Viread®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VIREAD® (VIREAD®)

Composizione:

Principio attivo: tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa rivestita con film contiene 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato, equivalente a 245 mg di tenofovir disoproxil;

Eccipienti: amido pregelatinizzato; sodio carbossimetilcellulosa; lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; magnesio stearato; Opadry II White 32K18425 (lattosio monoidrato; idrossipropilmetilcellulosa 2910; biossido di titanio (E 171); triacetina).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore bianco, forma ovale, con impresso «GILEAD» e «4331» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa.

Codice ATC J05A F07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Il tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato di un profarmaco, il tenofovir disoproxil. Il tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, un analogo del nucleotide monofosfato. Il tenofovir viene successivamente convertito nel suo metabolita attivo, il tenofovir difosfato, mediante enzimi cellulari costitutivamente espressi. Il tenofovir difosfato ha un'emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule in stato di attivazione e di 50 ore nelle cellule in stato di riposo, nei monociti nucleari del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Il tenofovir difosfato inibisce la trascrittasi inversa dell'HIV-1 e la polimerasi del virus dell'epatite B (HBV) competendo direttamente con il substrato naturale deossiribonucleotide e causando l'interruzione della catena del DNA dopo l'incorporazione nel DNA. Il tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e γ. Negli studi in vitro, il tenofovir, a concentrazioni fino a 300 µmol/l, non ha influenzato la sintesi del DNA mitocondriale né la produzione di acido lattico.

Dati relativi al virus HIV.

Attività antivirale in vitro nei confronti dell'HIV. La concentrazione di tenofovir necessaria per inibire il 50% (EC50) del ceppo di laboratorio wild-type HIV-1IIIB è compresa tra 1–6 µmol/l nelle linee cellulari linfoidi e 1,1 µmol/l nei principali isolati sottotipo B dell'HIV-1 nei PBMCs. Il tenofovir è attivo anche nei confronti degli sottotipi A, C, D, E, F, G e O dell'HIV-1 e dell'HIVBaL nei monociti/macrofagi primari. Il tenofovir mostra attività in vitro nei confronti dell'HIV-2 con un EC50 di 4,9 µmol/l nelle cellule MT-4.

Resistenza. Ceppi dell'HIV-1 con ridotta sensibilità al tenofovir e mutazione K65R nella trascrittasi inversa sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti. Si raccomanda di evitare l'uso del tenofovir disoproxil fumarato in pazienti precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali che presentano ceppi con mutazione K65R (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Inoltre, la sostituzione K70E nella trascrittasi inversa dell'HIV-1 determina un lieve grado di ridotta sensibilità al tenofovir.

Negli studi clinici condotti in pazienti precedentemente trattati, è stata valutata l'attività anti-HIV del tenofovir disoproxil (fumarato) alla dose di 245 mg nei confronti di ceppi dell'HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati ottenuti indicano che i pazienti con HIV che presentano tre o più mutazioni associate all'analogo della timidina (thymidine-analogue associated mutations – TAM), comprese le mutazioni M41L o L210W nella trascrittasi inversa, mostrano una risposta ridotta al trattamento con tenofovir disoproxil (come fumarato) alla dose di 245 mg.

Dati relativi al virus dell'epatite B (HBV).

Attività antivirale in vitro nei confronti dell'HBV. L'attività antivirale in vitro del tenofovir nei confronti dell'HBV è stata valutata nella linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC50 per il tenofovir sono compresi tra 0,14 e 1,5 µmol/l, mentre i valori di CC50 (concentrazione citotossica al 50%) sono risultati > 100 µmol/l.

Resistenza. Non sono state identificate mutazioni dell'HBV associate alla resistenza al tenofovir disoproxil fumarato. Negli studi cellulari, i ceppi dell'HBV che presentano le mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM204I/V, associate alla resistenza alla lamivudina e alla telbivudina, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 0,7 a 3,4 volte rispetto al virus wild-type. I ceppi dell'HBV con le mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V, associate alla resistenza all'entecavir, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 0,6 a 6,9 volte rispetto al virus wild-type. I ceppi dell'HBV con le mutazioni rtA181V e rtN236T, associate alla resistenza all'adefovir, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 2,9 a 10 volte rispetto al virus wild-type. I virus con la mutazione rtA181T sono rimasti sensibili al tenofovir, con valori di EC50 variabili di 1,5 volte rispetto al virus wild-type.

L'efficacia del tenofovir disoproxil è stata dimostrata in pazienti adulti con epatite B cronica HBeAg-positiva e HBeAg-negativa, sia in fase compensata che decompensata, in base a risposte virologiche, biochimiche e sierologiche. I pazienti trattati con tenofovir disoproxil includevano soggetti mai trattati precedentemente, pazienti precedentemente trattati con lamivudina, adefovir dipivoxil, nonché pazienti con mutazioni di resistenza preesistenti alla lamivudina e/o all'adefovir dipivoxil. L'efficacia è stata inoltre dimostrata in base a risposte istologiche in pazienti compensati.

In uno studio (GS-US-174-0144), 89 pazienti con epatite B cronica, HBeAg-negativi e -positivi, di età compresa tra 2 e < 12 anni, hanno ricevuto tenofovir disoproxil alla dose di 6,5 mg/kg (dose massima 245 mg; n = 60) o placebo (n = 29) una volta al giorno per 48 settimane. I soggetti non precedentemente trattati con tenofovir disoproxil avevano un livello di DNA dell'HBV > 105 copie/ml (~ 4,2 log10 UI/ml) e un livello di ALT > 1,5 × limite superiore della norma (LSN) al momento dello screening. Alla settimana 48, il 77% (46 su 60) dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil e il 7% (2 su 29) nel gruppo placebo avevano livelli di DNA dell'HBV < 400 copie/ml (69 UI/ml). Il 66% (38 su 58) dei pazienti nel gruppo tenofovir disoproxil ha normalizzato i livelli di ALT alla settimana 48, rispetto al 15% (4 su 27) nel gruppo placebo. Il 25% (14 su 56) dei pazienti nel gruppo tenofovir disoproxil e il 24% (7 su 29) nel gruppo placebo hanno raggiunto la sieroconversione HBeAg alla settimana 48.

La risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata comparabile nei pazienti mai trattati precedentemente e in quelli già trattati: rispettivamente il 76% (38/50) e l'80% (8/10).

La risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata simile nei pazienti HBeAg-negativi e in quelli HBeAg-positivi all'inizio dello studio: il 77% (43/56) dei pazienti HBeAg-positivi e il 75,0% (3/4) dei pazienti HBeAg-negativi hanno raggiunto livelli di DNA dell'HBV < 400 copie/ml (69 UI/ml) alla settimana 48. Nel complesso, la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata simile per i genotipi A, B, C ed E [75–100% dei soggetti hanno raggiunto livelli di DNA dell'HBV < 400 copie/ml (69 UI/ml) alla settimana 48], con una risposta inferiore nei soggetti infettati dal genotipo D (55%).

Dopo almeno 48 settimane di trattamento randomizzato in cieco, tutti i soggetti hanno potuto passare a un trattamento aperto con tenofovir disoproxil fino alla settimana 192. Alla settimana 48, la soppressione virologica è stata mantenuta nei soggetti che hanno ricevuto tenofovir disoproxil durante i periodi in cieco e aperto (gruppo TDF-TDF): l'83,3% (50/60) dei soggetti nel gruppo TDF-TDF aveva livelli di DNA dell'HBV < 400 copie/ml (69 UI/ml) alla settimana 192. Tra i soggetti che avevano ricevuto placebo nel primo periodo, la percentuale di soggetti con DNA dell'HBV < 400 copie/ml è aumentata rapidamente dopo l'inizio del trattamento con tenofovir disoproxil (gruppo PLB-TDF): il 62,1% (18/29) dei soggetti nel gruppo PLB-TDF aveva livelli di DNA dell'HBV < 400 copie/ml alla settimana 192. La percentuale di soggetti con normalizzazione dell'ALT alla settimana 192 nei gruppi TDF-TDF e PLB-TDF è stata rispettivamente del 79,3% e del 59,3%. Percentuali simili di soggetti nei gruppi TDF-TDF e PLB-TDF (rispettivamente 33,9% e 34,5%) hanno raggiunto la sieroconversione HBeAg entro la settimana 192. Nessun soggetto nei due gruppi di trattamento ha mostrato sieroconversione HBsAg alla settimana 192. I tassi di risposta al trattamento con tenofovir disoproxil alla settimana 192 sono stati mantenuti per tutti i genotipi A, B e C (80–100%) nel gruppo TDF-TDF. Alla settimana 192, i soggetti infettati dal genotipo D mostravano ancora una risposta inferiore (77%), ma con un miglioramento rispetto ai risultati alla settimana 48 (55%).

Farmacocinetica.

Il tenofovir disoproxil fumarato è un estere solubile in acqua di un profarmaco che si converte rapidamente in vivo in tenofovir e formaldeide.

Il tenofovir viene convertito intracellularmente in tenofovir monofosfato e quindi nel componente attivo tenofovir difosfato.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale ai pazienti con HIV, il tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. Dopo somministrazione ripetuta di tenofovir disoproxil fumarato con cibo in pazienti con HIV, i valori medi (coefficiente di variazione, % [CV, %]) di Cmax, AUC0 e Cmin del tenofovir sono stati rispettivamente 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng·h/ml e 64,4 (39,4%) ng/ml. La concentrazione massima di tenofovir nel siero si osserva entro 1 ora dopo somministrazione a digiuno e entro 2 ore se assunto con cibo. L'assorbimento orale del tenofovir disoproxil fumarato a digiuno produce una biodisponibilità di circa il 25%. L'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con cibo ricco di grassi aumenta la biodisponibilità orale, con un incremento dell'AUC del tenofovir di circa il 40% e della Cmax di circa il 14%. Dopo la prima dose di tenofovir disoproxil fumarato assunta dopo un pasto ricco di grassi, il valore mediano di Cmax nel siero è compreso tra 213 e 375 ng/ml. Tuttavia, l'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica del tenofovir.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario del tenofovir è di circa 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir si distribuisce in numerosi tessuti, con le concentrazioni più elevate osservate nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Il legame in vitro del tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche è inferiore allo 0,7% e al 7,2% rispettivamente, nell'intervallo di concentrazioni del tenofovir compreso tra 0,01 e 25 µg/ml.

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che né il tenofovir disoproxil fumarato né il tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni molto più elevate (circa 300 volte) rispetto a quelle osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito il metabolismo in vitro di farmaci mediato dalle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nel metabolismo dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Il tenofovir disoproxil fumarato alla concentrazione di 100 µmol/l non ha influenzato alcuna isoforma CYP450, eccetto CYP1A1/2, dove è stata osservata una riduzione minima (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Alla luce di questi dati, interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil fumarato e farmaci metabolizzati da CYP450 sono improbabili.

Eliminazione

Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che per il sistema di trasporto tubulare attivo; dopo somministrazione endovenosa, circa il 70–80% della dose viene escreta invariata nelle urine. La clearance totale è di circa 230 ml/h/kg (circa 300 ml/min); la clearance renale è di circa 160 ml/h/kg (circa 210 ml/min), superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare è un componente importante nell'eliminazione del tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita terminale del tenofovir è compresa tra 12 e 18 ore.

Studi hanno dimostrato che il tenofovir entra nelle cellule tubulari prossimali tramite i trasportatori di ioni organici umani (hOAT) 1 e 3 e viene escreto nell'urina tramite la proteina resistente a molti farmaci 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Linearità/non linearità

I parametri farmacocinetici del tenofovir non dipendono dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato nell'intervallo da 75 a 600 mg e non sono influenzati dalla somministrazione ripetuta a qualsiasi livello di dose.

Età

Studi farmacocinetici in pazienti anziani (oltre 65 anni) non sono stati condotti.

Sesso

Dati limitati sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne indicano che il sesso non ha un impatto significativo.

Appartenenza etnica

La farmacocinetica in diverse popolazioni etniche non è stata specificamente studiata.

Uso in età pediatrica (12 a < 18 anni)

HIV-1. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario del tenofovir sono stati valutati in 8 pazienti con HIV di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg. Il valore medio (± DS) di Cmax è stato 0,38±0,13 µg/ml, AUCtau 3,39±1,22 µg·h/ml. L'esposizione al tenofovir nei pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni che ricevono 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) una volta al giorno è risultata simile a quella osservata negli adulti che ricevono 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) una volta al giorno.

Epatite B cronica. L'effetto allo stato stazionario del tenofovir in pazienti infettati da HBV (di età compresa tra 12 e < 18 anni) che hanno ricevuto una dose orale singola di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è risultato simile a quello osservato negli adulti che hanno ricevuto una dose orale singola di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato).

Studi farmacologici con il tenofovir disoproxil fumarato in forma di compresse non sono stati condotti in bambini di età inferiore a 12 anni né in bambini con compromissione renale.

Compromissione renale

I parametri farmacocinetici del tenofovir sono stati determinati dopo somministrazione di una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil in 40 soggetti non infetti da HIV e HBV con compromissione renale di grado variabile, definita in base al valore iniziale di clearance della creatinina (funzione renale normale – CrCl > 80 ml/min; lieve compromissione – CrCl 50–79 ml/min; moderata – CrCl 30–49 ml/min; grave – CrCl 10–29 ml/min). Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCl > 80 ml/min), l'esposizione media (% CV) al tenofovir è aumentata da 2.185 (12%) ng·h/ml a 3.064 (30%) ng·h/ml, 6.009 (42%) ng·h/ml e 15.985 (45%) ng·h/ml rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave. Si prevede che l'aumento dell'intervallo tra le somministrazioni del farmaco determini concentrazioni plasmatiche di picco più elevate e livelli Cmin inferiori nei pazienti con compromissione renale rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto.

In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) (CrCl < 10 ml/min) che richiedono emodialisi, le concentrazioni di tenofovir tra le sedute di dialisi aumentano notevolmente entro 48 ore, raggiungendo un valore medio di Cmax di 1.032 ng/ml e un valore medio di AUC0-48h di 42.857 ng·h/ml.

Si raccomanda di modificare l'intervallo tra le somministrazioni del tenofovir disoproxil alla dose di 245 mg (come fumarato) negli adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min e nei pazienti con ESRD che richiedono dialisi (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

La farmacocinetica del tenofovir nei pazienti sottoposti a emodialisi (clearance della creatinina < 10 ml/min) e nei pazienti con ESRD trattati con dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.

La farmacocinetica del tenofovir nei pazienti pediatrici con insufficienza renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati sulle raccomandazioni posologiche (vedere «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Compromissione epatica

Una dose singola di tenofovir disoproxil 245 mg è stata somministrata a adulti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di compromissione epatica, definiti secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte. I parametri farmacocinetici del tenofovir non sono risultati significativamente alterati nei pazienti con compromissione epatica, indicando che non è necessaria alcuna correzione posologica. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0-∞ del tenofovir sono stati rispettivamente 223 (34,8%) ng/ml e 2.050 (50,8%) ng·h/ml in soggetti senza compromissione epatica, 289 (46,0%) ng/ml e 2.310 (43,5%) ng·h/ml in soggetti con compromissione epatica moderata e 305 (24,8%) ng/ml e 2.740 (44,0%) ng·h/ml in soggetti con compromissione epatica grave.

Farmacocinetica intracellulare

Nei monociti nucleari del sangue periferico umano non replicanti, l'emivita del tenofovir difosfato è di circa 50 ore, mentre in PBMCs stimolati con fitoemagglutinina è di circa 10 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezione da HIV-1

I compresse di Viread sono indicate in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti infetti da HIV-1.

Le compresse di Viread sono indicate per il trattamento di pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 12 e < 18 anni con resistenza agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) o tossicità che escludono l'uso di farmaci di prima linea.

La scelta di Viread per il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 precedentemente trattati con agenti antiretrovirali deve basarsi sui dati individuali del test di resistenza virale e/o sulla storia terapeutica del paziente.

Epatite B

Viread è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica negli adulti con:

• malattia epatica compensata, con segni di replicazione virale attiva, aumento persistente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e manifestazioni istologiche di infiammazione attiva e/o fibrosi (vedi sezione «Farmacodinamica»);
• conferma di epatite B resistente alla lamivudina (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»);
• malattia epatica scompensata (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Viread è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica nei bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni con:

• malattia epatica compensata, con segni di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale attiva e aumento persistente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) oppure manifestazioni istologiche di infiammazione attiva di grado moderato o severo e/o fibrosi. Per informazioni sulla decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica».

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Età pediatrica inferiore ai 12 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Considerando i risultati degli esperimenti in vitro e il noto percorso di eliminazione del tenofovir, si può concludere che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir e altri medicinali è bassa.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea. Viread non deve essere somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.

Viread non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Didanosina. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e tabella 1).

Farmaci eliminati dai reni. Poiché il tenofovir è principalmente eliminato attraverso i reni, la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che riducono la filtrazione renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite le proteine di trasporto hOAT1, hOAT3 o MRP4 (ad esempio cidofovir) può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente.

Si deve evitare l'uso di tenofovir disoproxil fumarato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Questi includono, ad esempio, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2 (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Considerando che il tacrolimus può influenzare la funzionalità renale, si raccomanda un monitoraggio particolare se somministrato insieme a tenofovir disoproxil fumarato.

Altre interazioni. Le interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali sono riportate nella tabella 1 di seguito (l'aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l'assenza di variazione con «↔», due volte al giorno con «b.i.d.» e una volta al giorno con «q.d.»).

Tabella 1

Interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali

1 Dati ottenuti con somministrazione concomitante con ledipasvir/sofosbuvir. La somministrazione sequenziale (a distanza di 12 ore) ha fornito risultati simili.

2 Metabolita circolante predominante di sofosbuvir.

3 Lo studio è stato condotto con una dose aggiuntiva di voxilaprevir di 100 mg per raggiungere le esposizioni a voxilaprevir previste nei pazienti infettati dal virus dell'epatite C.

Studi condotti con altri medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato contemporaneamente a emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus e al contraccettivo ormonale norgestimato/etinilestradiolo.

Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto con il cibo, poiché quest'ultimo aumenta la biodisponibilità del tenofovir (vedere paragrafo "Farmacocinetica").

Caratteristiche di impiego.

Generali

Prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda di effettuare un test per gli anticorpi anti-HIV a tutti i pazienti infetti da HBV (vedi sotto «Infezione concomitante da HIV-1 ed epatite B»).

Epatite B. I pazienti devono essere informati che non esistono evidenze che il tenofovir disoproxil fumarato prevenga il rischio di trasmissione dell’HBV ad altre persone attraverso rapporti sessuali o contatto con sangue. Devono continuare a prendere le opportune precauzioni.

Uso concomitante con altri medicinali

• Viread non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.
• Viread non deve essere utilizzato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.
• Non è raccomandato l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi

Sono stati segnalati casi di fallimento terapeutico virale e di sviluppo di resistenza precoce in pazienti HIV positivi quando il tenofovir disoproxil fumarato è stato associato a lamivudina e abacavir, oppure a lamivudina e didanosina con somministrazione una volta al giorno.

Effetti renali e ossei negli adulti

Effetti sulla funzionalità renale

Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni. Sono state segnalate insufficienza renale, alterazioni renali, aumento dei livelli di creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e di controllare la funzionalità renale (clearance della creatinina e livello di fosfato nel siero) dopo 2-4 settimane di terapia, a 3 mesi e successivamente ogni 3-6 mesi nei pazienti senza fattori di rischio per alterazioni renali. Nei pazienti con rischio aumentato di alterazioni renali, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere più frequente.

Trattamento delle alterazioni renali

Se il livello di fosfato nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina è ridotta a < 50 ml/min, in qualsiasi paziente adulto in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda di rivalutare la funzionalità renale entro una settimana, includendo la misurazione della glicemia, del potassio ematico e della glucosuria (vedi sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Si deve considerare la sospensione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min o livello di fosfato nel siero < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Si deve considerare anche la sospensione del trattamento in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale in assenza di altre cause.

Uso concomitante e rischio di tossicità renale

Si deve evitare l’uso di tenofovir disoproxil fumarato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2). Se non è possibile evitare l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e medicinali nefrotossici, si raccomanda di controllare la funzionalità renale settimanalmente.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo l’inizio dell’assunzione di dosi elevate di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o di più FANS in pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e in pazienti con fattori di rischio per alterazioni renali. In caso di assunzione concomitante di Viread con FANS, la funzionalità renale deve essere adeguatamente monitorata.

Un rischio maggiore di insufficienza renale è stato osservato in pazienti che ricevono tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato da ritonavir o cobicistat. Si raccomanda un monitoraggio attento della funzionalità renale in questi pazienti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con fattori di rischio per alterazioni renali, si deve valutare attentamente l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato.

Non sono stati condotti studi clinici sul tenofovir disoproxil fumarato in pazienti che ricevono medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori di ioni organici umani (human organic anion transporter – hOAT) 1 e 3 o MRP 4 (ad esempio cidofovir – noto medicinale nefrotossico). Questi trasportatori renali possono essere coinvolti nella secrezione tubulare e parzialmente nell’eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori hOAT 1 e 3 o MRP 4, potrebbe essere alterata in caso di somministrazione concomitante. L’uso concomitante di medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale non è raccomandato, a meno che non sia strettamente necessario. Se non è possibile evitarlo, si raccomanda di controllare settimanalmente la funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale

La sicurezza renale del tenofovir disoproxil fumarato è stata studiata in modo molto limitato in adulti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina < 80 ml/min).

Pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi pazienti in emodialisi

I dati sulla sicurezza dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con compromissione renale sono limitati. Pertanto, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere somministrato solo se il beneficio terapeutico potenziale supera i rischi potenziali. L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale acuta (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in pazienti che richiedono emodialisi. Se non esistono alternative terapeutiche, è necessario adattare l’intervallo di dosaggio e monitorare attentamente la funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Effetti sulle ossa

Anomalie ossee, come osteomalacia, che possono manifestarsi con dolore osseo persistente o progressivo e che raramente possono causare fratture, possono essere associate alla tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In pazienti infetti da HIV o da virus dell’epatite B, in studi randomizzati controllati della durata fino a 144 settimane, è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea (DMO) durante il trattamento con tenofovir disoproxil (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»). Generalmente, dopo l’interruzione del trattamento, la DMO aumenta nuovamente.

In altri studi (prospettici e incrociati), la riduzione più marcata della DMO è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato come parte di uno schema terapeutico contenente un inibitore della proteasi potenziato.

In generale, considerando le anomalie ossee associate al tenofovir disoproxil e i dati limitati a lungo termine sull’impatto del tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea e sul rischio di fratture, si devono considerare schemi terapeutici alternativi per pazienti con osteoporosi o storia di fratture ossee. In caso di sospetto di anomalie ossee, si devono ottenere le opportune consulenze.

Effetti renali e ossei nella popolazione pediatrica

Esistono incertezze riguardo agli effetti a lungo termine della tossicità renale e ossea. Inoltre, la reversibilità della tossicità renale non può essere completamente stabilita. Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente, su base individuale, il rapporto beneficio/rischio del trattamento, decidere sul monitoraggio appropriato durante la terapia (inclusa la decisione di interrompere il trattamento) e considerare la necessità di integratori dietetici.

Effetti renali

Negli studi clinici condotti in bambini infetti da HIV di età compresa tra 2 e < 12 anni, sono stati riportati effetti indesiderati renali associati a tubulopatia renale prossimale (vedi sezioni «Caratteristiche di impiego» e «Farmacodinamica»).

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato nel siero) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e monitorata durante la terapia, come negli adulti (vedi sopra).

Trattamento delle alterazioni renali

Se il livello di fosfato nel siero è confermato a < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, la funzionalità renale deve essere controllata entro una settimana, includendo la misurazione della glicemia, del potassio ematico e della glucosuria (vedi sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). In caso di sospetto o riscontro di anomalie renali, è necessario consultare un nefrologo per valutare la possibilità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale in assenza di altre cause.

Uso concomitante e rischio di tossicità renale

Vedere le raccomandazioni sopra riportate per gli adulti.

Insufficienza renale

L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»); pertanto, non deve essere prescritto a questi pazienti pediatrici. Nei bambini in cui si sviluppa insufficienza renale durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, il trattamento deve essere interrotto.

Effetti sulle ossa

Viread può causare una riduzione della DMO. L’impatto delle variazioni della DMO associate all’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea a lungo termine e sul rischio futuro di fratture è indefinito (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Se vengono riscontrate o sospettate anomalie ossee nei bambini, è necessario consultare un endocrinologo e/o un nefrologo.

Malattie epatiche

I dati sulla sicurezza e sull’efficacia nei pazienti con trapianto epatico sono molto limitati.

I dati sulla sicurezza e sull’efficacia del tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti infetti da HBV con epatopatia scompensata e punteggio > 9 secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte sono limitati. Tali pazienti hanno un rischio maggiore di reazioni avverse gravi a carico del fegato e dei reni. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere monitorati con maggiore attenzione.

Peggioramento dell’epatite

Peggioramento durante il trattamento. I peggioramenti spontanei dell’epatite cronica di tipo B sono relativamente comuni e caratterizzati da un aumento temporaneo dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT). Dopo l’inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti i livelli sierici di ALT possono aumentare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con epatopatia compensata, questi aumenti dei livelli sierici di ALT generalmente non sono associati ad aumenti della bilirubina sierica o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi epatica hanno un rischio maggiore di scompenso epatico dopo un peggioramento dell’epatite e devono pertanto essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Peggioramento dopo l’interruzione del trattamento. Sono stati riportati episodi acuti di epatite in pazienti che hanno interrotto il trattamento per l’epatite B. I peggioramenti dopo il trattamento sono solitamente associati a un aumento del DNA HBV e la maggior parte di essi si risolve spontaneamente. Tuttavia, sono stati riportati peggioramenti gravi, inclusi casi fatali. Nei 6 mesi successivi all’interruzione del trattamento per l’epatite B, si raccomanda un controllo mensile dello stato funzionale epatico tramite parametri clinici e di laboratorio. Se necessario, è possibile riprendere il trattamento per l’epatite B. L’interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con epatopatia avanzata o cirrosi, poiché il peggioramento dell’epatite dopo il trattamento può portare a scompenso epatico.

Nei pazienti con epatopatia scompensata, i peggioramenti dell’epatite sono particolarmente gravi e talvolta fatali.

Infezione concomitante da epatite C o D. Non sono disponibili dati sull’efficacia del tenofovir nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C o D.

Infezione concomitante da HIV-1 ed epatite B. A causa del rischio di sviluppo di resistenza all’HIV, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato nei pazienti con infezione concomitante HIV/HBV solo come parte di un appropriato regime antiretrovirale combinato. I pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica attiva, hanno una frequenza maggiore di alterazioni epatiche durante la terapia antiretrovirale combinata (TARV) e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se si riscontrano segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si deve considerare la necessità di interrompere o sospendere il trattamento. Tuttavia, si deve notare che l’aumento dei livelli di ALT può essere parte del processo di eliminazione del virus dell’epatite B durante il trattamento con tenofovir (vedi sopra «Peggioramento dell’epatite»).

Uso con specifici antivirali per l’epatite C

Quando il tenofovir disoproxil fumarato viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si osserva un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir, specialmente quando somministrato insieme a uno schema terapeutico per l’HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. È necessario considerare i potenziali rischi e benefici associati all’uso concomitante di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con tenofovir disoproxil fumarato, prescritto in combinazione con un inibitore della proteasi per l’HIV potenziato (ad esempio atazanavir o darunavir), specialmente in pazienti con rischio aumentato di alterazioni renali. I pazienti che ricevono ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir insieme a tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi per l’HIV potenziato devono essere monitorati per la comparsa di effetti indesiderati associati al tenofovir disoproxil fumarato.

Parametri di massa corporea e metabolismo

Durante la terapia antiretrovirale, nei pazienti può osservarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente legati sia al trattamento che allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi esistono evidenze di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento del peso corporeo non ci sono prove significative relative a un trattamento specifico. Il monitoraggio dei lipidi e del glucosio nel sangue deve essere effettuato secondo le raccomandazioni stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi lipidici devono essere gestiti clinicamente.

Danno mitocondriale post-esposizione in utero

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare danni mitocondriali di grado variabile, in particolare stavudina, didanosina e zidovudina. Sono state segnalate disfunzioni mitocondriali in bambini HIV-negativi in età precoce esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale. Ciò riguarda principalmente schemi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono state alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi fenomeni erano spesso transitori. Raramente sono state segnalate alcune alterazioni neurologiche con insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anomalo). Attualmente non è noto se tali alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Tali risultati devono essere considerati per qualsiasi bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici associati a gravi alterazioni cliniche di eziologia sconosciuta, specialmente alterazioni neurologiche, in utero. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull’uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti HIV-infetti con immunodeficienza grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARV), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono tipicamente osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della TARV. Esempi appropriati includono rinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento.

Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves o epatite autoimmune) che si sviluppano in seguito a riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è molto variabile e questi fenomeni possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Anche se l’eziologia è considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati, in particolare in pazienti con malattia HIV avanzata e/o con lunga esposizione alla TARV. I pazienti devono consultare un medico se avvertono dolore alle articolazioni, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Pazienti anziani

L’uso di tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. I pazienti anziani spesso hanno una funzionalità renale ridotta e pertanto si deve usare cautela nella prescrizione di tenofovir disoproxil fumarato a questi pazienti.

Eccipienti

Viread compresse rivestite con film da 300 mg contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi totale o alterazioni dell’assorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è globalmente «senza sodio».

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Un’ampia quantità di dati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza (oltre 1000 gravidanze concluse) indica l’assenza di malformazioni o tossicità per l’embrione/neonato associata al tenofovir disoproxil fumarato. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici sulla funzione riproduttiva. L’uso di tenofovir disoproxil fumarato durante la gravidanza è possibile se necessario.

Secondo dati pubblicati, l’esposizione al tenofovir disoproxil nel terzo trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione dell’HBV dal madre al bambino, se la madre assume tenofovir disoproxil in aggiunta all’immunoglobulina anti-epatite B e al vaccino anti-epatite B somministrati al neonato.

In tre studi clinici controllati, 327 donne incinte con infezione cronica da HBV hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato una volta al giorno dal 28° al 32° settimana di gravidanza e fino a 1-2 mesi dopo il parto; le donne e i loro neonati sono stati monitorati per 12 mesi dopo il parto. I dati di questi studi non riportano problemi di sicurezza.

Allattamento

In generale, se il neonato riceve una profilassi adeguata contro l’epatite B dopo la nascita, una madre con epatite B può allattare al seno.

Il tenofovir passa nel latte materno in quantità molto ridotte; l’impatto del medicinale sul bambino attraverso il latte materno è considerato trascurabile. Anche se i dati a lungo termine sono limitati, non ci sono segnalazioni di effetti indesiderati in neonati allattati al seno; le madri infette da HBV che assumono tenofovir disoproxil fumarato possono allattare al seno.

Per prevenire la trasmissione dell’HIV ai neonati, non è raccomandato l’allattamento al seno per madri HIV-infette.

Fertilità

I dati clinici sull’impatto del tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato può verificarsi capogiro.

Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV e/o dell’epatite B cronica.

Dosaggio

HIV-1 ed epatite B cronica

Adulti e bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg

La dose raccomandata per il trattamento dell’HIV o dell’epatite B cronica è di 1 compressa al giorno, da assumere per via orale con il cibo.

La decisione di trattare pazienti pediatrici (bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni) deve essere presa dopo un’attenta valutazione delle esigenze individuali del paziente e delle raccomandazioni pediatriche correnti per il trattamento, comprese le informazioni istologiche iniziali. I vantaggi di una soppressione virale prolungata mediante un trattamento continuo devono essere bilanciati rispetto ai rischi associati a un trattamento prolungato, inclusa la comparsa di resistenza del virus dell’epatite B e l’incertezza riguardo agli effetti tossici sulle ossa e sui reni in caso di trattamento a lungo termine (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Il livello di ALT sierica deve essere costantemente elevato per almeno 6 mesi prima dell’inizio del trattamento nei pazienti pediatrici con insufficienza epatica compensata e con epatite B cronica HBeAg-positiva e per almeno 12 mesi nei pazienti con epatite B HBeAg-negativa.

Durata del trattamento negli adulti e nei bambini con epatite B cronica

La durata ottimale del trattamento non è nota. I criteri per l’interruzione del trattamento possono essere:

• nei pazienti con epatite B cronica HBeAg-positiva senza cirrosi, il trattamento deve protrarsi per almeno 12 mesi dopo la conferma della sieroconversione HBe (scomparsa dell’antigene dell’epatite B e del DNA del virus dell’epatite B con comparsa di anti-HBe in due campioni di siero consecutivi a distanza di 3-6 mesi) oppure fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). Dopo l’interruzione del trattamento, i livelli di ALT e di DNA del virus dell’epatite B nel siero devono essere monitorati regolarmente per rilevare eventuali recidive tardive della viremia;
• nei pazienti con epatite B cronica HBeAg-negativa senza cirrosi, il trattamento deve protrarsi fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia. Si può considerare l’interruzione del trattamento dopo aver raggiunto una soppressione virale stabile (cioè per almeno 3 anni), a condizione che venga effettuato un controllo regolare dei livelli di ALT e di DNA dell’HBV nel siero dopo l’interruzione del trattamento per rilevare eventuali recidive tardive del virus. In caso di trattamento prolungato superiore a 2 anni, si raccomanda un riesame periodico del trattamento per confermare che la terapia scelta rimanga appropriata per il paziente.

Non è raccomandata l’interruzione del trattamento nei pazienti adulti con malattia epatica decompensata o cirrosi.

Dose mancata

Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose di Viread® e sono trascorse meno di 12 ore dall’orario previsto, il paziente deve assumere il farmaco il prima possibile con il cibo, quindi continuare con il normale schema di assunzione. Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose di Viread® e sono trascorse più di 12 ore dall’orario previsto, cioè è quasi ora di assumere la dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve continuare il trattamento secondo lo schema abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Viread®, deve assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l’assunzione di Viread®, non è necessario assumere un’altra compressa.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni posologiche per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Insufficienza renale. Il tenofovir viene escreto nelle urine, pertanto i pazienti con disfunzione renale sono esposti a livelli più elevati di tenofovir.

Adulti. I dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato in adulti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati, e non sono stati effettuati studi a lungo termine sulla sicurezza nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50–80 ml/min). Per tale motivo, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere usato nei pazienti con compromissione renale solo se il beneficio terapeutico potenziale supera il rischio. È raccomandata una modifica dell’intervallo di somministrazione nei pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi quelli sottoposti a emodialisi.

Compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min). Dati limitati derivanti da studi clinici nei pazienti con lieve compromissione renale supportano l’uso di tenofovir disoproxil fumarato una volta al giorno.

Compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min). L’assunzione di 1 compressa di Viread® ogni 48 ore è possibile sulla base della modellizzazione dei dati farmacocinetici di dose singola in soggetti sieronegativi per l’HIV e non infettati dal virus dell’epatite B con diversi gradi di compromissione renale, inclusa l’insufficienza renale allo stadio terminale che richiede emodialisi, ma tale posologia non è stata confermata negli studi clinici. Per tale motivo, la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale in questi pazienti devono essere attentamente monitorate (vedere i paragrafi «Proprietà farmacodinamiche» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi. Non è possibile applicare un’adeguata riduzione del dosaggio a causa della mancanza di compresse con un diverso contenuto del principio attivo; pertanto, l’uso del medicinale in questi gruppi di pazienti non è raccomandato. Se non esistono alternative terapeutiche, possono essere utilizzati intervalli di somministrazione prolungati come segue:

• in caso di compromissione renale grave: 1 compressa di Viread® ogni 72–96 ore (due volte alla settimana);
• nei pazienti in emodialisi: 1 compressa di Viread® ogni 7 giorni dopo il completamento della seduta di emodialisi*.

* In generale, 1 volta alla settimana, assumendo 3 sessioni di emodialisi alla settimana, ciascuna della durata di circa 4 ore, oppure dopo 12 ore di emodialisi cumulativa.

Tali modifiche dell’intervallo di somministrazione non sono state confermate negli studi clinici. La modellizzazione suggerisce che un intervallo prolungato di somministrazione di Viread® compresse rivestite con film non è ottimale e può portare a un aumento della tossicità e, possibilmente, a una risposta inadeguata. Per tale motivo, la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale devono essere monitorate (vedere i paragrafi «Proprietà farmacodinamiche» e «Farmacocinetica»).

Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per i pazienti con clearance < 10 ml/min che non ricevono emodialisi.

Bambini. L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con compromissione renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Compromissione epatica. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica (vedere i paragrafi «Proprietà farmacodinamiche» e «Farmacocinetica»).

Dopo l’interruzione di Viread® nei pazienti con epatite B cronica, con o senza infezione concomitante da HIV, è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di esacerbazione dell’epatite (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Modo di somministrazione

Le compresse di Viread devono essere assunte una volta al giorno per via orale con il cibo.

Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire, le compresse di Viread possono essere frantumate e disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunte immediatamente.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato nei bambini di età inferiore ai 12 anni e con peso corporeo < 35 kg non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati») e, se necessario, deve essere istituito un trattamento di supporto standard.

Trattamento

Il tenofovir può essere rimosso mediante emodialisi; il valore mediano del suo clearance è di 134 ml/min. L’eliminazione del tenofovir mediante dialisi peritoneale non è stata studiata.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

HIV-1 ed epatite B. Sono stati riportati raramente casi di alterazioni renali, insufficienza renale e casi non comuni di tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi), talvolta associati ad anomalie ossee (raramente fratture) in pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. Nei pazienti che assumono Viread® è raccomandato un monitoraggio della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

HIV-1. Gli effetti indesiderati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali si verificano in circa un terzo dei pazienti. Sono generalmente disturbi gastrointestinali di lieve o moderata gravità. Circa l’1% dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil fumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati gastrointestinali.

Epatite B. Gli effetti indesiderati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (principalmente di lieve entità) si verificano in circa il 25% dei pazienti. Negli studi clinici condotti su pazienti infettati dal virus dell’epatite B, l’effetto indesiderato più comune con tenofovir disoproxil fumarato è stata la nausea (5,4%).

Sono stati riportati casi di grave esacerbazione dell’epatite in pazienti in trattamento e in pazienti che hanno interrotto il trattamento per l’epatite B (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati del tenofovir disoproxil fumarato si basa sui dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici e nell’analisi post-marketing. Tutti gli effetti indesiderati riportati sono elencati nella Tabella 2.

Studi clinici su HIV-1. La valutazione degli effetti indesiderati negli studi clinici su HIV-1 si basa sui risultati di due studi in cui 653 pazienti precedentemente trattati hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 24 settimane, e sui dati di uno studio controllato randomizzato in doppio cieco in cui 600 pazienti naïve al trattamento hanno assunto 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) (n = 299) o stavudina (n = 301) in associazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.

Studi clinici sull’epatite B. La valutazione degli effetti indesiderati negli studi clinici sull’epatite B si basa principalmente sui risultati di due studi controllati randomizzati in doppio cieco in cui 641 pazienti adulti con epatite B cronica e funzionalità epatica compensata hanno ricevuto 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) una volta al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno (n = 215) per 48 settimane. Gli effetti indesiderati osservati durante 384 settimane di trattamento continuo erano coerenti con il profilo di sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato. Dopo un’iniziale riduzione di circa 4,9 ml/min (secondo l’equazione di Cockcroft-Gault) o 3,9 ml/min/1,73 m² (secondo l’equazione MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) dopo le prime 4 settimane di trattamento, il tasso annuo di riduzione della funzionalità renale rispetto al basale nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato è stato di 1,41 ml/min/anno (secondo Cockcroft-Gault) e 0,74 ml/min/1,73 m²/anno (secondo MDRD).

Pazienti con epatopatia decompensata. Il profilo di sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con epatopatia decompensata è stato valutato in uno studio controllato attivo in doppio cieco (GS-US-174-0108), in cui pazienti adulti hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o entecavir (n = 22) per 48 settimane.

Nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati e il 9% ha presentato un aumento confermato della creatininemia ≥ 0,5 mg/dl o un livello confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl entro la 48ª settimana. Non vi è stata una differenza statisticamente significativa tra il gruppo combinato di tenofovir e il gruppo trattato con entecavir. Alla 168ª settimana, l’insostenibilità del trattamento è stata osservata nel 16% (7 su 45) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato, nel 4% (2 su 45) del gruppo emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e nel 14% (3 su 22) del gruppo entecavir. Un aumento confermato della creatininemia ≥ 0,5 mg/dl o un livello confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl è stato osservato nel 13% (6 su 45) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil fumarato, nel 13% (6 su 45) del gruppo emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e nel 9% (2 su 22) del gruppo entecavir.

Alla 168ª settimana, in questa popolazione di pazienti con epatopatia decompensata, la frequenza di decessi è stata del 13% (6 su 45) nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato, dell’11% (5 su 45) nel gruppo emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e del 14% (3 su 22) nel gruppo entecavir. L’incidenza di carcinoma epatocellulare è stata del 18% (8 su 45) nel gruppo tenofovir disoproxil fumarato, del 7% (3 su 45) nel gruppo emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e del 9% (2 su 22) nel gruppo entecavir.

È stato riportato che i soggetti con un punteggio elevato secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte al basale presentano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati gravi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con epatite B cronica resistenti alla lamivudina. Nessun nuovo effetto indesiderato associato al tenofovir disoproxil fumarato è stato identificato in uno studio randomizzato in doppio cieco (GS-US-174-0121) in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 139) per 240 settimane.

Gli effetti indesiderati con possibile (almeno possibile) relazione con il trattamento sono riportati di seguito per classi di sistemi/organi e frequenza. Entro ciascun gruppo per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. Gli effetti indesiderati per frequenza sono definiti come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 2:

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati associati all’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato, basata su studi clinici e analisi post-marketing.

1 La reazione avversa può verificarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente correlata al tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tale patologia.

2 La reazione avversa è stata osservata durante la sorveglianza post-marketing, ma non è stata rilevata negli studi clinici randomizzati controllati né nel programma di accesso esteso al tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti che hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici randomizzati controllati e nel programma di accesso esteso (n = 7319).

3 La frequenza di questa reazione avversa è stata stimata sulla base dei dati di sicurezza provenienti da diversi studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato condotti su pazienti infettati dal virus dell'epatite B. Vedere anche le sezioni «Particolari modalità di impiego» e «Proprietà farmacologiche».

Descrizione delle singole reazioni avverse

HIV-1 ed epatite B.

Insufficienza renale. Poiché il medicinale Viread può causare disfunzione renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere le sezioni «Particolari modalità di impiego» e «Profilo riassuntivo di sicurezza»). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in alcuni pazienti, il declino del clearance della creatinina non si è completamente arrestato nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti a rischio di compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti con fattori di rischio preesistenti per alterazioni renali, pazienti con malattia da HIV in evoluzione o pazienti in trattamento concomitante con farmaci nefrotossici) hanno un rischio aumentato di mancato recupero completo della funzionalità renale, anche dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (vedere la sezione «Particolari modalità di impiego»).

Acidosi lattica

Sono stati riportati casi di acidosi lattica durante il trattamento con tenofovir disoproxil, sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, in particolare pazienti con epatopatia scompensata o pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci in grado di causare acidosi lattica, hanno un rischio aumentato di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, talvolta con esito fatale.

HIV-1.

Alterazioni metaboliche. Il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere la sezione «Particolari modalità di impiego»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria. In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può manifestarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves o l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è molto variabile e questi fenomeni possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere la sezione «Particolari modalità di impiego»).

Necrosi ossea. Casi di necrosi ossea sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio generalizzati, con infezione da HIV avanzata o con esposizione prolungata alla TARCC. La frequenza di questo evento non è nota (vedere la sezione «Particolari modalità di impiego»).

Epatite B.

Peggioramento dell’epatite durante il trattamento. Negli studi condotti su pazienti naïve ai nucleosidi, un aumento dei livelli di ALT pari a 10 volte o più rispetto al limite superiore della norma (LSN) e a 2 volte o più rispetto al valore iniziale è stato osservato nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. L’aumento dei livelli di ALT si è manifestato mediamente dopo 8 settimane e si è risolto con un trattamento prolungato. Nella maggior parte dei casi, tali aumenti di ALT sono stati associati a una riduzione del carico virale ≥ 2 log10 copie/ml, precedente o contemporanea all’aumento di ALT. Durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica (vedere la sezione «Particolari modalità di impiego»).

Peggioramento dell’epatite dopo l’interruzione del trattamento. Dopo l’interruzione della terapia per epatite B in pazienti infettati dal virus dell’epatite B, sono comparse manifestazioni cliniche e di laboratorio di peggioramento dell’epatite (vedere la sezione «Particolari modalità di impiego»).

Uso in età pediatrica

HIV-1.

Le reazioni avverse sono state valutate in uno studio randomizzato (studio GS-US-104-0321) su 87 pazienti pediatrici (età compresa tra 12 e < 18 anni) con infezione da HIV-1, che hanno ricevuto tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) in combinazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Le reazioni avverse osservate nei pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (vedere la sezione «Tabella riassuntiva delle reazioni avverse» e «Farmacodinamica»).

Nei bambini con infezione da HIV-1, gli indici Z della densità minerale ossea (DMO) osservati durante l’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori rispetto a quelli osservati con placebo.

Nello studio GS-US-104-0352, 8 su 89 pazienti pediatrici (9,0 %) che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato (in media per 331 settimane) hanno interrotto il trattamento a causa di effetti avversi renali. Cinque pazienti (5,6 %) hanno avuto risultati di laboratorio clinicamente compatibili con tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil fumarato. I valori stimati del tasso di filtrazione glomerulare (eGFR) in sette pazienti erano compresi tra 70 e 90 ml/min/1,73 m². In tre di questi pazienti si è osservato un calo clinicamente significativo dell’eGFR stimato, che è migliorato dopo l’interruzione del medicinale.

Epatite B cronica.

Le reazioni avverse sono state valutate in uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0115) su 106 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni con epatite B cronica, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 52) o placebo (n = 54) per 72 settimane, e in uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0144) su 89 pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni con epatite B cronica, trattati con tenofovir disoproxil (n = 60) o placebo (n = 29) per 48 settimane. Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (vedere le sezioni «Tabella riassuntiva delle reazioni avverse» e «Farmacodinamica»).

Una riduzione della DMO è stata osservata nei bambini infettati da HBV di età compresa tra 12 e < 18 anni. L’indice Z della DMO osservato nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato era sovrapponibile a quello dei pazienti trattati con placebo (vedere le sezioni «Particolari modalità di impiego» e «Farmacodinamica»).

Altre categorie di pazienti

Pazienti anziani. Non sono stati condotti studi specifici sul tenofovir disoproxil fumarato in pazienti di età superiore a 65 anni. I pazienti anziani sono più propensi a presentare una ridotta funzionalità renale; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso di tenofovir disoproxil fumarato in questa popolazione (vedere la sezione «Particolari modalità di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale. Poiché il tenofovir disoproxil fumarato può causare nefrotossicità, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale in tutti gli adulti con insufficienza renale che assumono Viread (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari modalità di impiego» e «Farmacocinetica»). L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari modalità di impiego»).

In caso di comparsa di reazioni avverse, rivolgersi al medico.

Segnalazione delle sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare i sospetti effetti avversi e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperto del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Per ulteriori informazioni sulla sicurezza del medicinale, rivolgersi al rappresentante del richiedente:

Rappresentanza della società Delta Medical Promotions AG

08132, Ucraina, oblast’ di Kiev,

distretto di Kiev-Sviatoshyn, città di Vishneve, via Chornovola, 43.

Tel.: 044 593 33 55

Fax: 044 593 33 54

Indirizzo e-mail: [email protected]

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 30 compresse in flaconi di polietilene con tappo di sicurezza a prova di bambino. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Gilead Sciences Ireland UC / Gilead Sciences Ireland UC.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irlanda / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.