla danego wieku), wzrost stężenia TSH (hormon stymulujący tarczycę) we krwi, wzrost stężenia tyreoglobuliny, obecność przeciwciał antytyreoidalnych.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur: siniaki, zadrapania skóry.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsuł w blisterze lub wstążce; 10 blisterów lub wstążek w opakowaniu kartonowym nr 100 (10 × 10).

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „KUSUM FARM”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skriabina 54.