Viread®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA LEKU DO ZASTOSOWANIA WEDŁUG ZALECEŃ LEKARZA Viread® (VIREAD®)

Skład:

substancja czynna: fumaran tenofoviru disoproksylu;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 300 mg fumaranu tenofoviru disoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofoviru disoproksylu;

substancje pomocnicze: skrobia prażonywa; croscarmelozan sodu; laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; stearynian magnezu; Opadry II White 32K18425 (laktoza jednowodna; hydroksypropyloceluloza 2910; ditlenek tytanu (E 171); triacetyna).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane powłoką filmową, białe, w kształcie migdała, z tłoczonym napisem „GILEAD” oraz „4331” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Kod ATC J05A F07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Tenofoviru disoproxil fumaran to sól fumaranowa prolekówstwa tenofowiru disoproxilu. Tenofoviru disoproxil jest wchłaniany i przekształcany w aktywną substancję – tenofowir, analog nukleotydu monofosforanu (nukleotyd). Następnie tenofowir przekształca się w aktywny metabolit – tenofowiru difosforan, który pełni rolę obligatoryjnego końcowego łańcucha, za pomocą konstytutywnie ekspresowanych enzymów komórkowych. Wewnętrzna półowa cykl wydalenia tenofowiru difosforanu wynosi 10 godzin w stanie aktywacji oraz 50 godzin w stanie spoczynku w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Tenofoviru difosforan hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 oraz polimerazę HBV poprzez konkurencyjne wiązanie z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydu oraz przerwanie łańcucha DNA po przyłączeniu do DNA. Tenofoviru difosforan jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. W badaniach in vitro tenofowir przy stężeniach do 300 µmol/l nie wpływał również na syntezy mitochondrialnego DNA ani na powstawanie kwasu mlekowego.

Dane dotyczące wirusa HIV.

Aktywność przeciwwirusowa wobec HIV in vitro. Stężenie tenofowiru niezbędne do 50% inhibicji (EC50) laboratoryjnego szczepu typu dzikiego HIV-1IIIB wynosi 1–6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych oraz 1,1 µmol/l wobec głównych izolatów podtypu B HIV-1 w PBMCs. Tenofovir jest również aktywny wobec HIV-1 podtypów A, C, D, E, F, G oraz O oraz wobec HIVBaL w głównych monocytach/makrofagach. Tenofovir wykazuje aktywność in vitro wobec HIV-2 z EC50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4.

Odporność. Szczepy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofowir oraz mutacja K65R w odwrotnej transkryptazie zostały wyselekcjonowane in vitro oraz u niektórych pacjentów. Należy unikać stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu pacjentom, którzy wcześniej leczono lekami przeciwwirusowymi, z szczepami posiadającymi mutację K65R (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Ponadto działanie tenofowiru na substytucję K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 prowadzi do niskiego poziomu zmniejszonej wrażliwości na tenofowir.

W badaniach klinicznych u pacjentów, którzy wcześniej leczono, oceniano aktywność przeciwwirusową tenofowiru disoproxilu (fumaranu) w dawce 245 mg wobec szczepów HIV-1 opornych na inhibitory nukleozydowe. Uzyskane wyniki wskazują, że pacjenci, u których HIV posiadał 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tymydyny (thymidine-analogue associated mutations – TAM), w tym mutację M41L lub L210W w odwrotnej transkryptazie, wykazywali zmniejszoną reakcję na leczenie tenofowiru disoproxilem (w postaci fumaranu) w dawce 245 mg.

Dane dotyczące wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).

Aktywność przeciwwirusowa wobec HBV in vitro. Aktywność przeciwwirusowa in vitro tenofowiru wobec HBV oceniano w linii komórkowej HepG2 2.2.15. Wskaźniki EC50 dla tenofowiru zawierały się w granicach od 0,14 do 1,5 µmol/l, a wskaźniki CC50 (50% stężenie cytotoksyczności) > 100 µmol/l.

Odporność. Nie zidentyfikowano żadnych mutacji HBV związanych z opornością na tenofowiru disoproxil fumaran. W badaniach komórkowych szczepy HBV powodujące mutacje rtV173L, rtL180M i rtM204I/V oraz związane z opornością na lamiwudynę i telbivudynę wykazały wrażliwość na tenofowir, która zmieniała się wielokrotnie w zakresie 0,7–3,4 w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego. Szczepy HBV powodujące mutacje rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V, związane z opornością na entecawir, wykazały wrażliwość na tenofowir, która zmieniała się wielokrotnie w zakresie 0,6–6,9 w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego. Szczepy HBV powodujące mutacje rtA181V i rtN236T związane z opornością na adefowir wykazały wrażliwość na tenofowir, która zmieniała się wielokrotnie w zakresie 2,9–10 w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego. Wirusy posiadające mutację rtA181T pozostały wrażliwe na tenofowir z wartościami EC50 wielokrotnie wynoszącymi 1,5 w porównaniu z wrażliwością wirusa typu dzikiego.

Skuteczność tenofowiru disoproxilu w przypadku choroby skompensowanej i dekompensowanej została wykazana w oparciu o reakcje wirusologiczne, biochemiczne i serologiczne u dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B HBeAg-pozatywnym i HBeAg-negatywnym. Do pacjentów otrzymujących tenofowiru disoproxil należeli ci, którzy nie byli wcześniej leczeni, pacjenci, którzy otrzymali terapię lamiwudyną, adefowirem, dipiwoksylem, a także pacjenci z wyjściowymi mutacjami oporności na lamiwudynę i/lub adefowir dipiwoksył. Skuteczność wykazano również na podstawie reakcji histologicznych u pacjentów skompensowanych.

W badaniu (GS-US-174-0144) 89 pacjentów HBeAg-negatywnych i -pozytywnych w wieku od 2 do < 12 lat z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B otrzymywało 6,5 mg/kg tenofowiru disoproxilu, maksymalna dawka – 245 mg (n = 60), lub placebo (n = 29) raz dziennie przez 48 tygodni. Osoby, które wcześniej nie otrzymywały tenofowiru disoproxilu, miały HBV DNA > 105 kopii/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) oraz ALT > 1,5 × górna granica normy (GDN) podczas skriningu. W 48. tygodniu 77% (46 z 60) pacjentów w grupie leczonej tenofowiru disoproxilem i 7% (2 z 29) pacjentów w grupie placebo miało HBV DNA < 400 kopii/ml (69 IU/ml). U 66% (38 z 58) pacjentów w grupie tenofowiru disoproxilu stwierdzono normalizację poziomu ALT w 48. tygodniu w porównaniu z 15% (4 z 27) w grupie placebo. Dziewięćdziesiąt pięć procent (14 z 56) pacjentów w grupie tenofowiru disoproxilu i 24% (7 z 29) pacjentów w grupie placebo osiągnęło serokonwersję HBeAg w 48. tygodniu.

Odpowiedź na leczenie tenofowiru disoproxilem była porównywalna u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni, i u pacjentów, którzy wcześniej leczono: odpowiednio 76% (38/50) i 80% (8/10) pacjentów.

Odpowiedź na leczenie tenofowiru disoproxilem była również podobna u pacjentów HBeAg-negatywnych i u tych, którzy byli HBeAg-pozatywni na początku: odpowiednio 77% (43/56) pacjentów HBeAg-pozatywnych i 75,0% (3/4) pacjentów HBeAg-negatywnych osiągnęło HBV DNA < 400 kopii/ml (69 IU/ml) w 48. tygodniu. Ogólnie odpowiedź na leczenie tenofowiru disoproxilem była podobna dla genotypów A, B, C i E [75–100% badanych osiągnęło HBV DNA < 400 kopii/ml (69 IU/ml) w 48. tygodniu] z niższym poziomem odpowiedzi u osób z infekcją genotypu D (55%).

Po co najmniej 48 tygodniach ślepego randomizowanego leczenia każdy uczestnik mógł przejść na otwarte leczenie tenofowiru disoproxilem do 192. tygodnia. Po 48 tygodniach supresja wirusologiczna była utrzymywana u osób otrzymujących tenofowiru disoproxil w okresie ślepego i otwartego badania (grupa TDF-TDF): 83,3% (50/60) uczestników w grupie TDF-TDF miało HBV DNA < 400 kopii/ml (69 IU/ml) w 192. tygodniu. Wśród uczestników, którzy w pierwszym okresie otrzymywali placebo, odsetek osób z HBV DNA < 400 kopii/ml gwałtownie wzrósł po leczeniu tenofowiru disoproxilem (grupa PLB-TDF): 62,1% (18/29) uczestników w grupie PLB-TDF miało HBV DNA < 400 kopii/ml w 192. tygodniu. Odsetek uczestników z normalizacją poziomu ALT w 192. tygodniu w grupach TDF-TDF i PLB-TDF wynosił odpowiednio 79,3% i 59,3%. Podobne odsetki uczestników w grupach TDF-TDF i PLB-TDF (33,9% i 34,5% odpowiednio) osiągnęły serokonwersję HBeAg w ciągu 192 tygodni. Żaden uczestnik z obu grup leczenia nie osiągnął serokonwersji HBsAg w 192. tygodniu. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie tenofowiru disoproxilem w 192. tygodniu były utrzymywane dla wszystkich genotypów A, B i C (80–100%) w grupie TDF-TDF. W 192. tygodniu nadal obserwowano niższy poziom odpowiedzi u uczestników z infekcją genotypu D (77%), ale z poprawą w porównaniu z wynikami w 48. tygodniu (55%).

Farmakokinetyka.

Tenofoviru disoproxil fumaran to rozpuszczalny w wodzie ester prolekówstwa, który szybko przekształca się in vivo w tenofowir i formaldehyd.

Tenofovir przekształca się wewnątrzkomórkowo w tenofowiru monofosforan i w aktywny składnik – tenofowiru difosforan.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pacjentom zakażonym HIV tenofowiru disoproxil fumaran szybko wchłania się i przekształca w tenofowir. Po wielokrotnym podaniu tenofowiru disoproxilu fumaranu z posiłkiem u pacjentów zakażonych HIV średnie (współczynnik zmienności, % [CV, %]) wartości Cmax, AUC0 i Cmin tenofowiru wynosiły odpowiednio 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml i 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksymalne stężenie tenofowiru obserwuje się w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu 2 godzin, jeśli przyjmuje się z posiłkiem. Po doustnym przyjęciu tenofowiru disoproxilu fumaranu przez pacjentów na czczo biodostępność wynosiła około 25%. Stosowanie tenofowiru disoproxilu fumaranu z posiłkiem bogatym w tłuszcze zwiększało biodostępność doustną, przy czym wartość AUC tenofowiru wzrastała o około 40%, a Cmax – o około 14%. Po pierwszej dawce tenofowiru disoproxilu fumaranu podanej po posiłku bogatym w tłuszcze, mediana wartości Cmax w osoczu wynosiła od 213 do 375 ng/ml. Jednak przyjmowanie tenofowiru disoproxilu fumaranu z lekkim posiłkiem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.

Rozkład

Po podaniu dożylnym ustalony objętość rozkładu tenofowiru wynosił około 800 ml/kg. Po doustnym przyjęciu tenofowiru disoproxilu fumaranu tenofowir rozkłada się do wielu tkanek, przy czym najwyższe stężenia obserwuje się w nerkach, wątrobie i w treści jelita (badania dokliniczne). Wiązanie in vitro tenofowiru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło mniej niż 0,7 i 7,2% odpowiednio w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacja

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowiru disoproxil fumaran, ani tenofowir nie są substratami enzymów CYP450. Ponadto przy znacznie wyższych (około 300 razy) stężeniach niż te obserwowane in vivo, tenofowir nie hamował metabolizmu leku in vitro pośredniczonego przez którejkolwiek z głównych izoform CYP450 człowieka biorących udział w biotransformacji leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2). Tenofoviru disoproxil fumaran w stężeniu 100 µmol/l nie wpływał na żadne izoformy CYP450, z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie obserwowano niewielkie (6%), ale statystycznie istotne zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Biorąc pod uwagę te dane, klinicznie istotne interakcje z udziałem tenofowiru disoproxilu fumaranu i leków metabolizowanych przez CYP450 są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Tenofovir jest głównie wydalany przez nerki zarówno przez filtrację, jak i aktywny układ transportowy kanalików, przy czym po podaniu dożylnym około 70–80% dawki wydala się w niezmienionej formie z moczem. Całkowity klirens wynosi około 230 ml/h/kg (około 300 ml/min); klirens nerkowy – około 160 ml/h/kg (około 210 ml/min), co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważnym składnikiem wydalania tenofowiru. Po doustnym przyjęciu końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi od 12 do 18 godzin.

Badaniami ustalono, że poprzez aktywną sekrecję kanalikową tenofowiru jest transportowany do komórki kanalika bliższego za pomocą transporterów organicznych jonów człowieka (hOAT) 1 i 3 oraz transportowany z powrotem do moczu za pomocą białka opornego na wiele leków 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Liniowość/nieliniowość

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru nie zależały od dawki tenofowiru disoproxilu fumaranu w zakresie od 75 do 600 mg i nie były wpływowane przez wielokrotne podawanie przy dowolnym poziomie dawki.

Wiek

Badania farmakokinetyczne z udziałem pacjentów starszych (powyżej 65 lat) nie były przeprowadzane.

Płeć

Ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące tenofowiru u kobiet wskazują, że płeć nie ma istotnego wpływu.

Należenie etniczne

Farmakokinetyka w różnych grupach etnicznych nie była specjalnie badana.

Stosowanie u dzieci (w wieku od 12 do < 18)

HIV-1. Stałe parametry farmakokinetyczne tenofowiru oceniano u 8 pacjentów zakażonych HIV w wieku od 12 do < 18 lat z masą ciała ≥ 35 kg. Średnia wartość (± SD) Cmax wynosiła 0,38±0,13 µg/ml, AUCtau – 3,39±1,22 µg·h/ml. Ekspozycja na tenofowir u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat, którzy otrzymywali codziennie 245 mg tenofowiru disoproxilu (w postaci fumaranu), była podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali codziennie 245 mg tenofowiru disoproxilu (w postaci fumaranu).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Wpływ tenofowiru w stanie ustalonym na pacjentach zakażonych HBV (w wieku od 12 do < 18 lat), którzy otrzymali jedną dawkę doustną tenofowiru disoproxilu 245 mg (w postaci fumaranu), był podobny do takiego u dorosłych, którzy otrzymali jedną dawkę doustną tenofowiru disoproxilu 245 mg (w postaci fumaranu).

W przypadku dzieci poniżej 12 roku życia oraz dzieci z zaburzeniami funkcji nerek nie przeprowadzono badań farmakologicznych dotyczących stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu w postaci tabletek.

Zaburzenia nerek

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru określono po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru disoproxilu 40 niezakażonym pacjentom HIV oraz HBV z zaburzeniami nerek różnego stopnia, określonymi zgodnie z wyjściowym kliresem kreatyniny (normalna funkcja nerek – CrCl > 80 ml/min; łagodne zaburzenia – CrCl 50–79 ml/min; umiarkowane – CrCl 30–49 ml/min oraz ciężkie – CrCl 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CrCl > 80 ml/min) średnia ekspozycja (% CV) tenofowiru wzrosła z 2 185 (12%) ng·h/ml do odpowiednio 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml oraz 15 985 (45%) ng·h/ml u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Oczekuje się, że wydłużenie przedziału między dawkami prowadzi do wyższych stężeń szczytowych w osoczu krwi i niższych poziomów Cmin u pacjentów z zaburzeniami nerek w porównaniu z pacjentami o normalnej funkcji nerek. Kliniczne znaczenie tego nie jest znane.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym (ESRD) (CrCl < 10 ml/min), którzy wymagali hemodializy, stężenia tenofowiru między dializami znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnią wartość Cmax 1 032 ng/ml oraz średnią wartość AUC0–48h 42 857 ng·h/ml.

Zaleca się zmianę przedziału między dawkami tenofowiru disoproxilu w dawce 245 mg (w postaci fumaranu) u dorosłych pacjentów z kliresem kreatyniny < 50 ml/min oraz u pacjentów z ESRD wymagających dializy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka tenofowiru u pacjentów poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny < 10 ml/min) oraz u pacjentów z ESRD, których stan kontrolowany jest za pomocą dializy otrzewnowej lub innych form dializy, nie była badana.

Farmakokinetyka tenofowiru u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek nie była badana. Brak danych dotyczących zaleceń dawkowania (patrz „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia wątroby

Pojedynczą dawkę tenofowiru disoproxilu 245 mg podano niezakażonym dorosłym pacjentom HIV oraz HBV z różnymi stopniami zaburzeń wątroby, określonymi zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugh-Turcotte. Parametry farmakokinetyczne tenofowiru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z zaburzeniami wątroby, co wskazuje, że nie ma potrzeby korekty dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0–∞ tenofowiru wynosiły odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng·h/ml u osób bez zaburzeń wątroby, 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng·h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby oraz 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng·h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W niepowielających się mononuklearnych komórkach krwi obwodowej człowieka okres półtrwania tenofowiru difosforanu wynosi około 50 godzin, podczas gdy u PBMCs stymulowanych fitohemaglutyniną wynosi on około 10 godzin.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Zakażenie HIV-1

Tabletki leku Viread® stosuje się u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Tabletki leku Viread® stosuje się u dzieci zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 roku życia z opornością na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) lub z toksycznością wykluczającą stosowanie leków linii pierwszej.

Wybór leku Viread® u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy wcześniej leczono lekami przeciwwirusowymi, powinien opierać się na indywidualnych danych dotyczących testów oporności wirusowej i/lub historii leczenia pacjenta.

Zapalenie wątroby typu B

Lek Viread® wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dorosłych z:

• chorobą wątroby w stadium kompensowanym, z oznakami aktywnej replikacji wirusa, trwałym podwyższeniem stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy oraz obrazem histologicznym aktywnego zapalenia i/lub włóknienia (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
• potwierdzonym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwidynę (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”);
• chorobą wątroby w stadium dekompensowanym (patrz sekcje „Efekty niepożądane”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Lek Viread® wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 12 do < 18 roku życia z:

• chorobą wątroby w stadium kompensowanym, oznakami aktywnego stanu zapalnego układu odpornościowego, tj. aktywnej replikacji wirusa oraz trwałym podwyższeniem stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy lub obrazem histologicznym aktywnego zapalenia średniego lub ciężkiego stopnia i/lub włóknienia. Informacje dotyczące decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci znajdują się w sekcjach „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Efekty niepożądane” oraz „Farmakodynamika”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Wiek pediatryczny poniżej 12 roku życia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Biorąc pod uwagę wyniki badań in vitro oraz znany szlak wydalania tenofoviru, można stwierdzić, że ryzyko interakcji pośrednich przez CYP450 między tenofovirom a innymi lekami jest niskie.

Nie zaleca się stosowania łącznie. Leku Viread® nie należy stosować łącznie z innymi lekami zawierającymi tenofovir disoproxil fumarat lub tenofovir alafenamid.

Leku Viread® nie należy stosować łącznie z adefowirem dipiwoksylo.

Didanozyna. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxil fumaratu z didanozyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz tabela 1).

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproxil fumaratu z lekami, które zmniejszają filtrację nerkową lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową za pośrednictwem białek transportowych hOAT1, hOAT3 lub MRP4 (np. z cydofovirom), może zwiększać stężenie tenofoviru w surowicy i/lub stężenie współpodawanych leków.

Należy unikać stosowania tenofoviru disoproxil fumaratu w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych. Należą do nich np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foscarnet, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir oraz interleukina-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ze względu na to, że takrolimus może wpływać na funkcję nerek, zaleca się szczególną ostrożność, gdy stosuje się go łącznie z tenofovir disoproxil fumaratem.

Inne interakcje. Interakcje między tenofovir disoproxil fumaratem a innymi lekami przedstawiono w poniższej tabeli 1 (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie – „↓”, brak zmian – „↔”, dwa razy dziennie – „b.i.d.”, raz dziennie – „q.d.”).

Tabela 1

Interakcje między tenofovir disoproxil fumaratem a innymi lekami

1 Dane uzyskane przy jednoczesnym stosowaniu z ledipaswirum/sofosbuvirem. Kolejne podawanie (w odstępie 12 godzin) dało podobne wyniki.

2 Dominujący metabolit obiegający sofosbuviru.

3 Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woxilaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woxilaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C.

Badania przeprowadzone z innymi lekami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, gdy tenofoviru disoproxil fumaran był stosowany jednocześnie z emtrycytabinem, lamiwudyną, indynawirem, efawiirenzem, nelfinawirem, sakuinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampycyną, takrolimusem oraz hormonalnym środkiem zapobiegającemu ciąży norgestymatem/etynilostradiolem.

Tenofoviru disoproxil fumaran należy przyjmować z posiłkiem, ponieważ jedzenie zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ogólne

Przed rozpoczęciem terapii tenofoviru disoproksylem fumaranem należy wykonać badanie przeciwciał anty-HIV wszystkim pacjentom zakażonym HBV (patrz poniżej „Zakażenie współistniejące HIV-1 i zapaleniem wątroby typu B”).

Zapalenie wątroby typu B. Pacjenci powinni być poinformowani, że nie ma dowodów na to, iż tenofovir disoproksyl fumaran zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV na innych ludzi drogą seksualną lub przez kontakt z krwią. Należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków zapobiegawczych.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

• Viread nie powinien być stosowany z innymi lekami zawierającymi tenofoviru disoproksyl fumaran lub tenofovir alafenamid.
• Viread nie powinien być stosowany współbieżnie z addefowirem dipiwoksyłem.
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu i didanosyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terapia potrójna z nukleozydami/nukleotydami

Zgłaszano doniesienia o wysokiej częstości niepowodzenia wirusologicznego i wczesnego pojawienia się oporności u pacjentów zakażonych HIV, gdy tenofovir disoproksyl fumaran był stosowany w połączeniu z lamiwudyną i abakwirem, a także z lamiwudyną i didanosyną w dawce jednorazowej dziennie.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych

Wpływ na funkcję nerek

Tenofovir jest głównie wydalany przez nerki. W praktyce klinicznej zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń nerek, podwyższonego stężenia kreatyniny, hipofosfatemii oraz tężniówki nerkowej bliższej (w tym zespół Fanconiego) podczas stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Kontrola funkcji nerek

Zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem oraz kontrolę funkcji nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanu w surowicy) po 2–4 tygodniach leczenia, po 3 miesiącach leczenia, a następnie co 3–6 miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń nerek. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek należy przeprowadzać częstsze kontrole funkcji nerek.

Leczenie chorób nerek

Jeśli stężenie fosforanu w surowicy < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spada do < 50 ml/min, u dowolnego pacjenta dorosłego otrzymującego tenofovir disoproksyl fumaran, należy ponownie ocenić funkcję nerek w ciągu 1 tygodnia, w tym oznaczyć stężenie glukozy we krwi, potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”, tężniówka nerkowa bliższa). Należy również rozważyć konieczność odstawienia leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem u dorosłych pacjentów, u których klirens kreatyniny spadnie do < 50 ml/min lub stężenie fosforanu w surowicy krwi spadnie do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko toksyczności nerek

Należy unikać stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru i interleukiny-2). Jeśli jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu i leków nefrotoksycznych nie można uniknąć, należy kontrolować funkcję nerek co tydzień.

Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu przyjmowania wysokich dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) lub kilku NSAID u pacjentów otrzymujących tenofovir disoproksyl fumaran oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek. W przypadku współbieżnego przyjmowania Vireadu z NSAID należy odpowiednio kontrolować funkcję nerek.

Wyższe ryzyko niewydolności nerek odnotowano u pacjentów otrzymujących tenofovir disoproksyl fumaran w połączeniu z wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem – inhibitorem proteazy. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie funkcji nerek u tych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek należy starannie ocenić współbieżne przyjmowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu z wzmocnionym inhibitorem proteazy.

Nie przeprowadzono ocen klinicznych tenofoviru disoproksylu fumaranu u pacjentów otrzymujących leki wydalane tym samym drogą – przez nerki, w tym białka transportowe organicznych jonów człowieka (human organic anion transporter – hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir – znany lek nefrotoksyczny). Te białka transportowe nerek mogą być odpowiedzialne za sekrecję kanalikową i częściowe wydalanie tenofoviru i cydofowiru przez nerki. Dlatego farmakokinetyka leków wydalanych tym samym drogą nerkową, w tym białkami transportowymi hOAT 1 i 3 lub MRP 4, może ulec zmianie w przypadku jednoczesnego podania. Jeśli nie ma pilnej potrzeby, jednoczesne stosowanie leków wydalanych tym samym drogą nerkową nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiego stosowania, należy kontrolować funkcję nerek co tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji nerek

Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu u dorosłych pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) zostało bardzo słabo zbadane.

Dorośli pacjenci z klirens kreatyniny < 50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek są ograniczone. Dlatego tenofovir disoproksyl fumaran należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad potencjalnymi ryzykami. Stosowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu nie jest zalecane pacjentom z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjentom wymagającym hemodializy. Jeśli nie ma alternatywy terapeutycznej, należy dostosować interwał dawkowania i przeprowadzać staranne monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Wpływ na kości

Zmiany kostne, takie jak osteomalacja, mogą objawiać się trwałym lub nasilającym się bólem kości i rzadko mogą prowadzić do złamania; mogą być związane z tężniówką nerkową bliższą wywołaną przez tenofovir disoproksyl (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U pacjentów zakażonych wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B w randomizowanych badaniach kontrolowanych trwających do 144 tygodni obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) podczas leczenia tenofoviru disoproksylem (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Właściwości farmakodynamiczne”). Ogólnie po zakończeniu leczenia BMD ponownie wzrastała.

W innych badaniach (prospektywnych i krzyżowych) największe zmniejszenie BMD obserwowano u pacjentów otrzymujących tenofovir disoproksyl fumaran jako część schematu leczenia zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.

Ogólnie, biorąc pod uwagę zmiany kostne związane z tenofoviru disoproksylem i ograniczone dane długoterminowe dotyczące wpływu tenofoviru disoproksylu fumaranu na zdrowie kości i ryzyko złamania, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą lub historią złamań kości. Jeśli podejrzewa się zmiany kostne, należy uzyskać odpowiednie konsultacje.

Wpływ na nerki i kości w populacji pediatrycznej

Istnieją niepewności związane z długoterminowymi skutkami toksyczności nerek i kości. Ponadto odwracalność toksyczności nerek nie może być w pełni potwierdzona. Dlatego zaleca się podejście multidyscyplinarne, aby odpowiednio ocenić indywidualnie stosunek korzyści do ryzyka terapii, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o przerwaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę stosowania suplementów diety.

Wpływ na nerki

W trakcie badań klinicznych u dzieci zakażonych HIV w wieku od 2 do < 12 lat zgłaszano efekty niepożądane ze strony nerek, związane z tężniówką nerkową bliższą (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Monitorowanie funkcji nerek

Funkcję nerek (klirens kreatyniny surowicy i fosforanu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować podczas leczenia, tak jak u dorosłych (patrz powyżej).

Leczenie zaburzeń funkcji nerek

Jeśli stężenie fosforanu w surowicy potwierdza się na poziomie < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u dowolnego pacjenta pediatrycznego otrzymującego tenofovir disoproksyl fumaran, funkcję nerek należy sprawdzić w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć stężenie glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”, tężniówka nerkowa bliższa). W przypadku podejrzenia lub wykrycia nieprawidłowości nerek należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć możliwość przerwania leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem. Przerwanie leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko toksyczności nerek

Zobacz powyższe zalecenia dla dorosłych.

Niewydolność nerek

Stosowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu nie jest zalecane dzieciom z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), dlatego nie należy przepisywać leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem tym pacjentom pediatrycznym. U dzieci, u których rozwija się niewydolność nerek podczas terapii tenofoviru disoproksylu fumaranem, leczenie należy przerwać.

Wpływ na kości

Viread może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z przyjmowaniem tenofoviru disoproksylu fumaranu na długoterminowe zdrowie kości i przyszłe ryzyko złamania jest nieokreślony (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli wykryje się lub podejrzewa zmiany kostne u dzieci, należy skonsultować się z endokrynologiem i/lub nefrologiem.

Choroby wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z przeszczepioną wątrobą są bardzo ograniczone.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B z zaawansowanym uszkodzeniem wątroby i punktacją > 9 według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte są ograniczone. Takie pacjenty mają wyższe ryzyko ciężkich efektów niepożądanych ze strony wątroby i nerek. Dlatego w tej grupie pacjentów parametry hepatobiliorne i nerkowe należy kontrolować starannie.

Zaostrzenie zapalenia wątroby

Zaostrzenie podczas leczenia. Samorzutne zaostrzenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się tymczasowym wzrostem stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów stężenie ALT w surowicy może wzrosnąć (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby te wzrosty stężenia ALT w surowicy ogólnie nie są związane ze wzrostem stężenia bilirubiny w surowicy ani z dekomplikacją wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mają zwiększone ryzyko dekomplikacji wątroby po zaostrzeniu zapalenia wątroby, dlatego należy ich starannie monitorować podczas leczenia.

Zaostrzenie po zakończeniu leczenia. Zgłaszano również ostry atak zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali leczenie zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po leczeniu są zwykle związane ze wzrostem DNA HBV, a większość z nich okazuje się samoograniczająca. Jednak zgłaszano ciężkie zaostrzenia, w tym przypadki śmiertelne. W ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia zapalenia wątroby typu B należy miesięcznie kontrolować stan funkcjonalny wątroby na podstawie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych. W razie potrzeby możliwe jest wznowienie leczenia zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekomplikacji wątroby.

U pacjentów z zaawansowanym uszkodzeniem wątroby zaostrzenia zapalenia wątroby są szczególnie poważne, a czasem śmiertelne.

Zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Brak danych dotyczących skuteczności tenofoviru u pacjentów z zakażeniem współistniejącym wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

Zakażenie współistniejące HIV-1 i zapaleniem wątroby typu B. Z uwagi na ryzyko rozwoju oporności HIV tenofovir disoproksyl fumaran należy stosować u pacjentów zakażonych HIV/HBV tylko jako część odpowiedniego schematu kombinowanego leczenia przeciwwirusowego. Pacjenci, u których wcześniej występowały zaburzenia funkcji wątroby, w tym przewlekłe zapalenie wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas kombinowanego leczenia przeciwwirusowego (KAART), i należy ich monitorować zgodnie z zasadami standardowej praktyki. Jeśli u tych pacjentów wystąpią oznaki pogorszenia przebiegu choroby wątroby, należy rozważyć konieczność przerwania lub odstawienia leczenia. Należy jednak zauważyć, że wzrost stężenia ALT może być częścią oczyszczania wirusa zapalenia wątroby typu B podczas leczenia tenofoviru (patrz powyżej „Zaostrzenie zapalenia wątroby”).

Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C

Podczas stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu z ledipaswir/em/sofosbuwir/em, sofosbuwir/em/velpataswir/em lub sofosbuwir/em/velpataswir/em/woxylaprewir/em obserwuje się wzrost stężenia tenofoviru w osoczu, szczególnie gdy stosuje się go razem ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofovir disoproksyl fumaran i wzmacniacz farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu z ledipaswir/em/sofosbuwir/em, sofosbuwir/em/velpataswir/em lub sofosbuwir/em/velpataswir/em/woxylaprewir/em oraz wzmacniaczem farmakokinetycznym nie zostało ustalone. Należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem ledipaswir/u/sofosbuwir/u, sofosbuwir/u/velpataswir/u lub sofosbuwir/u/velpataswir/u/woxylaprewir/u z tenofoviru disoproksylu fumaranem przepisanym w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir/em lub darunawir/em), szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek. Pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/velpataswir lub sofosbuwir/velpataswir/woxylaprewir razem z tenofoviru disoproksylu fumaranem w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy kontrolować pod kątem wystąpienia efektów niepożądanych związanych z tenofoviru disoproksylu fumaranem.

Parametry masy ciała i metabolizmu

Podczas leczenia przeciwwirusowego u pacjentów może występować przyrost masy ciała oraz wzrost stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane zarówno z terapią, jak i ze stylem życia. W przypadku lipidów istnieją dowody wpływu leczenia w niektórych przypadkach, podczas gdy w przypadku przyrostu masy ciała nie ma istotnych dowodów na to, że dotyczy to jakiegokolwiek konkretnego leczenia. Kontrola lipidów i glukozy we krwi odbywa się zgodnie z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe powinny być klinicznie kontrolowane.

Uszkodzenie funkcji mitochondrialnej po narażeniuin utero

Analogi nukleozydów i nukleotydów powodują uszkodzenie mitochondriów w różnym stopniu, wywołane przez stavudyne, didanosynę i zidowudynę. Zgłaszano doniesienia o dysfunkcji mitochondrialnej u dzieci zakażonych HIV, które były narażone na działanie analogów nukleozydów in utero i/lub w okresie poporodowym. Dotyczy to głównie schematów leczenia zawierających zidowudynę. Głównymi niepożądanymi reakcjami, o których zgłaszano, były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często przejściowe. Rzadko zgłaszano niektóre późne zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, nieprawidłowe zachowanie). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Takie wyniki należy wziąć pod uwagę u każdej dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, z którymi związane są poważne kliniczne zaburzenia nieznanej etiologii, szczególnie zaburzenia neurologiczne, in utero. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania leczenia przeciwwirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania poziomej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie wprowadzenia kombinowanego leczenia przeciwwirusowego (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, co może być przyczyną poważnych stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Typowo takie reakcje obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KAART. Odpowiednimi przykładami są zakażenie cytomegalowirusem, ogólnikowe i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby przepisać leczenie.

Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które rozwijają się w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany i te zjawiska mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Osteonekroza

Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie zahamowanie odporności, wysoka wartość wskaźnika masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długotrwałym narażeniem na KAART. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie badano stosowania tenofoviru disoproksylu pacjentom powyżej 65 roku życia. Pacjenci w podeszłym wieku często mają obniżoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tenofoviru disoproksylu fumaranu tym pacjentom.

Substancje pomocnicze

Viread w tabletkach powlekanych powłoką filmową o mocy 300 mg zawiera monohydrat laktozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej tabletce, co oznacza, że ogólnie jest „bezsodowy”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących stosowania leku u ciężarnych (ponad 1000 ukończonych ciąż) wskazuje na brak wad wrodzonych lub toksyczności dla embrionu/niemowlęcia związanej z tenofoviru disoproksylu fumaranem. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Stosowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu jest możliwe w czasie ciąży, jeśli jest to konieczne.

Zgodnie z opublikowanymi danymi ekspozycja na tenofovir disoproksyl w trzecim trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV od matki na dziecko, jeśli matka przyjmuje tenofovir disoproksyl w połączeniu z immunoglobuliną przeciwwirusową zapalenia wątroby typu B i szczepionką przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, którą podaje się dziecku.

W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych 327 ciężarnym kobietom z przewlekłym zakażeniem HBV podawano tenofovir disoproksyl fumaran raz dziennie od 28. do 32. tygodnia ciąży i przez okres do 1–2 miesięcy po porodzie; obserwowano kobiety i ich niemowlęta przez 12 miesięcy po porodzie. Dane z tych badań nie zawierają doniesień o problemach bezpieczeństwa.

Karmienie piersią

Ogólnie, jeśli noworodzone dziecko otrzymuje odpowiednią profilaktykę zapalenia wątroby typu B po urodzeniu, matka zakażona wirusem zapalenia wątroby typu B może karmić swoje dziecko piersią.

Tenofovir przenika do mleka kobiet w bardzo niewielkiej ilości; wpływ leku na dziecko poprzez mleko matki uważa się za nieznaczny. Chociaż dane długoterminowe są ograniczone, nie ma doniesień o efektach niepożądanych u niemowląt karmionych piersią; matki zakażone HBV, które przyjmują tenofovir disoproksyl fumaran, mogą karmić swoje dzieci piersią.

Aby zapobiec przeniesieniu HIV na niemowlęta, matkom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią.

Plodność

Dane kliniczne dotyczące wpływu tenofoviru disoproksylu fumaranu na płodność są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi maszynami. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i/lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

HIV-1 i przewlekłe zapalenie wątroby typu B

Dorośli i dzieci w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg

Zalecana dawka leczenia HIV lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B to 1 tabletę raz dziennie, przyjmowaną doustnie wraz z posiłkiem.

Decyzję o leczeniu pacjentów pediatrycznych (dzieci w wieku od 12 do < 18 lat) należy podejmować po dokładnej ocenie indywidualnych potrzeb pacjenta oraz obowiązujących rekomendacji pediatrycznych dotyczących leczenia, w tym pierwotnych danych histologicznych. Korzyści z długotrwałego uciskania wirusa poprzez ciągłe leczenie należy ocenić w kontekście ryzyka związanego z długotrwałym leczeniem, w tym pojawienia się oporności wirusa zapalenia wątroby typu B oraz niepewności co do toksycznego wpływu na kości i nerki w przypadku długotrwałego leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Poziom ALAT w surowicy powinien być stale podwyższony przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia pacjentów pediatrycznych z kompensowaną niewydolnością wątroby z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B HBeAg-poz. i co najmniej przez 12 miesięcy u pacjentów z chorobą HBeAg-neg.

Trwanie leczenia u dorosłych i dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B

Optymalna długość leczenia nie jest znana. Warunkami przerwania leczenia mogą być:

• leczenie pacjentów HBeAg-poz. bez marskości powinno trwać co najmniej 12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zniknięcie antygenu wirusa zapalenia wątroby B i DNA wirusa zapalenia wątroby B oraz wykrycie anti-HBe w dwóch kolejnych próbach surowicy z odstępem 3–6 miesięcy między nimi) lub do serokonwersji HBs, lub do utraty skuteczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować poziomy ALAT i DNA HBV w surowicy w celu wykrycia ewentualnych późnych nawrotów wirusemii;
• leczenie pacjentów HBeAg-neg. bez marskości powinno trwać co najmniej do serokonwersji HBs lub do pojawienia się objawów utraty skuteczności leczenia. Można również rozważyć przerwanie leczenia po osiągnięciu stabilnego ucisku wirusa (czyli co najmniej przez 3 lata) pod warunkiem regularnej kontroli poziomu ALAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia w celu wykrycia możliwego późnego nawrotu wirusa. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego dłużej niż 2 lata zaleca się regularne ponowne przeglądy leczenia w celu potwierdzenia, że wybrana terapia nadal jest odpowiednia dla pacjenta.

Nie zaleca się przerwania leczenia u dorosłych pacjentów z dekompensowanym schorzeniem wątroby lub marskością.

Zapomniana dawka

Jeśli pacjent pominął przyjęcie kolejnej dawki Viread® i od zaplanowanego czasu przyjęcia nie minęło 12 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek wraz z posiłkiem, a następnie kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z normalnym harmonogramem. Jeśli pacjent pominął przyjęcie kolejnej dawki Viread® i od zaplanowanego czasu przyjęcia minęło więcej niż 12 godzin, czyli zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, lecz kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z harmonogramem.

Jeśli u pacjenta wystąpiło wymiotowanie w ciągu 1 godziny po przyjęciu Viread®, powinien on przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymiotowanie wystąpiło u pacjenta więcej niż 1 godzinę po przyjęciu Viread®, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej tabletu.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Obecnie nie ma danych, na podstawie których można by sformułować zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Niewydolność nerek. Tenofovir jest wydalany z organizmu z moczem, dlatego pacjenci z dysfunkcją nerek są narażeni na zwiększone narażenie na tenofovir.

Dorośli. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) są ograniczone, a ocena parametrów bezpieczeństwa w przypadku lekkich zaburzeń nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) w długoterminowej perspektywie nie była przeprowadzana. Z tego powodu tenofowir disoproksyl fumaran powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami nerek tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia jest uznawana za przewyższającą ryzyko. Korekcja interwału dawkowania jest zalecana u dorosłych pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie.

Lekkie zaburzenia nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min). Ograniczone dane z badań klinicznych u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami nerek wskazują na możliwość stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu raz dziennie.

Umiarkowane zaburzenia nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min). Przyjmowanie 1 tabletu Viread® co 48 godzin jest możliwe na podstawie modelowania danych farmakokinetycznych z dawki pojedynczej u podmiotów niezakażonych HIV i niezainfekowanych wirusem zapalenia wątroby B z różnymi stopniami zaburzeń nerek, w tym w końcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy, jednak takie dawkowanie nie zostało potwierdzone w ramach badań klinicznych. Z tego powodu należy dokładnie monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie i funkcję nerek u tych pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie. Odpowiednia korekta dawki nie może być zastosowana ze względu na brak tabletek z inną zawartością substancji czynnej, dlatego stosowanie leku u pacjentów tej grupy nie jest zalecane. Jeśli brak alternatywnego leczenia, można zastosować przedłużone interwały podawania w następujący sposób:

• przy ciężkich zaburzeniach nerek: 1 tabletę Viread® przyjmować co 72–96 godzin (dwa razy w tygodniu);
• pacjentom poddawanym hemodializie: 1 tabletę Viread® co 7 dni po zakończeniu sesji hemodializy*.

* Ogólnie, przyjmowanie 1 raz w tygodniu, zakładając 3 sesje hemodializy w tygodniu, trwające około 4 godziny każda, lub po 12 godzinach kumulatywnej hemodializy.

Wskazane korekty interwału dawkowania nie zostały potwierdzone w ramach badań klinicznych. Modelowanie sugeruje, że przedłużony interwał dawkowania Viread® w tabletach powlekanych powłoką otaczającą nie jest optymalny i może prowadzić do zwiększonej toksyczności oraz potencjalnie niewystarczającej odpowiedzi. Z tego powodu należy monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie i funkcję nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów, którym nie stosuje się hemodializy, z klirens kreatyniny < 10 ml/min.

Dzieci. Stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu nie jest zalecane dzieciom z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia wątroby. U pacjentów z zaburzeniami wątroby nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Po przerwaniu przyjmowania Viread® u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, zakażonych HIV lub bez, należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Sposób stosowania

Tabletki Viread® należy przyjmować raz dziennie, doustnie, wraz z posiłkiem.

Jeśli pacjenci mają trudności z połykaniem, tabletki Viread® można rozdrobnić i rozpuścić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego i od razu wypić.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu u dzieci poniżej 12 roku życia i o masie ciała < 35 kg nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz sekcja „Efekty uboczne”), w razie potrzeby należy stosować standardowe leczenie wspierające.

Leczenie

Tenofovir może być usuwany za pomocą hemodializy, mediana klirensu tenofowiru wynosi 134 ml/min. Wydalanie tenofowiru za pomocą dializy otrzewnowej nie zostało zbadane.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B. Rzadko donoszono o przypadkach zaburzeń nerek, niewydolności nerek oraz nieczęsto o przypadkach bliznowatego zapalenia kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego), które czasem prowadziły do nieprawidłowości kości (rzadko – do złamania) u pacjentów przyjmujących fuamar tenofofowiru. U pacjentów przyjmujących Viread zaleca się kontrolę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

HIV-1. Działania niepożądane podczas leczenia fuemarem tenofofowiru w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV mogą występować u około jednej trzeciej pacjentów. Zazwyczaj są to objawy ze strony przewodu pokarmowego o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. U około 1% dorosłych pacjentów przyjmujących fuamar tenofofowiru leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B. Działania niepożądane podczas leczenia fuemarem tenofofowiru (zazwyczaj nieznaczne) mogą występować u około 25% pacjentów. W badaniach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B najczęściej występującym działaniem niepożądanym był mdłości (5,4%).

Donoszono o przypadkach silnego nasilenia się zapalenia wątroby u pacjentów, którzy otrzymywali terapię, jak i u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Podsumowana tabela działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych związanych z fuemarem tenofofowiru oparta jest na danych bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań klinicznych oraz analizy po wprowadzeniu na rynek. Wszystkie działania niepożądane wymieniono w tabeli 2.

Badania kliniczne HIV-1. Ocena działań niepożądanych w badaniach klinicznych HIV-1 oparta jest na wynikach dwóch badań, w których 653 pacjentów wcześniej leczonych przyjmowało fuamar tenofofowiru (n = 443) lub placebo (n = 210) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV przez 24 tygodnie, oraz na danych z podwójnie ślepego, porównawczego, kontrolowanego badania, w którym 600 pacjentów wcześniej nieleczonych przyjmowało 245 mg fuemaru tenofofowiru (n = 299) lub stavudyne (n = 301) w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem przez 144 tygodnie.

Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B. Ocena działań niepożądanych w badaniach klinicznych wirusowego zapalenia wątroby typu B oparta jest głównie na wynikach dwóch podwójnie ślepych, porównawczych, kontrolowanych badań, w których 641 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i skompensowanym stanem choroby wątroby przyjmowało codziennie 245 mg fuemaru tenofofowiru (n = 426) lub adfofowiru dipiwoksy 10 mg (n = 215) przez 48 tygodni. Działania niepożądane obserwowane w trakcie 384-tygodniowego ciągłego leczenia odpowiadały profilowi bezpieczeństwa fuemaru tenofofowiru. Po wstępnym spadku o około 4,9 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub 3,9 ml/min/1,73 m² (według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, roczna wartość spadku funkcji nerek w porównaniu z wartością wyjściową u pacjentów leczonych fuemarem tenofofowiru wynosiła 1,41 ml/min/rok (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) i 0,74 ml/min/1,73 m²/rok (według wzoru MDRD).

Pacjenci z dekompensowanym stanem choroby wątroby. Profil bezpieczeństwa fuemaru tenofofowiru u pacjentów z dekompensowanym stanem choroby wątroby oceniano w trakcie podwójnie ślepego, aktywnie kontrolowanego badania (GS-US-174-0108), w którym dorośli pacjenci przyjmowali fuamar tenofofowiru (n = 45), emtrycytabinę i fuamar tenofofowiru (n = 45) lub entekawir (n = 22) przez 48 tygodni.

W grupie przyjmującej fuamar tenofofowiru 7% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, a u 9% pacjentów stwierdzono potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzony poziom fosforanów w surowicy < 2 mg/dl do 48 tygodnia. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupą kombinowaną fuemaru tenofofowiru a grupą entekawiru. Po 168 tygodniach nieprzeciwstawność stwierdzono u 16% (7 z 45) pacjentów w grupie fuemaru tenofofowiru, u 4% (2 z 45) w grupie emtrycytabiny i fuemaru tenofofowiru oraz u 14% (3 z 22) w grupie entekawiru. Potwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzony poziom fosforanów w surowicy < 2 mg/dl u 13% (6 z 45) pacjentów w grupie fuemaru tenofofowiru, u 13% (6 z 45) w grupie emtrycytabiny i fuemaru tenofofowiru oraz u 9% (2 z 22) w grupie entekawiru.

Po 168 tygodniach w tej populacji pacjentów z dekompensowanym stanem choroby wątroby częstość zgonów wynosiła 13% (6 z 45) w grupie fuemaru tenofofowiru, 11% (5 z 45) w grupie emtrycytabiny i fuemaru tenofofowiru oraz 14% (3 z 22) w grupie entekawiru. Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego wynosiła 18% (8 z 45) w grupie fuemaru tenofofowiru, 7% (3 z 45) w grupie emtrycytabiny i fuemaru tenofofowiru oraz 9% (2 z 22) w grupie entekawiru.

Donoszono, że osoby z wysokim wynikiem wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte na poziomie wyjściowym miały większe ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę. Nie wykryto nowych działań niepożądanych związanych z fuemarem tenofofowiru w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego badania (GS-US-174-0121), w którym 280 pacjentów opornych na lamiwudynę otrzymywało leczenie fuemarem tenofofowiru (n = 141) lub emtrycytabiną/fuemarem tenofofowiru (n = 139) przez 240 tygodni.

Działania niepożądane potencjalnie (przynajmniej możliwe) związane z leczeniem wymieniono poniżej według klas narządów i częstości występowania. W ramach każdej grupy według częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszania się nasilenia. Działania niepożądane według częstości określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100) oraz rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 2:

Podsumowana tabela działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem fuemaru tenofofowiru, na podstawie badań klinicznych i analizy po wprowadzeniu na rynek

1 Niepożądane działanie może wystąpić jako wynik bliskiej nefropatii kanalikowej. Nie uważa się, że jest ono przyczynowo powiązane z fumaratem tenofo wiru disoproxilu w przypadku braku tej choroby.

2 Niepożądane działanie zostało stwierdzone podczas badań pozarejestrowych, ale nie obserwowano go podczas randomizowanych badań kontrolowanych ani programu rozszerzonego dostępu do fumaranu tenofo wiru disoproxilu. Kategoria częstości została ustalona na podstawie obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów przyjmujących fumaran tenofo wiru disoproxilu w ramach randomizowanych badań kontrolowanych i programu rozszerzonego dostępu (n = 7319).

3 Częstość tego niepożądanego działania została oszacowana na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w różnych badaniach klinicznych fumaranu tenofo wiru disoproxilu u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B. Zobacz również sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne”.

Opis wybranych niepożądanych działań

Wirus HIV-1 i zapalenie wątroby typu B.

Niewydolność nerek. Ponieważ lek Viread może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, zaleca się kontrolę czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Streszczenie profilu bezpieczeństwa”). Bliska nefropatia kanalikowa była ogólnie odwracalna lub poprawiała się po odstawieniu fumaranu tenofo wiru disoproxilu. Jednak u niektórych pacjentów spadek klirensu kreatyniny nie ustawał całkowicie, mimo odstawienia fumaranu tenofo wiru disoproxilu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka zaburzeń nerek, pacjenci z postępującą chorobą HIV lub pacjenci przyjmujący leki o działaniu nefrotoksycznym) mają zwiększone ryzyko niepełnego odzyskania czynności nerek, mimo zaprzestania przyjmowania fumaranu tenofo wiru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania fumaranu tenofo wiru disoproxilu jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Pacjenci z czynnikami sprzyjającymi, tj. pacjenci z zaawansowanym uszkodzeniem wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie inne leki powodujące kwasicę mleczanową, mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia fumaratem tenofo wiru disoproxilu, czasem zakończonej śmiercią.

Wirus HIV-1.

Zaburzenia metaboliczne. Masa ciała oraz poziomy lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężką niedobornością immunologiczną w momencie rozpoczęcia terapii kombinowanej przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na asymp-tomatyczne lub pozostałe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (np. chorobę Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany, a te zjawiska mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Nekroza kości. Przypadki nekrozy kości obserwowano u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub długotrwałym działaniem KAART. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zapalenie wątroby typu B.

Zaostrzenie zapalenia wątroby podczas leczenia. W ramach badań u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali nukleozydów, wzrost poziomu ALT podczas leczenia do 10-krotności lub więcej górnej granicy normy (GGN) i do 2-krotności lub więcej od poziomu wyjściowego obserwowano u 2,6% pacjentów otrzymujących leczenie fumaratem tenofo wiru disoproxilu. Wzrost poziomu ALT miał średni czas wystąpienia 8 tygodni i był korygowany przez długotrwałe leczenie. W większości przypadków takie wzrosty ALT wiązano ze spadkiem obciążenia wirusem o ≥ 2 log10 kopii/ml, które poprzedzało lub pokrywało się ze wzrostem ALT. Podczas leczenia zaleca się kontrolę czynności wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia. Po zakończeniu terapii zapalenia wątroby u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B pojawiały się kliniczne i laboratoryjne objawy zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Stosowanie u dzieci

Wirus HIV-1.

Niepożądane działania oceniano w jednym badaniu randomizowanym (badanie GS-US-104-0321) z udziałem 87 dzieci zakażonych wirusem HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat), które otrzymywały leczenie fumaratem tenofo wiru disoproxilu (n = 45) lub placebo (n = 42) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi przez 48 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Niepożądane działania obserwowane u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat, którzy otrzymywali leczenie fumaratem tenofo wiru disoproxilu, odpowiadały tym u dorosłych podczas badań klinicznych stosowania fumaranu tenofo wiru disoproxilu (patrz sekcja „Zestawiona tabela niepożądanych działań” oraz „Farmakodynamika”).

U dzieci zakażonych wirusem HIV-1 wartości Z gęstości mineralnej kości (GMC), obserwowane podczas przyjmowania fumaranu tenofo wiru disoproxilu, były niższe niż przy stosowaniu placebo.

W badaniu GS-US-104-0352, 8 spośród 89 dzieci (9,0%), które otrzymywały leczenie fumaratem tenofo wiru disoproxilu (średnio przez 331 tygodni), zaprzestało przyjmowania badanego leku z powodu niepożądanych działań ze strony nerek. Pięciu pacjentów (5,6%) miało wyniki laboratoryjne odpowiadające klinicznie bliskiej nefropatii kanalikowej, z których czterech odstawiło terapię fumaratem tenofo wiru disoproxilu. Oceny szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) u siedmiu pacjentów wynosiły od 70 do 90 ml/min/1,73 m². U trzech z nich obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie eGFR, które poprawiło się po odstawieniu leku.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B.

Niepożądane działania oceniano w jednym badaniu randomizowanym (badanie GS-US-174-0115) z udziałem 106 dzieci w wieku od 12 do < 18 lat z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, które otrzymywały leczenie fumaratem tenofo wiru disoproxilu 245 mg (w postaci fumaranu) (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie, oraz w badaniu randomizowanym (badanie GS-US-174-0144) z udziałem 89 pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, którzy otrzymywali fumaran tenofo wiru disoproxilu (n = 60) lub placebo (n = 29) przez 48 tygodni. Niepożądane działania obserwowane u dzieci otrzymujących leczenie fumaratem tenofo wiru disoproxilu odpowiadały tym u dorosłych podczas badań klinicznych stosowania fumaranu tenofo wiru disoproxilu (patrz sekcja „Zestawiona tabela niepożądanych działań” oraz „Farmakodynamika”).

Obniżenie GMC obserwowano u dzieci zakażonych HBV w wieku od 12 do < 18 lat. Wartości Z GMC u pacjentów otrzymujących leczenie fumaratem tenofo wiru disoproxilu odpowiadały tym u pacjentów przyjmujących placebo (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Farmakodynamika”).

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Badania wpływu fumaranu tenofo wiru disoproxilu na pacjentów powyżej 65. roku życia nie przeprowadzono. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej skłonni do obniżonej czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej populacji fumaratem tenofo wiru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ponieważ fumaran tenofo wiru disoproxilu może prowadzić do nefrotoksyczności, zaleca się kontrolę czynności nerek u wszystkich dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących Viread (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania” oraz „Farmakokinetyka”). Nie zaleca się stosowania fumaranu tenofo wiru disoproxilu dzieciom z zaburzoną czynnością nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

W przypadku wystąpienia niepożądanych działań należy skontaktować się z lekarzem.

Zgłaszanie podejrzenia niepożądanych działań

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać przypadki podejrzenia niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Jeśli mają Państwo pytania dotyczące bezpieczeństwa leku, prosimy o kontakt z przedstawicielem zgłaszającego:

Przedstawicielstwo firmy Delta Medical Promotions AG

08132, Ukraina, obwód kijowski,

rejon kijewsko-siewastowski, miasto Wiśniewo, ul. Czornowola 43.

Tel.: 044 593 33 55

Faks: 044 593 33 54

Adres e-mail: [email protected]

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 30 tabletek w butelkach polietylenowych z wiekiem zabezpieczającą przed dziećmi. Po 1 butelce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Gilead Sciences Ireland UC / Gilead Sciences Ireland UC.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irlandia / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.