Виреад

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИРЕАД® (VIREAD®)

Состав:

действующее вещество: тенофововира дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг тенофововира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофововира дизопроксила;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; Opadry II White 32K18425 (лактоза моногидрат; гипромеллоза 2910; диоксид титана (Е 171); триацетин).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, миндалевидной формы, с тиснением «GILEAD» и «4331» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТХ J05A F07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тенофовира дисопроксила фумарат — это фумаратная соль пролекарства тенофовира дисопроксила. Тенофовира дисопроксил всасывается и превращается в активное вещество — тенофовир, являющееся аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат — с помощью постоянно экспрессируемых клеточных ферментов. Внутриклеточный период полувыведения тенофовира дифосфата составляет 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу ВГВ путем прямого конкурентного связывания с природным субстратом дезоксирибонуклеотидом и обрыва цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, касающиеся вируса ВИЧ.

Противовирусная активность в отношении ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB, составляет 1–6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основных изолятов ВИЧ-1 подтипа B в PBMCs. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O, а также против ВИЧBaL в основных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC50 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дисопроксила фумарата пациентам, ранее получавшим антиретровирусные препараты, с штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, действие тенофовира на замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 приводит к низкому уровню сниженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у ранее леченных пациентов оценивались анти-ВИЧ активность тенофовира дисопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ имел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations – TAM), включая либо мутацию M41L, либо L210W в обратной транскриптазе, демонстрировали сниженный ответ на лечение тенофовира дисопроксилом (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, касающиеся вируса гепатита B (HBV).

Противовирусная активность в отношении HBV in vitro. Противовирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Показатели EC50 для тенофовира находились в диапазоне от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показатели CC50 (50% концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовира дисопроксила фумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, вызывающие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся кратно 0,7–3,4 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, вызывающие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся кратно 0,6–6,9 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, вызывающие связанные с резистентностью к адефовиру мутации rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся кратно 2,9–10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC50, кратными 1,5, по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дисопроксила при компенсированном и декомпенсированном заболевании продемонстрирована на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом B. В число пациентов, получавших тенофовира дисопроксил, входили те, кто не проходил предыдущего лечения, пациенты, получавшие терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

В исследовании (GS-US-174-0144) 89 HBeAg-негативных и -позитивных пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет с хроническим гепатитом В получали 6,5 мг/кг тенофовира дисопроксила, максимальная доза — 245 мг (n = 60), или плацебо (n = 29) один раз в сутки в течение 48 недель. Субъекты, ранее не получавшие тенофовира дисопроксила, имели ДНК HBV > 105 копий/мл (~ 4,2 log10 МЕ/мл) и АЛТ > 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) во время скрининга. На 48-й неделе 77 % (46 из 60) пациентов в группе лечения тенофовира дисопроксилом и 7 % (2 из 29) пациентов в группе плацебо имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл). У 66 % (38 из 58) пациентов в группе тенофовира дисопроксила нормализовался показатель АЛТ на 48-й неделе по сравнению с 15 % (4 из 27) в группе плацебо. Двадцать пять процентов (14 из 56) пациентов в группе тенофовира дисопроксила и 24 % (7 из 29) пациентов в группе плацебо достигли сероконверсии HBeAg на 48-й неделе.

Ответ на лечение тенофовира дисопроксилом был сопоставим у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, получавших лечение: 76 % (38/50) и 80 % (8/10) пациентов соответственно.

Ответ на лечение тенофовира дисопроксилом также был подобен у пациентов, которые были HBeAg-негативными, и у тех, кто был HBeAg-позитивным на начальном этапе: 77 % (43/56) HBeAg-позитивных и 75,0 % (3/4) HBeAg-негативных пациентов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 48-й неделе. В целом реакция на лечение тенофовира дисопроксилом была подобна для генотипов A, B, C и E [75–100 % субъектов достигли ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 48-й неделе] с более низким уровнем ответа у лиц с инфекцией генотипа D (55 %).

После не менее чем 48 недель слепого рандомизированного лечения каждый субъект мог перейти на открытое лечение тенофовира дисопроксилом до 192-й недели. После 48-й недели вирусологическое подавление поддерживалось у тех, кто получал тенофовира дисопроксил во время слепого и открытого периодов исследования (группа TDF-TDF): 83,3 % (50/60) субъектов в группе TDF-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл (69 МЕ/мл) на 192-й неделе. Среди субъектов, получавших плацебо в первом периоде, доля субъектов с ДНК HBV < 400 копий/мл резко возросла после лечения тенофовира дисопроксилом (группа PLB-TDF): 62,1 % (18/29) субъектов в группе PLB-TDF имели ДНК HBV < 400 копий/мл на 192-й неделе. Доля субъектов с нормализацией показателя АЛТ на 192-й неделе в группах TDF-TDF и PLB-TDF составила 79,3 % и 59,3 % соответственно. Подобные доли субъектов в группах TDF-TDF и PLB-TDF (33,9 % и 34,5 % соответственно) имели сероконверсию HBeAg в течение 192 недель. Ни один субъект из обеих групп лечения не испытал сероконверсию HBsAg на 192-й неделе. Показатели ответа на лечение тенофовира дисопроксилом на 192-й неделе поддерживались для всех генотипов A, B и C (80–100 %) в группе TDF-TDF. На 192-й неделе все еще наблюдался более низкий уровень ответа у субъектов с инфекцией генотипа D (77 %), но с улучшением по сравнению с результатами на 48-й неделе (55 %).

Фармакокинетика.

Тенофовира дисопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовира монофосфат и в активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дисопроксила фумарата он быстро всасывается и превращается в тенофовир. После многократного применения тенофовира дисопроксила фумарата с едой у ВИЧ-инфицированных пациентов средние (коэффициент вариации, % [CV, %]) значения Cmax, AUC0 и Cmin тенофовира составляли 326 (36,6%) нг/мл, 3 324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после применения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с едой. При пероральном приеме тенофовира дисопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Применение тенофовира дисопроксила фумарата с жирной пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значения AUC тенофовира увеличивались приблизительно на 40%, а Cmax — приблизительно на 14%. После первой дозы тенофовира дисопроксила фумарата, полученной после жирной пищи, медианное значение Cmax в сыворотке составляло от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дисопроксила фумарата с легкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения стационарный объем распределения тенофовира составлял приблизительно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовира дисопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дисопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при значительно более высоких (приблизительно в 300 раз) концентрациях, чем те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro, опосредуемый любыми основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дисопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на какие-либо изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. С учетом этих данных, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дисопроксила фумарата и лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP450, маловероятны.

Выведение

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс составляет приблизительно 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин); почечный клиренс — приблизительно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что посредством активной тубулярной секреции тенофовир поступает в проксимальную канальцевую клетку с помощью транспортеров органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 и выводится в мочу с помощью белка, устойчивого к многим препаратам, 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дисопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались влиянию повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика в различных этнических группах специально не изучалась.

Применение детям (в возрасте от 12 до < 18)

ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивались у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (± СО) Cmax составлял 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau — 3,39±1,22 мкг·ч/мл. Экспозиция тенофовира у пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дисопроксила (в виде фумарата), была подобна экспозиции у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дисопроксила (в виде фумарата).

Хронический гепатит B. Влияние тенофовира в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших одну пероральную дозу тенофовира дисопроксила 245 мг (в виде фумарата), было подобно таковому у взрослых, получавших одну пероральную дозу тенофовира дисопроксила 245 мг (в виде фумарата).

С участием детей в возрасте до 12 лет и детей с нарушением функции почек фармакологические исследования применения тенофовира дисопроксила фумарата в лекарственной форме таблеток не проводились.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после применения однократной дозы 245 мг тенофовира дисопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, определявшимися в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (нормальная функция почек — CrCl > 80 мл/мин; легкие нарушения — CrCl 50–79 мл/мин; умеренные — CrCl 30–49 мл/мин и тяжелые — CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl > 80 мл/мин) средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2 185 (12%) нг·ч/мл до соответственно 3 064 (30%) нг·ч/мл, 6 009 (42%) нг·ч/мл и 15 985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (CrCl < 10 мл/мин), требующих гемодиализа, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0‑48ч 42 857 нг·ч/мл.

Рекомендуется изменить интервал между введениями тенофовира дисопроксила в дозе 245 мг (в виде фумарата) у взрослых пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов, уже имеющих ESRD и требующих диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина < 10 мл/мин), и у пациентов с ESRD, состояние которых контролируется путем перитонеального или другими формами диализа, не изучалась.

Фармакокинетика тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных о рекомендациях по дозировке (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночные нарушения

Однократную дозу тенофовира дисопроксила 245 мг назначали неинфицированным ВИЧ и HBV взрослым пациентам с различными степенями печеночных нарушений, определявшихся в соответствии с классификацией Child‑Pugh‑Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие необходимости коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2 050 (50,8%) нг·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0%) нг/мл и 2 310 (43,5%) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2 740 (44,0%) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не пролиферирующих, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял приблизительно 10 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекция ВИЧ-1

Таблетки препарата Виреад назначают для лечения инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки препарата Виреад назначают для лечения инфицированных ВИЧ-1 детей в возрасте от 12 до < 18 лет с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающей применение препаратов первой линии.

Выбор препарата Виреад для лечения инфицированных ВИЧ-1 пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита В у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, стойким повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»);
• подтвержденным ламивудинрезистентным гепатитом В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»);
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до < 18 лет с:

• компенсированным заболеванием печени, признаками активного иммунного заболевания, то есть активной репликации вируса и стойким повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови или гистологическими признаками активного воспаления средней или тяжелой степени и/или фиброза. Информацию о решении о начале лечения пациентов детского возраста смотрите в разделах «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Детский возраст до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

С учетом результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, между тенофовиром и другими лекарственными средствами, низка.

Не рекомендуется одновременное применение. Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Виреад не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, выделяющиеся почками. Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или концентрацию одновременно применяемых лекарственных препаратов.

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами или недавно их применявшихся. К ним, например, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение при его применении вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», дважды в сутки — «b.i.d.», один раз в сутки — «q.d.»).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (с интервалом 12 часов) дало схожие результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

3 Исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Исследования, проведённые с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, когда фумарат тенофовира дизопроксила применялся одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (с усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Фумарат тенофовира дизопроксила следует принимать с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Общие

Перед началом терапии тенофовиром дизопроксилом фумаратом всем пациентам, инфицированным ВГВ, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ (см. ниже «Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и гепатитом B»).

Гепатит B. Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксил фумарат предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или при попадании в кровь. Следует продолжать применять соответствующие меры предосторожности.

Совместное применение с другими лекарственными средствами

• Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид.
• Виреад не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-инфицированных пациентов при сочетании тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином при однократном введении в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек

Тенофовир выводится преимущественно почками. При применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек

Рекомендуется определение клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска нарушения функции почек. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин у любого взрослого пациента, получающего тенофовир дизопроксил фумарат, следует повторно оценить функцию почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Также следует рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом у взрослых пациентов при снижении клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижении уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, если не выявлено других причин.

Совместное применение и риск нефротоксичности

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами (например, аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином-2) или недавним их применением. Если избежать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приеме Виреада с НПВП необходимо надлежащим образом контролировать функцию почек.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующее применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Клиническая оценка тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводящиеся тем же путем — почками, включая транспортные белки транспортеров органических анионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир — известное нефротоксическое лекарственное средство), не проводилась. Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частичного почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, выводящихся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном введении. Если нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводящихся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если избежать такого применения невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата при нарушении функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) у взрослых пациентов изучалась очень ограниченно.

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе

Данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с нарушением функции почек ограничены. Поэтому тенофовир дизопроксил фумарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ. Если нет альтернативы лечению, необходимо скорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние на кости

Костные аномалии, такие как остеомаляция, которые могут проявляться постоянной или нарастающей болью в костях и редко могут приводить к переломам, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовиром дизопроксилом (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека или вирусом гепатита B, в рандомизированных контролируемых исследованиях продолжительностью до 144 недель наблюдалось снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) во время лечения тенофовиром дизопроксилом (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). Как правило, после прекращения лечения МПКТ снова увеличивалась.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженная потеря МПК наблюдалась у пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы.

В целом, с учетом костных аномалий, связанных с тенофовиром дизопроксилом, и ограниченных данных о длительном влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на здоровье костей и риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом или переломами костей в анамнезе. Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Влияние на почки и кости в педиатрической популяции

Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно оценить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (включая решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Влияние на почки

В ходе клинических исследований у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до < 12 лет сообщалось о побочных реакциях со стороны почек, сопровождающихся проксимальной почечной тубулопатией (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Мониторинг функции почек

Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовир дизопроксил фумарат, функцию почек следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалий почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Прерывание лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, если не выявлено других причин.

Совместное применение и риск развития нефротоксичности

См. выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовиром дизопроксилом фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Виреад может вызвать снижение МПКТ. Влияние изменений МПКТ, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов является неопределенным (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если выявлены или подозреваются аномалии костей у детей, необходимо обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Заболевания печени

Данные о безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные о безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом B, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов печеночно-билиарные и почечные параметры необходимо контролировать более внимательно.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, и за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось о остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения, как правило, связаны с повышением ДНК ВГВ, и большинство из них являются самолимитирующими. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита B следует ежемесячно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита являются особенно серьезными, а иногда и летальными.

Сопутствующая инфекция гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир дизопроксил фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом B во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).

Применение с определенными противовирусными препаратами при вирусе гепатита С

При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме, особенно при одновременном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира с тенофовиром дизопроксилом фумаратом, назначенного в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир вместе с тенофовиром дизопроксилом фумаратом в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом фумаратом.

Показатели массы тела и метаболизма

Во время антиретровирусной терапии у пациентов может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией, так и со способом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для любого конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после воздействияin utero

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты необходимо учитывать для любого ребенка, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни сильно варьировалось, и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Пациенты пожилого возраста

Применение тенофовира дизопроксила не изучалось у пациентов в возрасте старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата.

Вспомогательные вещества

Виреад в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит лактозы моногидрат. Пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке, то есть в целом он «безнатриевый».

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Большое количество данных о применении препарата беременными (более 1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с тенофовиром дизопроксилом фумаратом. По результатам исследований на животных не было выявлено токсического влияния на репродуктивную функцию. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Согласно опубликованным данным, экспозиция тенофовира дизопроксила в третьем триместре беременности снижает риск передачи ВГВ ребенку от матери, если мать принимает тенофовир дизопроксил в дополнение к иммуноглобулину против гепатита В и вакцине против гепатита В, которую вводят ребенку.

В трех контролируемых клинических испытаниях 327 беременным женщинам с хронической инфекцией ВГВ вводили тенофовир дизопроксил фумарат один раз в сутки с 28-й по 32-ю неделю беременности и в течение периода до 1–2 месяцев после родов; за женщинами и их младенцами наблюдали в течение 12 месяцев после родов. В данных этих исследований отсутствуют сообщения о проблемах с безопасностью.

Кормление грудью

В целом, если новорожденный ребенок получает адекватную профилактику гепатита В после рождения, мать с гепатитом В может кормить своего ребенка грудным молоком.

Тенофовир проникает в грудное молоко женщины в очень незначительном количестве; влияние препарата на ребенка через грудное молоко считается незначительным. Хотя данные за длительный период ограничены, нет сообщений о побочных явлениях у младенцев, которых кормят грудным молоком; матери, инфицированные ВГВ, которые принимают тенофовир дизопроксил фумарат, могут кормить детей грудью.

Для предотвращения передачи ВИЧ младенцам ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

Фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследований на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Дозировка

ВИЧ-1 и хронический гепатит B

Взрослые и дети в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или хронического гепатита B составляет 1 таблетку один раз в сутки, принимаемую перорально с пищей.

Решение о лечении педиатрических пациентов (детей в возрасте от 12 до < 18 лет) следует принимать после тщательной оценки индивидуальных потребностей пациента и действующих педиатрических рекомендаций по лечению, включая исходные гистологические данные. Преимущества длительного подавления вируса за счёт постоянной терапии следует оценивать с учётом рисков, связанных с длительным лечением, включая развитие резистентности вируса гепатита B и неопределённость относительно токсического влияния на кости и почки при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Уровень АЛТ в сыворотке крови должен быть стабильно повышен не менее 6 месяцев до начала лечения педиатрических пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью при HBeAg-положительном хроническом гепатите B и не менее 12 месяцев у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием.

Продолжительность лечения взрослых и детей с хроническим гепатитом B

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями прекращения терапии могут быть:

• лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита B (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита B и ДНК-вируса гепатита B с выявлением anti-HBe в двух образцах сыворотки подряд с интервалом 3–6 месяцев между ними) или до сероконверсии HBs, или до признаков потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита B в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии;
• лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита B без цирроза должно продолжаться не менее до сероконверсии HBs или появления признаков потери эффективности терапии. Также можно рассмотреть возможность прекращения лечения после достижения стабильного подавления вируса (то есть в течение не менее 3 лет) при условии регулярного контроля уровня АЛТ и ДНК HBV в сыворотке после прекращения лечения для выявления возможного позднего рецидива вируса. При продолжительной терапии, длящейся более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторную оценку лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остаётся подходящей для пациента.

Не рекомендуется прекращать лечение взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом.

Пропущенная доза

Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата Виреад и с момента её приёма не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем продолжать приём по обычному графику. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата Виреад и с момента её приёма прошло более 12 часов, то есть уже почти настало время приёма следующей дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить приём препарата по графику.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приёма препарата Виреад, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приёма Виреада, повторный приём таблетки не требуется.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день отсутствуют данные, на основании которых можно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте 65 лет и старше (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата взрослым пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены, а оценка показателей безопасности при лёгких нарушениях функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине тенофовир дизопроксил фумарат следует применять взрослым пациентам с нарушениями функции почек, если предполагаемая польза терапии превышает риск. Рекомендуется корректировка интервала дозирования для взрослых пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Лёгкие нарушения функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований у пациентов с незначительными нарушениями функции почек, свидетельствуют в пользу применения тенофовира дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Приём 1 таблетки Виреад каждые 48 часов возможен на основании моделирования фармакокинетических данных однократной дозы у ВИЧ-негативных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита B, с различными степенями нарушений функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую гемодиализа. Однако такая дозировка не была подтверждена в рамках клинических исследований. В связи с этим клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо тщательно контролировать (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая коррекция дозы невозможна из-за отсутствия таблеток с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативного лечения нет, можно применить удлинённые интервалы введения следующим образом:

• при тяжёлых нарушениях функции почек: по 1 таблетке Виреад каждые 72–96 часов (дважды в неделю);
• пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке Виреад каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа*.

* В целом, приём 1 раз в неделю, при условии 3 сеансов гемодиализа в неделю продолжительностью около 4 часов каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Указанные корректировки интервала доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование позволяет предположить, что длительный интервал дозирования Виреад в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватному ответу. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо контролировать (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов, которым не проводится гемодиализ, с клиренсом < 10 мл/мин.

Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печёночные нарушения. Для пациентов с нарушениями функции печени необходимость коррекции дозы отсутствует (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При прекращении приёма Виреад пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующей ВИЧ-инфекцией или без неё, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Таблетки Виреад следует принимать один раз в сутки перорально с пищей.

Если у пациентов возникают трудности с проглатыванием, таблетки Виреад можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата детям до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы

При передозировке за пациентом следует наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

Лечение

Тенофовир может быть удалён с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не изучалось.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и нередких случаях проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовирдизопроксила фумарат. У пациентов, получающих Виреад, рекомендуется контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовирдизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Обычно это явления со стороны желудочно-кишечного тракта легкой и умеренной степени тяжести. Примерно у 1% взрослых пациентов, получавших лечение тенофовирдизопроксила фумаратом, терапия была прекращена из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовирдизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у 25% пациентов. В ходе клинических исследований у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовирдизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях тяжелого обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций на тенофовирдизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основана на результатах двух исследований, в которых 653 пациента, ранее получавших лечение, принимали тенофовирдизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в котором 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовирдизопроксила (в виде фумарата) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензомом в течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В в основном основана на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в которых 641 взрослый пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получали 245 мг тенофовирдизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или адефовирдипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовирдизопроксила фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта–Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по формуле MDRD — модификация диеты при заболеваниях почек) после первых 4 недель лечения, ежегодное снижение функции почек по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших тенофовирдизопроксила фумарат, составляло 1,41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта–Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м² в год (по формуле MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовирдизопроксила фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в ходе двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в котором взрослые пациенты получали лечение тенофовирдизопроксила фумаратом (n = 45), или эмтрицитабином и тенофовирдизопроксила фумаратом (n = 45), или энтекавиром (n = 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовирдизопроксила фумарата у 7% пациентов лечение было прекращено из-за побочных реакций, а у 9% пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке < 2 мг/дл к 48 неделе. Статистически значимых различий между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (7 из 45) пациентов в группе приема тенофовирдизопроксила фумарата, у 4% (2 из 45) пациентов в группе приема эмтрицитабина и тенофовирдизопроксила фумарата и у 14% (3 из 22) пациентов в группе приема энтекавира наблюдалась непереносимость. У 13% (6 из 45) пациентов в группе приема тенофовирдизопроксила фумарата, у 13% (6 из 45) пациентов в группе приема эмтрицитабина и тенофовирдизопроксила фумарата и у 9% (2 из 22) пациентов в группе приема энтекавира было подтверждено увеличение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке < 2 мг/дл.

На 168-й неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота летальных исходов составляла 13% (6 из 45) в группе приема тенофовирдизопроксила фумарата, 11% (5 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовирдизопроксила фумарата и 14% (3 из 22) в группе приема энтекавира. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы составляла 18% (8 из 45) в группе приема тенофовирдизопроксила фумарата, 7% (3 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовирдизопроксила фумарата и 9% (2 из 22) в группе приема энтекавира.

Сообщалось, что субъекты с высоким показателем по классификации Child-Pugh-Turcotte на исходном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций на тенофовирдизопроксила фумарат не было выявлено в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121), в котором 280 пациентов, резистентных к ламивудину, получали лечение тенофовирдизопроксила фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовирдизопроксила фумаратом (n = 139) в течение 240 недель.

Побочные реакции с потенциальной (по крайней мере возможной) связью с лечением указаны ниже по классам органов и систем и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления перечислены в порядке уменьшения тяжести. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 2:

Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовирдизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Считается, что она не связана причинно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была установлена во время постмаркетинговых исследований, но не наблюдалась в ходе рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксилу фумарату. Категория частоты была определена на основе статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

3 Частота этой побочной реакции была оценена на основе данных о безопасности, полученных в ходе различных клинических исследований тенофовира дизопроксила фумарата с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В. См. также разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Виреад может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контроль за функцией почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом поддавалась лечению или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекращался, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила как монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с предрасполагающими факторами, а именно пациенты с декомпенсированными заболеваниями печени или пациенты, одновременно принимающие другие препараты, вызывающие лактоацидоз, имеют повышенный риск развития тяжелого лактоацидоза во время лечения тенофовиром дизопроксилом, иногда с летальным исходом.

ВИЧ-1.

Метаболические нарушения. Масса тела, а также уровни липидов и глюкозы в крови могут повышаться при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения заболеваний сильно варьировало, и эти явления могут наблюдаться спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.

Обострение гепатита во время лечения. В ходе исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения до 10 раз и более от ВГН (верхней границы нормы) и до 2 раз и более от исходного уровня наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось продолжительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ ассоциировались с уменьшением вирусной нагрузки на ≥ 2 log₁₀ копий/мл, предшествовавшим или совпадавшим с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется контроль функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наблюдались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Применение у детей

ВИЧ-1.

Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-104-0321) с участием 87 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-детей (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»).

У ВИЧ-1-инфицированных детей Z-показатели минеральной плотности костной ткани (МПК), наблюдавшиеся при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 пациентов детского возраста (9,0 %), получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом (в среднем 331 неделя), прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов со стороны почек. Пять пациентов (5,6 %) имели лабораторные результаты, клинически соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, из которых 4 прекратили терапию тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Оцененные значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у семи пациентов составляли от 70 до 90 мл/мин/1,73 м². У троих из них наблюдалось клинически значимое снижение оцененной СКФ, которое улучшилось после прекращения приема препарата.

Хронический гепатит B.

Побочные реакции оценивались в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174-0115) с участием 106 пациентов-детей в возрасте от 12 до < 18 лет с хроническим гепатитом B, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель, а также в рандомизированном исследовании (исследование GS-US-174-0144) с участием 89 пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет с хроническим гепатитом B, получавших тенофовир дизопроксил (n = 60) или плацебо (n = 29) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»).

Снижение МПК наблюдалось у инфицированных ВГВ детей в возрасте от 12 до < 18 лет. Z-показатель МПК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Другие специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследования действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов в возрасте старше 65 лет не проводились. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при лечении тенофовиром дизопроксилом фумаратом данной группы пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксил фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек у всех взрослых пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Виреад (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

При возникновении побочных реакций обратитесь к врачу.

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Если у вас возникли вопросы по поводу безопасности препарата, обратитесь к представителю заявителя:

Представительство компании Delta Medical Promotions AG

08132, Украина, Киевская область,

Киево-Святошинский район, г. Вишневое, ул. Черновола, 43.

Тел.: 044 593 33 55

Факс: 044 593 33 54

Адрес электронной почты: [email protected]

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в полиэтиленовых флаконах с крышкой с функцией защиты от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ИДА Бизнес и Технологии Парк, Карригтухилл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.